ATORVASTATINE ZENTIVA 20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE ZENTIVA 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atorvastatine (sous forme d’atorvastine calciquetrihy­dratée)......­.............­.............­.............­.......20 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire: chaque comprimé pelliculé contient 23,980 mgde lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé, jaunâtre, rond, biconvexe.

Le diamètre du comprimé est d’environ 8 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ATORVASTATINE ZENTIVA est indiquée en complément d'un régime alimentaireadapté dans la réduction des taux de cholestérol total, du LDL-cholestérol,de l’apolipoprotéine B et des triglycérides chez l’adulte, l’adolescentet l’enfant de plus de 10 ans présentant une hypercholesté­rolémieprimai­re familiale (hétérozygote) ou mixte (types IIa et IIb de laclassification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire etaux autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.

ATORVASTATINE ZENTIVA est également indiquée dans la réduction des taux decholestérol total et LDL-Cholestérol chez les patients présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote, en complément d’autrestraitements hypolipémiants (notamment aphérèse des LDL) ou lorsque de telstraitements ne sont pas disponibles.

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients considérésà haut risque de survenue d'un premier événement cardiovasculaire (voirrubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs derisque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le patient doit suivre un régime hypocholestéro­lémiant standard avant laprise d’ATORVASTATINE ZENTIVA et doit le poursuivre pendant toute la durée dutraitement.

La posologie devra être adaptée en fonction du taux initial deLDL-cholestérol (LDL-C), de l'objectif thérapeutique et de la réponse autraitement du patient.

La dose usuelle initiale est de 10 mg une fois par jour. L'ajustement de laposologie se fera à intervalles d’au moins 4 semaines. La posologie maximaleest de 80 mg une fois par jour.

Hypercholesté­rolémie primaire et hypercholesté­rolémie mixte

Une dose d’ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, une fois par jour permet uncontrôle satisfaisant chez la majorité des patients. La réponsethérape­utique s’observe en deux semaines et est habituellement maximaleaprès 4 semaines. Elle se maintient pendant le traitement chronique.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote

La dose initiale est de 10 mg une fois par jour. La dose seraindividualisée et adaptée à intervalles de 4 semaines jusqu’à la dose de40 mg par jour. Ensuite, la dose pourra être augmentée jusqu’à un maximumde 80 mg/jour. Un chélateur des acides biliaires peut être égalementprescrit en association tout en maintenant une posologie de 40 mgd'atorvas­tatine par jour.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Il existe peu de données disponibles (voir rubrique 5.1).

Dans l’hypercholes­térolémie familiale homozygote, la dosed’atorvastatine est comprise entre 10 mg et 80 mg par jour (voirrubrique 5.1).

Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée en complémentd’autres traitements hypolipémiants (notamment l’aphérèse des LDL) oulorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de10 mg par jour. Des posologies plus élevées peuvent s'avérer nécessairesafin d'atteindre les objectifs de LDL-C fixés par les recommandations envigueur.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Posologie chez les patients insuffisants hépatiques

ATORVASTATINE ZENTIVA doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

ATORVASTATINE ZENTIVA est contre-indiquée chez les patients présentant uneaffection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Personnes âgées

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées,l'ef­ficacité et la sécurité d'emploi sont similaires à celles observéesdans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholesté­rolémie :

L'utilisation de l’atorvastatine chez l’enfant doit être mise en œuvreuniquement par des médecins expérimentés dans le traitement del’hyperlipidémie pédiatrique et la réponse au traitement doit êtrerégulièrement réévaluée.

Pour les patients atteints d’une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote âgés de 10 ans et plus, la dose initiale recommandéed’a­torvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1). La dose peut êtreaugmentée jusqu’à 80 mg par jour, en fonction de la réponse et de latolérance. Les doses doivent être individualisées selon l’objectifthé­rapeutique recommandé. Des ajustements doivent être effectués à unintervalle d’au moins 4 semaines. L’augmentation de la dose jusqu’à80 mg par jour est étayée par des données d’études effectuées chezl’adulte et par des données cliniques limitées d’études menées chezl’enfant atteint d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote(voir rubriques 4.8 et 5.1).Les données de tolérance et d’efficacitédis­ponibles chez les enfants atteints d’une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote âgés de 6 à 10 ans sont limitées et proviennent d’étudesen ouvert. L’atorvastatine n’est pas indiquée dans le traitement depatients âgés de moins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sontdécrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation­posologique ne peut être faite.

D’autres formes pharmaceutiques /dosages peuvent être plus appropriéspour cette population.

ATORVASTATINE ZENTIVA est destiné à la voie orale. La prise d'atorvastatinese fera en une seule prise, quel que soit le moment de la journée, pendant ouen dehors des repas.

Co-administration avec d’autres médicaments

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite Celbasvir/gra­zoprévir ou létermovir en prophylaxie d’une infection aucytomégalovirus de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dosed’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques4.4 et 4­.5).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patientsprenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubriques4.4 et 4­.5).

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE ZENTIVA est contre-indiquée chez les patientsprésen­tant :

· une hypersensibilité à l’atorvastatine ou à l'un des excipients dumédicament listés à la rubrique 6.1.

· une affection hépatique évolutive ou une augmentation persistante etinexpliquée des transaminases sériques dépassant 3 fois la limitesupérieure de la normale.

· les femmes enceintes, allaitantes ou n’utilisant pas de méthodescontra­ceptives fiables (voir rubrique 4.6).

· traités par les antiviraux contre l’hépatite Cglécaprévir/pi­brentasvir

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des tests hépatiques doivent être réalisés avant le début du traitement,puis régulièrement après l’instauration de celui-ci, ainsi qu’en cas designes ou de symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases­doivent être surveillés jusqu’à normalisation.

En cas d'élévation persistante des transaminases au-delà de 3 fois lalimite supérieure de la normale (LSN), la réduction des doses, voirel’arrêt du traitement est recommandé (voir rubrique 4.8.).

ATORVASTATINE ZENTIVA doit être utilisée avec précaution chez les patientsconsommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédentsd’af­fection hépatique.

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patientsayant fait un AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) récent, mais neprésentant pas d’insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevéed'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mgd'atorvas­tatine par rapport aux patients recevant un placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayantdéjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l’inclusion dansl'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctusla­cunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg n’est pasétablie. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devraêtre soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (Voirrubrique 5.1).

L'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peut,dans de rares cas affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies,des myosites et des myopathies qui peuvent, dans de rares cas, évoluer vers unerhabdomyolyse potentiellement fatale, caractérisée par des taux élevés decréatinine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie etune myoglobinurie pouvant évoluer vers une insuffisance rénalepotenti­ellement grave.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. L’IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaireproximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, quipersistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Avant initiation du traitement

L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patientsprésentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuterle traitement, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être contrôlédans les situations suivantes:

· Insuffisance rénale,

· Hypothyroïdie,

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaireshé­réditaires,

· Antécédents personnels de toxicité musculaire lors d'un traitement parune statine ou un fibrate,

· Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommationex­cessive d'alcool,

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de contrôle dutaux de CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteursprédis­posant à une rhabdomyolyse.

· Dans les situations pouvant s’accompagner d’une augmentation du tauxplasmatique du produit, telles que les interactions médicamenteuses (voirrubrique 4.5), et certaines sous-populations possédant des marqueursgénétiques particuliers (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une évaluation du bénéfice/risque du traitement,ainsi qu’une surveillance clinique régulière sont recommandées.

Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois LSN),le traitement ne doit pas être initié.

Mesure de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être mesurée après unexercice physique important ni en présence d’autres facteurs susceptiblesd'en augmenter le taux car cela rendrait difficile l'interprétation desrésultats.

En cas d'élévation significative de la CPK (> 5 LSN) avant traitement,un contrôle sera effectué systématiquement 5 à 7 jours plus tard pourconfirmer les résultats.

Pendant le traitement

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleurmusculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elless'accompagnent de malaise ou de fièvre.

· Si ces symptômes apparaissent sous atorvastatine, un dosage des CPK doitêtre effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 foisLSN), le traitement doit être interrompu.

· Si ces symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gênequotidienne, l'arrêt du traitement devra être envisagé même si le taux deCPK ≤ 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et le taux de CPK se normalise, laréintroduction du traitement par l’atorvastatine ou une autre statine à ladose la plus faible peut être envisagée sous surveillance étroite.

· Le traitement par atorvastatine doit être interrompue en casd'augmentation cliniquement significative des taux de CPK (> 10 fois laLSN), ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l'atorvastatine estadministrée en association avec des médicaments qui peuvent augmenter laconcentration plasmatique d'atorvastatine tels que les inhibiteurs puissants duCYP3A4 ou des transport protéique (par exemple : ciclosporine, télithromycine,cla­rithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole,i­traconazole, posaconazole, létermovir et les inhibiteurs de la protéase duVIH, incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,tipra­navir/ritonavir, etc.). Le risque de myopathie peut être égalementaugmenté en cas d’association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, lesantiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) (par ex.boceprevir, télaprévir, elbasvir/grazo­prévir, ledipasvir/so­fosbuvir),l’é­rythromycine, la niacine, ou.

Dans la mesure du possible, des alternatives thérapeutiques ne présentantpas ces interactions devront être envisagées.

Dans les cas où l'association à ces médicaments s'avère nécessaire, lebénéfice/risque des traitements concomitants devra être soigneusementé­valué.

Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant desmédicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine.De plus dans le cas d’utilisation de puissants inhibiteurs du CYP3A4, une doseinitiale plus faible d’atorvastatine doit être envisagée et un monitoringclinique approprié de ces patients est recommandé (voir rubrique 4.5).

L’atorvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l’acidefusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêtd’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation­d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, letraitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certainsfatals) ont été rapportés chez des patients recevant l'acide fusidique et unestatine en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informésde la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présententdes symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilitémus­culaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un traitement prolongé paracide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd'in­fections sévères, la nécessité d’une co-administration de cemédicament et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas etsous surveillance médicale étroite.

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturationsexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ans basée surl’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluationselon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voirrubrique 4.8).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapporté avecdes statines, en particulier en cas de traitement à long terme, pouvants'accom­pagner des symptômes suivants: dyspnée, toux non productive etaltération de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre) (voirrubrique 4.8).

En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle, le traitement parATORVASTATINE ZENTIVA doit être interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classethérape­utique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, déficit en lactasetotale ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) etest un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteursd’a­nions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine estégalement identifiée comme étant un substrat de la protéine demultirésistance aux médicaments (MDR1) et de la protéine de résistance aucancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et laclairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2).L’adminis­trationconcomi­tante de médicaments inhibant le CYP3A4 ou le transporteur protéiqueest susceptible d’entraîner une augmentation des concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine et d’accroître le risque de myopathie. Ce risque seraégalement augmenté lors de l’association de l’atorvastatine avec desproduits pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézetimibe(voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraînent une augmentation importantedes concentrations plasmatiques de l’atorvastatine (voir Tableau 1).L’administration concomitante de ATORVASTATINE ZENTIVA et des inhibiteurspu­issants du CYP3A4 (tels que la ciclosporine, la télithromycine, laclarithromycine, la delavirdine, le stiripentol, le kétoconazole, levoriconazole, l’itraconazole, le posaconazole, certains antiviraux utilisésdans le traitement du VHC (par ex., elbasvir/grazo­prévir) et les inhibiteursde la protéase du VIH, incluant le ritonavir, le lopinavir, l’atazanavir,l’in­dinavir et le darunavir) doit être évitée dans la mesure du possible.Lorsque cette association ne peut être évitée, une dose initiale plus faibleet une dose maximale plus faible d’atorvastatine doivent être utilisées etune surveillance clinique des patients est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que l’érythromycine, lediltiazem, le vérapamil et le fluconazole) peuvent également entraîner desaugmentations des concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir tableau1). Une augmentation du risque de myopathie a été observée lors del’association de l’érythromycine avec les statines.

Il n’existe pas, à ce jour, d’études d’interaction évaluant leseffets de l’amiodarone et du vérapamil sur l’atorvastatine. Ces deuxproduits sont connus comme étant des inhibiteurs du CYP3A4, et leur associationavec l’atorvastatine peut entrainer une augmentation de l’exposition àl’atorvastatine. Par conséquent, une dose maximale plus faibled’atorvas­tatine doit être utilisée et une surveillance clinique des patientsest recommandée lorsque l’atorvastatine est utilisée avec des inhibiteursmodérés du cytochrome P450 3A4.

Une surveillance clinique est recommandée après introduction de cesinhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4 ou après adaptation de leurposologie.

Inducteurs du cytochrome P450 3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inducteurs du cytochromeP450 3A4 (tels que l’efavirenz, la rifampicine, le millepertuis) peutentraîner des diminutions variables de la concentration plasmatiqued'a­torvastatine.

En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (inductiondu CYP3A4 et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B),l’admi­nistration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine estconseillée, car une administration décalée dans le temps de l’atorvastatineet de la rifampicine a été associée à une diminution significative desconcentrations plasmatiques d’atorvastatine.

L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires­d’atorvastati­ne est toutefois inconnu. Si l’association s’avèrenécessaire, l’efficacité doit être particulièrement surveillée.

Toutefois, les effets de la rifampicine sur les concentration­shépatocytaires de l’atorvastatine ne sont pas connus et si l’administrati­onconcomitante ne peut être évitée, l’efficacité du traitement doit êtreparticulière­ment surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs du transport protéique peuvent augmenter l’expositionsys­témique à l’atorvastatine. La ciclosporine et le létermovir sont tousdeux des inhibiteurs des transporteurs impliqués dans l'élimination del'atorvastatine, tels que OATP1B1/1B3, P-gp et BCRP, ce qui entraîne uneexposition systémique accrue à l'atorvastatine (voir tableau 1). Les effets del’inhibition des transporteurs hépatiques d’absorption sur l’expositionà l’atorvastatine dans les cellules ne sont pas connus. Dans le cas oùl’administration concomitante des deux produits ne peut être évitée, unediminution de dose et un monitoring clinique de l’efficacité sontrecommandés (voir tableau 1).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patientsprenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voirrubrique 4.4).

Gemfibrozil / fibrates

L’utilisation des fibrates seuls est occasionnellement associée à deseffets secondaires musculaires, incluant une rhabdomyolyse. La probabilité desurvenue de ces effets musculaires est susceptible d’augmenter en casd’utilisation concomitante d’un fibrate et d’atorvastatine. Si une telleassociation ne peut être évitée, la plus faible dose d’atorvastati­nepermettant d’atteindre l’objectif thérapeutique doit être utilisée et lespatients doivent être soumis à une surveillance appropriée (voirrubrique 4.4)

Ezétimibe

L'utilisation de l'ézétimibe seule peut entraîner des effets musculairesà type de rabdomyolyse.

Le risque de myopathie est donc augmenté en cas d'utilisation concomitanted'é­zétimibe et d'atorvastatine. Un suivi clinique de ces patients estrecommandé.

Colestipol

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont diminuées (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74)lorsque le colestipol est administré avec l’atorvastatine. Cependant, leseffets hypolipémiants sont plus prononcés lorsque les deux produits sontadministrés simultanément par rapport à une administration séparée dechacun de ces médicaments.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté parla co-administration d’acide fusidique systémique et de statine. Lemécanisme de cette interaction (qu’elle soit pharmacodynami­que,pharmacoci­nétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation.

Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par atorvastatine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Colchicine

Les études d’interaction entre l’atorvastatine et la colchicine n’ontpas été réalisées. Des cas de myopathie ont été rapportés aprèsadministration concomitante d’atorvastatine et de colchicine. Un monitoringclinique étroit est recommandé en cas d’association de ces deuxproduits.

Digoxine

Lors de l’administration concomitante de doses répétées de digoxine etd’atorvastatine 10 mg, les concentrations plasmatiques de digoxine àl’état d’équilibre sont légèrement augmentées. Un suivi étroit despatients doit être réalisé en cas d’association d’atorvastatine et dedigoxine.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d’ATORVASTATINE ZENTIVA et d'un contraceptiforal entraîne une augmentation des concentrations plasmiques de noréthindroneet d'éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitementchronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jourd’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ1,7 se­conde, du temps de prothrombine (TP) au cours des 4 premiers jours dutraitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitementpar atorvastatine.

Bien que les cas d’interactions cliniquement significative entrel’atorvas­tatine et les anticoagulants soit très faible, le TP doit êtredéterminé avant de débuter l’association entre atorvastatine etanticoagulants coumariniques, puis à une fréquence suffisante pour s’assurerqu’aucune modification significative du TP n’apparaît.

Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le TP pourraêtre suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patientstraités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dosed’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procéduredoit être répétée.

Le traitement par atorvastatine n’a jamais été associé à dessaignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patientsne recevant pas d’anticoagulant.

Les études d’interactions médicamenteuses ont été réaliséesuniquement chez l’adulte. L’étendu des interactions chez l’enfant n’estpas connue.

Les interactions décrites ci-dessus ainsi que les mises en garde etprécautions d’emploi doivent être prises en compte pour les enfants (voirrubrique 4.4).

Tableau 1 : Effets des médicaments co-administrés sur les paramètresphar­macocinétiques de l’atorvastatine.

(1) les données représentées par un facteur X représentent un simplerapport entre l’AUC de l’atorvastatine co-administrée et l’atorvastati­neadministrée seule. Les données représentées en % représentent ladifférence relative, en %, par rapport à l’AUC de l’atorvastati­neadministrée seule (0% = aucun changement).

(2) Voir (rubriques 4.4 et 4.5).

(3) Contient un ou plusieurs composés inhibant le CYP3A4 et susceptiblesd’au­gmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés parcet iso-enzyme. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse induit également unediminution de 20,4% de l’AUC du métabolite actif de l’atorvastatine. Laprise de très larges quantités de jus de pamplemousse (> 1,2 litre parjour pendant 5 jours) augmente l’AUC de l’atorvastatine d’un facteur2,5 mais également l’AUC des formes actives (atorvastatine etmétabolites)

Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16h après laprise de la dose.1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour =deux fois par jour ; 3×/jour = trois fois par jour ; 4×/jour = quatre foispar jour.

Tableau 2 : Effets de l’Atorvastatine sur la pharmacocinétique desmédicaments co-administrés.

(1) Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).

(2) L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine etde phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur laclairance de la phénazone.

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux foispar jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des mesures decontraception fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

ATORVASTATINE ZENTIVA est contre-indiqué pendant la grossesse.

La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n’a pas été établie chez lafemme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé avec l’atorvastatine n’aété réalisé chez la femme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitalesaprès exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMGCoA réductase ontété rapportés (voir rubrique 4.3).

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

Le traitement de la mère par atorvastatine est susceptible de réduire lestaux fœtal de mévalonate, précurseur dans la biosynthèse du cholestérol.L’at­hérosclérose est une maladie lente et progressive et, habituellemen­t,l’arrêt du traitement hypocholestéro­lémiant pendant la période degrossesse n’aura pas de répercussions sur le risque à long terme associé àune hypercholesté­rolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez lafemme enceinte, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle unegrossesse est suspectée.

Le traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA doit être interrompu pendant ladurée de la grossesse ou jusqu’à la certitude d’absence de grossesse.

On ignore si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine etde ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait(voir rubrique 5.3).

En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, les femmestraitées par ATORVASTATINE ZENTIVA ne doivent pas allaiter leur nourrisson(voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendantl’alla­itement (voir rubrique 4.3).

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n’a été mis enévidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ATORVASTATINE ZENTIVA n’a aucun effet ou un effet négligeable surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les essais cliniques contrôlés ayant comparé l’effet del’atorvastatine à un placebo chez 16.066 patients (8755 patients traitéspar atorvastatine versus 7311 patients recevant un placebo) traités pendantune durée moyenne de 53 semaines, 5,2% des patients traités par atorvastatineont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 4,0% despatients recevant un placebo.

Les effets indésirables avec l’atorvastatine, présentés ci-dessous ontété observés lors des essais cliniques et depuis la mise sur le marché.

Les effets indésirables sont listés selon la classification MedDRA parsystème-organe et par ordre de fréquence selon la convention suivante :fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ;rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rares (≤ 1/10 000) ; inconnu (nepeut être estimé à partir des données disponibles).

Fréquents : rhinopharyngite.

Rares : thrombocytopénie.

Fréquents : réactions allergiques.

Très rares : anaphylaxie (hypersensibilité).

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquents : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Peu fréquents : cauchemar, insomnie.

Fréquents : céphalées.

Peu fréquents : vertiges, paresthésie, hypoesthésie, amnésie,dysgueusie.

Rares : neuropathie périphérique.

Peu fréquents : vision trouble.

Rares : troubles visuels.

Peu fréquents : acouphènes.

Très rares : perte d'audition.

Fréquents : douleurs laryngo-pharyngées, épistaxis.

Fréquents : constipation, flatulence, dyspepsie, nausée, diarrhée.

Peu fréquents : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses,éructation, pancréatite.

Peu fréquents : hépatite.

Rares : cholestase.

Très rares : insuffisance hépatique.

Peu fréquents : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rares : œdème angioneurotique, dermatite bulleux dont érythèmepolymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrose épidermique toxique.

Fréquents : myalgie, arthralgie, douleur des extrémités, spasmesmusculaires, douleur dorsale, œdème des articulations.

Peu fréquents : douleur cervicale, fatigue musculaire.

Rares : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, déchirure musculaire,ten­dinopathies parfois compliquées de rupture.

Très rare : Syndrome lupique

Inconnu : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voirrubrique 4.4).

Très rares : gynécomastie.

Peu fréquents : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdèmepériphérique, fatigue, fièvre.

Fréquents : modifications des tests hépatiques, augmentation du tauxsanguin de créatine phosphokinase (voir rubrique 4.4).

Peu fréquents : leucocyturie.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMGCoA réductase, des augmentationsdes taux de transaminases sériques ont été rapportées chez des patientstraités par l’atorvastatine. Ces augmentations étaient généralementlégères et transitoires, et ne nécessitaient pas l’interruption dutraitement. Des augmentations des transaminases sériques cliniquementsig­nificatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) ont étéobservées chez 0,8% des patients traités par atorvastatine. Ces augmentationsé­taient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Des taux sériques élevés de créatine phosphokinase (CPK) de plus de troisfois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 2,5% despatients traités par atorvastatine, proportion similaire à celle observéeavec d’autres inhibiteurs de l’HMGCoA rédustase lors d’essais cliniques.Des taux 10 fois supérieurs à la limite ont été rapportés chez 0,4% despatients traités par atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profild’effets indésirables généralement similaire à celui des patients traitéspar placebo ; les effets indésirables le plus fréquemment observés dans lesdeux groupes étaient des infections, indépendamment de l’évaluation de lacausalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et lamaturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ansbasée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux,l’éva­luation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille etdu poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patientspédia­triques était similaire au profil de sécurité connu del’atorvastatine chez les patients adultes.

La base de données clinique de pharmacovigilance comprend des données desécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastati­ne,parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 121 patientsétaient dans une tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaientdans une tranche d’âge de 10 à 17 ans. Sur la base des donnéesdisponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactionsindé­sirables sont similaires chez l’enfant et l’adulte.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Troubles sexuels.

· Dépression

· Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lorsdes traitements de longue durée ont également été observés (voirrubrique 4.4).

· Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, augmentation dutaux des triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas de traitement spécifique d’un surdosage enatorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique : desmesures d’accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon lesbesoins.

La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être contrôlés. Enraison de l'importante liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques,l'hé­modialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance del'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hypolipémiants, Inhibiteurs de HMG-CoAréductase, code ATC : C10AA05

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols et en particulier le cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sontincorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérésdans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL etsont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs de haute affinitépour les LDL (récepteurs LDL).

L’atorvastatine abaisse la cholestérolémie et les taux plasmatiques delipoprotéines par le biais d’une inhibition de la HMG-CoA réductase et de labiosynthèse hépatique du cholestérol. Elle accroît le nombre des récepteursdes LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et lecatabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules deLDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité desrécepteurs des LDL ainsi qu’une amélioration qualitative des particules deLDL circulantes.

L’atorvastatine est efficace pour réduire le taux de LDL-C chez lespatients présentant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote,po­pulation habituellement résistante aux traitements hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l’atorvastatine réduit lesconcentrations de cholestérol total (de 30 à 46%) du LDL-C (de 41 à 61%),d’apolipo­protéine B (de 34 à 50 %) et des triglycérides (de 14 à 33%)et augmentait celles du HDL-C et de l’apolipoprotéine A1. Ces résultats sontégalement observés en cas d'hypercholes­térolémie familiale hétérozygote,d'hy­percholestéro­lémie non familiale, ou d'hyperlipidémie mixte, ainsi quechez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que des diminutions du cholestérol total, du LDL-C etde l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d’évènements cardiovasculaireset de décès d’origine cardiaque.

Une étude compassionnelle, multicentrique ouverte de 8 semaines, comprenantune phase facultative d’extension de durée a inclus 335 patients dont89 étaient atteints d’une Hypercholesté­rolémie Familiale Homozygote.Chez ces 89 patients, la réduction moyenne du LDL-C a été de 20%. Les dosesd’atorvas­tatine administrées allaient jusqu’à 80 mg par jour.

L’étude REVERSAL (Reversing Atherosceloris with Aggressive Lipid-LoweringSudy), a étudié l’effet sur l’athérosclérose coronaire d’un traitementhypo­lipémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celui d’un traitementhypo­lipémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée par échographiein­travasculaire (IVUS) réalisée au cours d’une angiographie chez despatients atteints de coronaropathie.

Dans cette étude clinique multicentrique contrôlée, randomisée et endouble-aveugle, une angiographie ultrasonique intravasculaire a été réaliséechez 502 patients à l’état initial et après 18 mois de traitement. Aucuneprogression de l’athérosclérose n’a été observée dans le groupeatorvastatine (n = 253).

Le pourcentage moyen de changement du volume total de l’athérome (critèreprincipal de l’étude), par rapport aux valeurs initiales, était de –0,4%(p=0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7% (p=0,001) dans le groupepravastatine (n=249). En comparaison à la pravastatine, les effets del’atorvastatine étaient statistiquement significatifs (p=0,02). Les effets dela diminution intensive des lipides sur les critères d’évaluationcar­diovasculaires (tels que la nécessité de revascularisation, l’infarctusdu myocarde non fatal, le décès d’origine coronaire) n’ont pas étéévalués dans cette étude.

Dans le groupe atorvastatine, le LDL-C a été réduit à un taux moyen de2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) par rapport aux valeurs initiales de3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ; dans le groupe pravastatine, le LDL-C aété réduit à un taux moyen de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) parrapport aux valeurs initiales de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28)(p<0,0001). L’atorvastatine a également significativement réduit les tauxmoyens de cholestérol total de 34,1% (pravastatine : –18,4%, p<0,0001),les taux moyens de triglycérides de 20% (pravastatine : – 6,8%,p<0,0009), et les taux moyens d’apolipoprotéines B de 39,1% (pravastatine: –22,0%, p<0,0001). L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-Cde 2,9% (pravastatine : +5,6%, p=NS). Une réduction moyenne de 36,4% de CRP aété observée dans le groupe atorvastatine, comparativement à une réductionde 5,2% dans le groupe pravastatine (p<0,0001).

Les résultats de cette étude ont été obtenus avec le dosage 80 mg. Ilsne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité et de tolérance dans les deux groupes detraitement étaient comparables.

Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l’effet d’untraitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènementscar­diovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenusdans cette étude et l’efficacité clinique en termes de prévention primaireet secondaire des évènements cardiovasculaires n’est pas établie.

Dans l’étude MIRACL une dose de 80 mg d’atorvastatine a été évaluéechez 3086 patients (1538 dans le groupe atorvastatine ; 1548 patients dans legroupe placebo) présentant un syndrome coronaire aigu (angor ou infarctus dumyocarde sans onde Q). Le traitement a été instauré au cours de la phaseaiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines.

Le traitement par Atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenuedu critère composite principal, qui combinait la survenue d’un décès detoute cause d’un infarctus du myocarde non fatal, d’un arrêt cardiaqueréanimé ou d’un angor avec signes d’ischémie myocardique nécessitant unehospitalisation. La réduction du risque a été de 16% (p=0,048). Ceci a étéprincipalement dû à une réduction de 26% des réhospitalisations pour angoravec signes d’ischémie myocardique avérée (p=0,018). Les différencesob­servées pour les critères secondaires n’étaient pas statistiquemen­tsignificatives (placebo 22,2 % ; Atorvastatine : 22,4%)

Le profil de la sécurité d’emploi de l’atorvastatine au cours del’étude MIRACL est en accord avec les effets décrits en section 4.8.

L’effet de l’atorvastatine sur les événements coronaires mortels et nonmortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle,contrôlée versus placebo, l’étude Anglo-Scandinave Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Les patients étaient hypertendus, âgés de40 à 79 ans, sans antécédent d’infarctus du myocarde ni d’angortraité, et avec des taux de Cholestérol Total ≤ 6,5 mmol/l(25­1 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risquecardiovas­culaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge ≥ 55 ans,tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premierdegré, rapport CT/HDL-C ≥ 6, artériopathie périphérique, hypertrophieven­triculaire gauche, antécédent d’accident vasculaire cérébral, anomalieélectro­cardiographique spécifique, protéinurie / albuminurie.

Tous les patients n’étaient pas considérés comme ayant un risque élevéde premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (à based’amlodipine ou d’aténolol) associé soit à de l’atorvastatine10 mg/jour (n=5,168), soit à un placebo (n=5,137).

L’effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :

(1) sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après unedurée moyenne de suivi de 3,3 ans.

(2) IDM : Infarctus du myocarde.

La réduction de la mortalité totale et de la mortalité cardiovascula­iren'était pas significative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus82 évènements, p=0,51).

Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81% d'hommes, 19% defemmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais paschez les femmes; ceci pouvant être expliqué peut être par le faible nombred'évènement dans le groupe des femmes.

La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire étaientnuméri­quement plus élevées dans le groupe des femmes (38 versus 30 et17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertense­urinitial a été observée.

L'atorvastatine a réduit significativement le nombre de « décès d'originecoronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traitéspar amlodipine (HR 0,47 (0,32–0,69), p=0,00008), contrairement à ceuxtraités par aténolol (HR 0,83 (0,59–1,17), p=0,287).

L’effet de l’atorvastatine a également été évalué sur lesévènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l’étudeCollabo­rative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s’agit d’une étuderandomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placeboréalisée chez des patients atteins de diabète de type 2, âgés de 40 à75 ans, sans antécedents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux deLDL ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovascula­iresuivants : hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie oumacroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1 428) soitun placebo (n=1 410) durant une période moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :

() critère composite associant l’infarctus du myocarde sévère mortel etnon mortel, l’infarctus du myocarde asymptomatique, la mort d’originecoronaire aiguë, l’angor instable, le pontage coronarien par greffe,l’angi­oplastie transluminale percutanée, la revascularisa­tionet l’AVC)

() basé sur la différence des taux d’évènements survenus pendant unepériode de suivi de 3,9 ans.

IDM : Infarctus du myocarde – AVC : Accident Vasculaire Cérébral.

Aucune différence d’efficacité n’a été observée en fonction du sexe,de l’âge ou du taux initial de LDL-cholestérol. Une tendance en faveurd’Atorvas­tatine est observée concernant le taux de mortalité (82 décèsdans le groupe placebo versus 61 décès dans le groupe Atorvastatine ;p=0,0592).

Récidive des Accidents Vasculaires Cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels) l’effet de 80 mg d’atorvastatine ou d’un placebo surla récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté unAVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours de 6 moisprécédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60% despatients étaient des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans)ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le tauxmoyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de129 mg/dl (3,3 mmol/l) dans le groupe placebo. La durée moyenne du suivi aété de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, atorvastatine, à la posologie de 80 mg/j, adiminué de 15% le risque de survenue d'Accident Vasculaire Cérébral mortel ounon mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle deconfiance (IC) à 95%: 0,72–1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95%: 0,71–0,99;p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) a été de 9,1% (216/2 365)chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9% (211/2 366) chez lespatients recevant le placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastati­nediminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9% (218/2365) versus11.6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVChémorragiques de 2.3 % (55/2365) versus 1.4 % (33/2366) sous placebo(p=0,02).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC 95%: 0,84–19,57). Lerisque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sousatorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC95 %:0,27–9,82).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4.99 (IC 95 %:1,71–14,61).

· Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76(IC 95%: 0,57–1,02).

Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez lespatients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant un antécédentd'in­farctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sousatorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant unantécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9% (77/708) sousatorvastatine versus 9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patientsayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote chez les patients âgés de6 à 17 ans

Une étude ouverte de 8 semaines visant à étudier la pharmacocinéti­que,la pharmacodynamie, la sécurité d’emploi et la tolérance del’atorvastatine a été réalisée chez 39 enfants atteintsd’hyper­cholestérolémie familiale homozygote confirmée (LDL-C >4 mmol/l), âgés entre 6 et 17 ans.

Un premier groupe (Cohorte A) de 15 patients, âgés de 6 à 12 ans (stade1 de Tanner) a reçu une dose initiale d’atorvastatine de 5 mg/jour.

Un second groupe (Cohorte B) de 24 patients, âgés de 10 à 17 ans (stade2 de Tanner) a reçu une dose initiale d’atorvastatine de 10 mg/jour.

La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme decomprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme decomprimé dans la cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvait être doublée sile sujet n’atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l à lasemaine 4 et si l’atorvastatine était bien tolérée..

Les valeurs moyennes de LDL-C, cholestérol total, VLDL-C et ApolipoprotéineB étaient diminuées à la semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujetschez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a étéobservée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant l’augmentationde dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ontété similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leurdose initiale ou qu’ils aient eu leur dose initiale doublée. A la semaine 8,en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux deLDL-C et de Cholestérol total étaient d’environ 40 % et 30 %respectivement, quelle que soit la dose.

Chez tous les patients, les taux de LDL-C, VLDL-C, de cholestérol total etd’apolipoprotéine B ont diminué en deux semaines. Le pourcentage dediminution des paramètres lipidiques a été similaire dans les deux groupes,après ajustement sur la nécessité de doubler la dose initiale.A 8 se­maines, les baisses moyennes de LDL-C et de CT ont été respectivementde 40 % et 30% quelle que soit la dose.

Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et fillesatteints d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ansmaximum. L’inclusion dans cette étude nécessitait unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initialde LDL-C ≥ 4 mmol/L (environ 152 mg/dL). L’étude incluait 139 enfants austade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans).La dose d’atorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé àcroquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plusont débuté à 10 mg d’atorvastatine (1 fois par jour). Tous les enfantspouvaient bénéficier d’une augmentation des doses pour atteindre un tauxcible de LDL-C < 3,35 mmol/L. La dose moyenne chez les enfants âgés de6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26)mmol/L, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dL. Voir le tableau3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient en accord avec l’absence d’effet du médicament surtous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids,IMC, stade de Tanner, rapport de l’investigateur de maturation etdéveloppement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteintsd’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote recevant un traitementpar atorvastatine pendant l’étude de 3 ans. Aucun effet du médicament n’aété rapporté dans le rapport de l’investigateur au cours des visites quantà la taille, le poids, l’IMC par âge ou par genre.

Tableau 3 : Effets de l’atorvastatine sur la diminution des lipides chezles adolescents et adolescentes atteints d’une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote (mmol/L)

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote chez les patients âgés de10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo suivie par unephase en ouvert, de 26 187 garçons et filles post-ménarchie âgés de 10 à17 ans (moyenne d’âge 14,1 ans) atteints d’une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote ou d’une hypercholesté­rolémie sévère ont étérandomisés et ont reçu soit de l’atorvastatine (n=140) soit un placebo(n=147) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l’atorvastatine pendant26 semaines. La dose d’atorvastatine (une fois par jour) de 10 mg/j étaitmaintenue pendant 4 semaines puis augmentée à 20 mg/j si le taux de LDLétait > 3,36 mmol/l.

L’atorvastatine a significativement diminué les taux de cholesterol total,de LDL-C, de triglycérides et d’apolipoprotéine B au cours de la phase endouble aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne de LDL-C était de3,38 mmol/l (1,81 – 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de5,91 mmol/l (3,93 – 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase endouble aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l’atorvastatine versuscolestipol chez des patients atteints d’hypercholes­térolémie âgés de10 à 18 ans a démontré que l’atorvastatine (n = 25) entraîne uneréduction significative des LDL-C à la semaine 26 (p< 0,05) par rapport aucolestipol (n = 31)

Une étude compassionnelle chez des patients atteintsd’hyper­cholestérolémie sévère (dont l’hypercholes­térolémiefami­liale homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques. La dosed’atorvastatine administrée était ajustée à la réponse au traitement(quelques patients ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour). Les résultatsà 3 ans montrent une diminution du LDL-C jusqu’à 36%.

L’efficacité à long terme d’un traitement par atorvastatine pendantl’enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulten’a pas été établie.

L’Agence Européenne du Médicament a levé l’obligation de soumettre desrésultats d’études de l’atorvastatine chez les enfants âgés de 0 àmoins de 6 ans atteint d’hypercholes­térolémie familiale hétérozygoteainsi que chez les enfants âgés de 0 à 18 ans dans le traitement del’hypercholes­térolémie familiale homozygote, del’hypercholes­térolémie mixte, de l’hyper-cholestérolémie primaire etdans la prévention des évènements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pourles informations concernant l’utilisation chez l’enfant).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l’atorvastatine est rapidement absorbée, lesconcentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à2 heures.

L’importance de l’absorption de l’atorvastatine est dose-dépendante.Après administration orale, les comprimés pelliculés d’atorvastatine ontune biodisponibilité de 95% à 99% en comparaison à une solution orale. Labiodisponibilité absolue de l’atorvastatine est d’environ 12% et labiodisponibilité systémique de l’inhibition de l’HMGCoA réductase est del’ordre de 30%. La faible biodisponibilité systémique est due à laclairance pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale précédant lepassage systémique et à l’effet de premier passage hépatique.

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres.La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98%.

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et para-hydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation.A l’ex­ception d’autres voies métaboliques, ces produits sontultérieurement métabolisés par glucuroconjugaison.

L’inhibition in vitro de l’HMGCoA réductase par les métabolites orthoet para-hydroxylés est similaire à elle de l’atorvastatine. Les métabolitesactifs sont responsables d’environ 70% de l’activité inhibitrice del’HMGCoA réductase circulante.

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, aprèsmétabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, le produit ne semblepas subir un cycle entéro-hépatique significatif.

La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine estd'environ 14 heures chez l'homme.

La demi-durée d’inhibiton de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptidestran­sporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’a­torvastatine est également identifiée comme étant un substrat destransporteurs d’efflux de type P-glycoprotéine (P-gp) et protéine derésistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorptionin­testinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.

Sujets âgés : les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de sesmétabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chezl'adulte jeune sain ; les effets sur les paramètres lipidiques étant cependantcompa­rables à ceux observés chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique : Dans une étude en ouvert de 8 semaines, despatients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans), étant au stade 1 de Tanner(n=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (n=24), atteintsd’hyper­cholestérolémie familiale homozygote et présentant un LDL-Cinitial ≥ 4 mmol/l, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg unefois par jour d’atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou20 mg une fois par jour d’atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé.Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèlepharmaco­cinétique de l’atorvastatine dans cette population. La clairanceapparente après administration orale de l’atorvastatine chez les sujetspédiatriques est apparue similaire à celle de l’adulte après mise àl’échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante duLDL-C et du Cholestérol total a été observée quelle que soit l’expositionà l’atorvastatine et à l’ortho-hydroxyatorvas­tatine.

Sexe : les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sontdifférentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmax environ 20%plus élevée et AUC environ 10% plus basse). Ces différences n'ont pas designificativité clinique ; aucune différence cliniquement significatived'ef­fet sur les paramètres lipidiques étant observée entre les hommes et lesfemmes.

Insuffisance rénale : l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur lesconcentrations plasmiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de sesmétabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : les concentrations plasmiques d'atorvastatine et deses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax etenviron 11 fois pour l'AUC) chez les patients présentant une hépatopathieal­coolique chronique (Classe B de Childs-Pugh).

Polymorphisme SLOC1B1 : le captage hépatique de tous les inhibiteurs del’HMG-CoA réductase, dont l’atorvastatine, implique le transporteurO­ATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme du gène codant pour letransporteur OATPB1 (SLOC1B c.521CC), il y a un risque de surexposition àl’atorvastatine, qui peut entraîner à une augmentation du risque derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

Un polymorphisme au niveau du gène OATPB1 (SLOC1B c.521CC est associé àune exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (AUC) supérieure à celleobservée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT).

Un déficit génétique de captation hépatique de l’atorvastatine estégalement possible chez ces patients. Les conséquences sur l’efficacité dumédicament ne sont pas connues.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'atorvastatine n’a présenté aucun potentiel mutagène et clastogènedans une série de quatre tests in vitro et un in vivo. L’atorvastatine n’apas montré d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez lasouris (conduisant à une AUC0–24h 6 à 11 fois plus élevée que celleatteinte chez l’homme à la dose recommandée la plus élevée) ont étéassociées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à descarcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Des données expérimentales chez l’animal indiquent que les inhibiteurs del’HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l’embryon oudu fœtus.

Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucuneffet sur la fertilité et n’a pas été tératogène mais une toxicitéfœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour lesmères. Un retard du développement des portées et une réduction de la surviepostnatale ont été observés au cours d’exposition à des doses élevéesd’ator­vastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transferttran­splacentaire chez la rate. Les concentrations de l’atorvastatine dans leplasma et le lait ont été similaires chez le rat. On ne sait pas sil’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Carbonate de calcium, cellulose microcristalline (E460), lactosemonohydraté, hydroxypropyl cellulose faiblement substituée, povidone K12,silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage :

Hypromellose (E464), Macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde defer jaune (E172), lactose monohydraté.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ou 200 comprimés pelliculéssous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 243 2 1 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 243 3 8 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 243 4 5 : 15 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 243 5 2 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 243 6 9 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 243 7 6 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 243 8 3 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 243 9 0 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 244 0 6 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 550 456 5 6 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 550 456 6 3 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 550 456 8 7 : 200 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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