ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atorvastatine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............80,00 mg

Sous forme d'atorvastatine calciquetrihy­dratée.......­.............­.............­.............­.............­........86,76 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 218,00 mg de lactosemonohydraté, ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium parcomprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé est indiqué encomplément d'un régime pour réduire les taux élevés de cholestérol total(Chol-T), de LDL-cholestérol (LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérideschez les adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentantune hypercholesté­rolémie primaire incluant l'hypercholes­térolémiefami­liale (hétérozygote) ou les hyperlipidémies mixtes (correspondant auxtypes IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse à unrégime ou à d'autres traitements non pharmacologiques n'est passuffisante.

ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé est aussi indiquépour réduire les taux de Chol-T et de LDL-C chez les adultes présentant unehypercholes­térolémie familiale homozygote en complément d'autrestraitements hypolipidémiants (notamment l'aphérèse des LDL) ou si de telstraitements sont indisponibles.

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients adultesayant un risque élevé de présenter un premier événement cardiovascula­ire(voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs derisques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE 80 mg, comprimépelliculé, le patient doit suivre un régime alimentairehy­pocholestérolé­miant standard. Ce régime sera ensuite continué pendanttoute la durée du traitement par ATORVASTATINE 80 mg, comprimépelliculé.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des tauxinitiaux de LDL-cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la réponse autraitement du patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L'adaptationpo­sologique devra être effectuée en respectant un intervalle minimum de4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholesté­rolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'atorvastatine en une seule prise est suffisante chez lamajorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deuxsemaines de traitement, l'effet maximum étant atteint après 4 semaines detraitement. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote

Le traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé doitdébuter à une posologie de 10 mg par jour. La dose sera ensuite adaptéeindivi­duellement toutes les quatre semaines jusqu'à 40 mg par jour. Par lasuite, la posologie peut être augmentée jusqu'à 80 mg par jour au maximum.Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en associationavec une posologie de 40 mg d'atorvastatine par jour.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomo­zygote, la posologie d'atorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour (voirrubrique 5.1). Chez ces patients, l'atorvastatine doit être administrée encomplément aux autres traitements hypolipémiants (notamment l'aphérèse duLDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de10 mg/jour. Une posologie plus élevée peut être nécessaire pour atteindreles objectifs cibles du LDL-cholestérol (LDL) fixés par les recommandations envigueur.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé doit être utiliséavec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voirrubriques 4.4 et 5.2). ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculéest contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatiqueévolutive (voir rubrique 4.3).

Personnes âgées

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées,l'ef­ficacité et la sécurité d'emploi sont similaires à celles observéesdans la population générale.

Co-administration avec d’autres médicaments

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite Celbasvir/gra­zoprévir de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dosed’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Hypercholesté­rolémie:

L'utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par desmédecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique etles patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer lesprogrès.

Pour les patients atteints d’une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote âgés de 10 ans et plus, la dose initiale recommandéed’a­torvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1). La dose peut êtreaugmentée jusqu’à 80 mg par jour, en fonction de la réponse et de latolérance. Les doses doivent être individualisées selon l’objectifthé­rapeutique recommandé. Des ajustements doivent être effectués à unintervalle d’au moins 4 semaines. L’augmentation de la dose jusqu’à80 mg par jour est étayée par des données d’études effectuées chezl’adulte et par des données cliniques limitées d’études menées chezl’enfant atteint d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote(voir rubriques 4.8 et 5.1).

Les données de tolérance et d’efficacité disponibles chez les enfantsatteints d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 10 ans sont limitées et proviennent d’études en ouvert.

L’atorvastatine n’est pas indiquée dans le traitement de patients âgésde moins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dansles rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie ne peutêtre faite.

D’autres formes pharmaceutiqu­es/dosages peuvent être plus appropriéespour cette population.

ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé est destiné à lavoie orale. La prise d'atorvastatine se fera en 1 prise quotidienne unique quelque soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé est contre-indiquéchez les patients:

· présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· atteints d'une affection hépatique évolutive ou ayant des élévationsper­sistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à troisfois la limite supérieure de la normale

· chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer etn'utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6).

· traités par les antiviraux contre l’hépatite Cglécaprévir/pi­brentasvir

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant ledébut du traitement puis régulièrement après l’instauration de celui-ci.Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patientsdéveloppant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases­doivent être surveillés jusqu’à normalisation.

En cas d’augmentation persistante des transaminases au-delà de trois foisla limite supérieure de la normale (LSN), la posologie devra être diminuée ouATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé devra être arrêté(voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé doit être utiliséavec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcoolet/ou ayant des antécédents d’affection hépatique.

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patientsayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais neprésentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVChémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mgd'atorvas­tatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayantdéjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l’inclusion del'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctusla­cunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg estincertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragiquedevra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voirrubrique 5.1).

L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner desmyalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers unerhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés decréatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la limite supérieure de la normaleLSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner uneinsuffisance rénale.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

Avant l’initiation du traitement

L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patientsprésentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuterun traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans lessituations suivantes :

· Insuffisance rénale.

· Hypothyroïdie.

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaireshé­réditaires.

· Antécédents de toxicité musculaire lors d’un traitement par unestatine ou un fibrate.

· Antécédents d’affection hépatique et/ou de consommation excessived’alcool.

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesuresdoit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteursprédis­posant à une rhabdomyolyse.

· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut seproduire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l’utilisationdans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques(voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque dutraitement, ainsi qu’une surveillance clinique régulière, sontrecommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN)le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas êtreeffectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurssuscep­tibles d’en augmenter le taux, l’interprétation des résultats étantdifficile dans ces cas. En cas d’élévation significative des CPK (>5 LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tardpour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleurmusculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elless’accompagnent de malaise ou de fièvre.

· Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, undosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significative­mentélevé (> 5 LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si ces symptômes sont sévères et entraînent une gêne quotidienne,l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est égalou inférieur à 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, lareprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut êtreenvisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.

· Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en casd’augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois laLSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d’autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’atorvastatine estadministrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter laconcentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurspu­issants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (ciclosporine,té­lithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,vo­riconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIHincluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,tipra­navir/ritonavir, etc). Le risque de myopathie peut être égalementaugmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, lesantiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) ( bocéprévir,té­laprévir, elbasvir/grazo­prévir), l’érythromycine, la niacine, oul’ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas cesinteractions devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l’association de ces médicaments est nécessaire, lebénéfice / risque des traitements concomitants doit être soigneusementé­valué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patientsrecevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine. De même, en cas d’association avec les inhibiteurspu­issants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit êtreutilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voirrubrique 4.5).

L’atorvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l’acidefusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêtd’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation­d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, letraitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certainsfatals) ont été rapportés chez des patients recevant l'acide fusidique et unestatine en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informésde la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présententdes symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilitémus­culaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un traitement prolongé paracide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd'in­fections sévères, la nécessité d’une co-administration­d’ATORVASTATI­NE ZENTIVA LAB 10 mg et d'acide fusidique ne doit êtreenvisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturationsexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ans basée surl’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluationselon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voirrubrique 4.8).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de santégénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d’unepneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doitêtre interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) etest un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteursd’a­nions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine estégalement identifiée comme étant un substrat de la protéine demultirésistance aux médicaments (MDR1) et de la protéine de résistance aucancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et laclairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L'administrati­onconcomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de transporteur protéiquepeut augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et entraîner unrisque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors del'administration concomitante d'atorvastatine avec d'autres médicaments pouvantinduire des myopathies, tels que les fibrates et l'ézétimibe (voirrubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont augmentées de façonimportante lors de l'association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voirTableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L'association­d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine,cla­rithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole,i­traconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement duVHC (par ex., elbasvir/grazo­prévir) et d’inhibiteurs de protéase du VIHincluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit êtreévitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l'association de cesmédicaments s'avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dosemaximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance cliniqueétroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem,vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesd'a­torvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a étéobservée lors de l'administration concomitante d'érythromycine et destatines.

Aucune étude d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone ou duvérapamil sur l'atorvastatine n'a été réalisée. L'amiodarone et levérapamil étant tous deux connus pour inhiber l'activité du CYP3A4, leurassociation avec l'atorvastatine peut entraîner une augmentation del'exposition à l'atorvastatine.

C'est pourquoi, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit êtreprescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise enplace. Une surveillance clinique appropriée est recommandée aprèsl'initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l'inhibiteurdu CYP 3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine avec un inducteur du cytochromeP450 3A (tels que l'éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peutentraîner des diminutions variables de la concentration plasmatiqued'a­torvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine(in­duction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire­OATP1B1), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine estconseillée, car une administration séparée dans le temps de l'atorvastatinede celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative desconcentrations plasmatiques d'atorvastatine.

L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires­d'atorvastati­ne est toutefois inconnu. Si l'association s'avère nécessaire,l'ef­ficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs (tels que la ciclosporine) peuventaugmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir Tableau 1). L'effetde l'inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentration­shépatocytaires d'atorvastatine est inconnu. Si l'association s'avèrenécessaire, la dose doit être diminuée et l'efficacité du traitement doitêtre surveillée (voir Tableau 1).

Gemfibrozil /dérivés de l'acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènementsmus­culaires, tels que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de cesévènements peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante d'undérivé de l'acide fibrique et d'atorvastatine. Si l'association s'avèrenécessaire, une dose d'atorvastatine plus faible pour atteindre l'objectifthé­rapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l'objet d'un suiviapproprié (voir rubrique 4.4).

Ezétimibe

L'ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, tels que desrhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi êtreaugmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Unesurveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L'association d’ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé etde colestipol entraîne une diminution d'environ 25 % des concentration­splasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs (ratio de laconcentration en atorvastatine : 0,74). Les effets hypolipémiants sontcependant plus importants lorsqu’ATORVAS­TATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimépelliculé et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à uneadministration séparée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté parla co-administration d’acide fusidique systémique et de statine. Lemécanisme de cette interaction (qu’elle soit pharmacodynami­que,pharmacoci­nétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation.

Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par atorvastatine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et lacolchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportéslors de l’association de l’atorvastatine et la colchicine. Des précautionsdoivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de lacolchicine.

Digoxine

A l'état d'équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sontlégèrement augmentées lors de l'administration concomitante de dosesrépétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités pardigoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d’ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimépelliculé et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation desconcentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitementchronique de warfarine, l'administration concomitante de 80 mg par jourd'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d'environ1,7 se­condes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours dutraitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitementpar atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d'interactions anticoagulantes­cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombinedoit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chezles patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis audébut du traitement à une fréquence suffisante pour s'assurer qu'aucunemodi­fication significative du temps de prothrombine n'apparaît. Dès que lastabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombinepourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patientstraités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dosed'atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procéduredoit être répétée. Le traitement par atorvastatine n'a pas été associé àdes saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patientsne recevant pas d'anticoagulants.

Les études d'interactions médicamenteuses ont été seulement réaliséeschez l'adulte. L'importance des interactions dans la population pédiatriquen'est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l'adulte et lesprécautions d'emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour lapopulation pédiatrique.

Tableau 1: Effet des médicaments administrés en association avecl'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de l'atorvastatine

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuventaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par leCYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a égalemententraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actiforthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litrepar jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC del'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites)et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16h après laprise de la dose.

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux fois parjour ; 3×/jour = trois fois par jour ; 4×/jour = quatre fois par jour.

Tableau 2: Effet de l'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinéti­quesde médicaments administrés en association

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule). * L’administration concomitante dedoses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu oupas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone.

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux foispar jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesurescontra­ceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé est contre-indiquépendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité d'emploi del'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essaiclinique contrôlé n'a été réalisé chez des femmes enceintes traitées paratorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs del'HMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement étérapportées. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal dumévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.L'at­hérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'unmédicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoirpeu d'effet sur le risque à long terme associé à une hypercholesté­rolémieprimai­re.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé nedoit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant unegrossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement parATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé doit être suspendupendant la grossesse ou tant qu'il n'a pas été déterminé que la femme n'estpas enceinte (voir rubrique 4.3).

On ignore si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine etde ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait(voir rubrique 5.3).

En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, les femmestraitées par ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg ne doivent pas allaiter leurnourrisson (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendantl’alla­itement (voir rubrique 4.3).

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidencelors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ATORVASTATINE ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé n'a qu'un effetnégligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées ayant comparé l’effet del’atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8755 patients traitéspar atorvastatine ; 7311 patients recevant un placebo) traités pendant unedurée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatineont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 4,0 % despatients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatinesont issus d'études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis lacommercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon laconvention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (≤1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Fréquent : nasopharyngite.

Rare : thrombocytopénie.

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie,amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles visuels.

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte d'audition.

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses,éructation, pancréatite.

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare : œdème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythèmepolymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmesmusculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale.

Peu fréquent : douleur cervicale, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, rupture musculaire, tendinopathie,par­fois compliquée d’une rupture.

Très rare : Syndrome lupique

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir la rubrique 4.4).

Très rare : gynécomastie.

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdèmepériphérique, fatigue, pyrexie.

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation dutaux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent : leucocyturie.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, desaugmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez despatients recevant atorvastatine. Ces modifications ont été habituellemen­tlégères et transitoires et n'ont pas nécessité d’interruption dutraitement.

Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la limitesupérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont étéobservées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Cesaugmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous lespatients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plusde trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 %des patients sous atorvastatine, proportion similaire à celle observée avecles autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase au cours d’étudescliniques.

Des taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure de lanormale ont été constatés chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine(voir rubrique 4.4).

Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profild’effets indésirables généralement similaire à celui des patients traitéspar placebo ; les effets indésirables le plus fréquemment observés dans lesdeux groupes étaient des infections, indépendamment de l’évaluation de lacausalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et lamaturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ansbasée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux,l’éva­luation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille etdu poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patientspédia­triques était similaire au profil de sécurité connu del’atorvastatine chez les patients adultes.

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données desécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastati­ne,parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 121 patientsétaient dans une tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaientdans une tranche d’âge de 10 à 17 ans.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et lasévérité des réactions indésirables sont similaires chez l’enfant etl’adulte.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Troubles sexuels.

· Dépression.

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement aucours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

· Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage en ATORVASTATINE­ZENTIVA LAB 80 mg, comprimé pelliculé. En cas de surdosage, le traitementdoit-être symptomatique et des mesures d'accompagnement adaptées doivent êtremises en œuvre selon les besoins. La fonction hépatique et les taux des CPKdoivent être contrôlés. En raison de l'importance de la liaison del'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait passignificati­vement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : {classe}, code ATC : {code} <non encoreattribué>.

Classe pharmacothéra­peutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase, code ATC : C10AA05.

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols, et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés auxlipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasmapour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité(LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées auniveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteursdes LDL).

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et lesconcentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et,en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastati­neaccroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface deshépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules deLDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité desrécepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDLcirculantes. L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patientsprésentant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote, une populationhabi­tuellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit lesconcentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de LDL- C (41 % à61 %), de l'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à33 %) et augmentait celles du HDL-C et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultatssont également observés chez des patients présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, une hypercholesté­rolémienon familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patientsprésentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C-etde l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'événements cardiovasculaireset de décès d'origine cardiovasculaire.

Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'unedurée de huit semaines avec une phase d'extension optionnelle d'une duréevariable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d'unehypercho­lestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, ladiminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %.L'atorvas­tatine a été administrée à des doses allant jusqu'à80 mg/jour.

L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- LoweringStudy), a étudié l'effet sur l'athérosclérose coronaire d'un traitementhypo­lipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitementhypo­lipémiant standard par 40 mg de pravastatine évalué par échographiein­travasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des patientsatteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle,randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et 18 moisaprès chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a étéobservée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) parrapport à la valeur basale (critère principal de l'étude) a étéde –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de + 2,7 % (p = 0,001)dans le groupe pravastatine (n = 249). L'effet obtenu dans le groupeatorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine estsignificatif (p = 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudierl'effet d''un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue desévènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, lasurvenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d'originecoro­narienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le tauxmoyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) parrapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p <0,0001).

L'atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen decholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine: –18,4 %, p < 0,0001),les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: –6,8 %, p< 0,0009) et les taux moyens d'apolipoprotéine B de 39,1 % (groupepravas­tatine: –22,0 %, p < 0,0001).

L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupepravas­tatine: + 5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux dePCR a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et nepeuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similairesentre les deux groupes de traitement.

Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitementhypo­lipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovascula­iresmajeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étudeet l'efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire desévénements cardiovasculaires n'est pas établie.

Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluéechez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe atorvastatine;1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu(infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable). Le traitement a étéinstauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a étépoursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour aaugmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait lasurvenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatals, desarrêts cardiaques réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardiquené­cessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p =0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % desréhospitali­sations pour angor avec signes d'ischémie du myocarde (p = 0,018).Les différences observées pour les critères secondaires n'étaient passtatistiquement significatives (placebo: 22,2 %, atorvastatine: 22,4 %).

Le profil de la sécurité d'emploi de l'atorvastatine au cours de l'étudeMIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et nonmortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveuglecontrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, etprésentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risquecardiovas­culaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge (≥ 55 ans),tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premierdegré, CT/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophieven­triculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalieélectro­cardiographique spécifique, protéinurie/al­buminurie. Tous lespatients inclus n'étaient pas considérés comme présentant un risque élevéde premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d'amlodipineou d'aténolol associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n = 5168) soit àun placebo (n = 5137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolua été:

1Sur la base de la différence des taux d'événements survenus après unedurée moyenne de suivi de 3,3 ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était passignificative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus82 évènements, p=0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe(81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatinechez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliquépeut-être par le faible nombre d'évènement dans le groupe des femmes. Lamortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dansle groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre lasignificativité statistique. Une interaction significative en fonction dutraitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminuele nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critèreprincipal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32–0,69),p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59–1,17),p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènementscar­diovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative­Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, endouble aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez despatients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sansantécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovascula­iresuivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie oumacroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1428) soit unplacebo (n=1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolua été:

1 Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après unedurée moyenne de 3,9 ans. IDM: infarctus du myocarde; PAC; pontageaorto-coronarien; ACTP: angioplastie coronarienne transluminale percutanée ;AVC : accident vasculaire cérébral.

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonctiondu sexe ou de l'âge des patients ou du taux de C-LDL à l'inclusion. Unetendance favorable a été observée sur la mortalité (82 décès dans legroupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur larécidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVCou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédentset sans antécédent de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients était deshommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiauxde LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C étaitde 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l)sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % lerisque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit unrisque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95 %: 0,72–1,00; p=0,05)ou de 0,84 (IC à 95 %: 0,71–0,99; p=0,03) après ajustement en fonction desvaleurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de9,1 % (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9 %(211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastati­nediminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9,2 % (218/2365) versus11.6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVChémorragiques de 2.3 % (55/2365) versus 1.4 % (33/2366) sous placebo(p=0,02).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à95 % ou IC 95 %: 0,84–19,57).

· Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC95 %: 0,27–9,82).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4.99 (IC 95 %: 1,71–14,61). Lerisque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sousatorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC95 %: 0,57–1,02).

Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez lespatients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant un antécédentd'in­farctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45)sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayantun antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9 % (77/708) sousatorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe depatients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, lapharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a étémenée chez des enfants et des adolescents atteints d'unehypercho­lestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement etavec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants etadolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La CohorteB a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme decomprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme decomprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée sile sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées àla Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a étédoublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines,lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentagesmoyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans lesdeux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ilsaient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, lespourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-Tétaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et fillesatteints d’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ansmaximum. L’inclusion dans cette étude nécessitait unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initialde LDL-C ≥ 4 mmol/L (environ 152 mg/dL). L’étude incluait 139 enfants austade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans).La dose d’atorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé àcroquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plusont débuté à 10 mg d’atorvastatine (1 fois par jour). Tous les enfantspouvaient bénéficier d’une augmentation des doses pour atteindre un tauxcible de LDL-C < 3,35 mmol/L. La dose moyenne chez les enfants âgés de6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26)mmol/L, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dL. Voir le tableau3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient en accord avec l’absence d’effet du médicament surtous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids,IMC, stade de Tanner, rapport de l’investigateur de maturation etdéveloppement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteintsd’une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote recevant un traitementpar atorvastatine pendant l’étude de 3 ans. Aucun effet du médicament n’aété rapporté dans le rapport de l’investigateur au cours des visites quantà la taille, le poids, l’IMC par âge ou par genre.

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par unephase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie, âgés de 10 à17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote (HF) ou une hypercholesté­rolémie sévère ont étérandomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47)pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mgpendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le tauxde LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine a réduit significative­mentles taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B aucours de la phase en double aveugle de 26 semaines.

La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle:1,81 – 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l(in­tervalle: 3,93 – 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase endouble aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versuscolestipol chez des patients atteints d'hypercholes­térolémie âgés de10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N=25) a entraîné uneréduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport aucolestipol (N=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'unehypercho­lestérolémie sévère (incluant l'hypercholes­térolémiehomo­zygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec del'atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certainssujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans: LeLDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendantl'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'apas été établie.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec del’atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans letraitement de l’hypercholes­térolémie hétérozygote et chez les enfantsâgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement del’hypercholes­térolémie familiale homozygote, del’hypercholes­térolémie mixte, de l’hypercholes­térolémie primaire etde la prévention des évènements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pourles informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, lesconcentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à2 heures.

L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculésd'a­torvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 %; labiodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductaseétant d'environ 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans lamuqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet depremier passage hépatique.

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres.La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plusd'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métaboliséspar glucuronidation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par lesmétabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle del'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité circulante inhibitrice del'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire aprèsmétabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, l'atorvastatine nesemble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vied'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heureschez l'homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductaseest d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolitesactifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptidestran­sporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’a­torvastatine est également identifiée comme étant un substrat destransporteurs d’efflux de type protéine de multirésistance aux médicaments(MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiterl’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.

Personnes âgées

Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeunesain, l'effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chezdes patients plus jeunes.

Population pédiatrique: Dans une étude en ouvert de 8 semaines, despatients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner(N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteintsd'hyper­cholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-Cinitial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mgd'atorvas­tatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mgd'atorvas­tatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poidscorporel a été la seule covariable significative dans le modèlepharmaco­cinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance apparenteaprès administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques estapparue similaire à celle des adultes après mise à l'échelle allométriquepar le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a étéobservée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et àl'o-hydroxyatorvas­tatine.

Sexe: Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifssont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes: Cmax environ20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences n'ont pasde signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur lesparamètres lipidiques n'étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale: l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur lesconcentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de sesmétabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine etde ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmaxet environ 11 fois pour la SSC) chez des patients présentant une insuffisancechro­nique due à l'alcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLCO1B1: Le captage hépatique de tous les inhibiteurs del'HMG-CoA réductase, dont l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1.Chez les patients ayant un polymorphisme SLCO1B1, il y a un risque desurexposition à l'atorvastatine, qui peut entraîner une augmentation du risquede rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gèneOATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastati­ne2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans cevariant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captagehépatique de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Lesconséquences éventuelles sur l'efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avecl'atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L'atorvastatine n'apas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez lasouris (conduisant à une SSC0–24 h 6 à 11 fois supérieure à celleobservée chez l'homme aux doses recommandées les plus élevées) ont étéassociées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à descarcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs del'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l'embryon ou dufœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucuneffet sur la fécondité et n'a pas été tératogène mais une toxicitéfœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour lesmères. Un retard du développement des portées et une réduction de la surviepostnatale ont été observés au cours d'expositions à une dose élevéed'atorvas­tatine chez la rate. Des données ont indiqué un transferttran­splacentaire chez la rate. Les concentrations de l'atorvastatine dans leplasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas sil'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: Carbonate de calcium, cellulose microcristalline, lactosemonohydraté, croscarmellose sodique, polysorbate 80, hydroxypropyl­cellulose,sté­arate de magnésium.

Pelliculage: hypromellose, macrogol 8000, dioxyde de titane(E171), talc.

Emulsion anti-mousse: siméthicone, stéarates émulsifiants,é­paississants, acide benzoique, acide sorbique, eau.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Papi­er/ Polyester/Alu­minium).

28, 30, 50, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Poly­ester/Alumini­um).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 418 003 9 9 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Papi­er/ Polyester/Alu­minium).

· 34009 418 004 5 0 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Papi­er/ Polyester/Alu­minium).

· 34009 418 005 1 1 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Papi­er/ Polyester/Alu­minium).

· 34009 418 006 8 9 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Papi­er/ Polyester/Alu­minium).

· 34009 418 007 4 0 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/ Polyester/Alu­minium).

· 34009 418 008 0 1 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/ Polyester/Alu­minium).

· 34009 418 009 7 9 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/ Polyester/Alu­minium).

· 34009 418 010 5 1 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/ Polyester/Alu­minium).

· 34009 579 966 3 5 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Papi­er/ Polyester/Alu­minium).

· 34009 579 968 6 4 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/ Polyester/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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