Résumé des caractéristiques - ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 80 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE 80 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 80 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatinecalcique).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé ovale, biconvexe, jaune pâle, tâcheté, brillant, avecla mention « HLA 80 » gravée sur une face.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémie
ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est indiqué en complément d’un régime pourréduire les taux élevés de cholestérol total (Chol-T), de LDL-cholestérol(LDL-C), d’apolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes,adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant unehypercholestérolémie primaire incluant l’hypercholestérolémiefamiliale (hétérozygote) ou les hyperlipidémies mixtes (correspondant auxtypes IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse à unrégime ou à d’autres traitements non pharmacologiques n’est passuffisante.
ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est aussi indiqué pour réduire les taux deChol-T et de LDL-C chez les adultes présentant une hypercholestérolémiefamiliale homozygote en complément d’autres traitements hypolipidémiants(notamment l’aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sontindisponibles.
Prévention des maladies cardiovasculaires
Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients adultesayant un risque élevé de présenter un premier événement cardiovasculaire(voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs derisques.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieAvant de commencer un traitement par ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE, le patientdoit suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard. Cerégime sera ensuite continué pendant toute la durée du traitement parATORVASTATINE ZYDUS FRANCE.
La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des tauxinitiaux de LDL-cholestérol, de l’objectif thérapeutique et de la réponseau traitement du patient.
La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L’adaptationposologique devra être effectuée en respectant un intervalle minimum de4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)
Une dose de 10 mg d'atorvastatine en une seule prise est suffisante chez lamajorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deuxsemaines de traitement, l'effet maximum étant atteint après 4 semaines detraitement. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote
Le traitement par ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE doit débuter à une posologiede 10 mg par jour. La dose sera ensuite adaptée individuellement toutes lesquatre semaines jusqu’à 40 mg par jour. Par la suite, la posologie peutêtre augmentée jusqu’à 80 mg par jour au maximum. Un chélateur des acidesbiliaires peut être également prescrit en association avec une posologie de40 mg d’atorvastatine par jour.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).
Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familialehomozygote, la posologie d’atorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour (voirrubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée encomplément aux autres traitements hypolipémiants (notamment l’aphérèse duLDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.
Prévention des maladies cardiovasculaires
Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de10 mg/jour. Une posologie plus élevée peut être nécessaire pour atteindreles objectifs cibles du LDL-cholestérol (LDL) fixés par les recommandations envigueur.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE doit être utilisé avec précaution chez lespatients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est contre-indiqué chez les patients présentant uneaffection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).
Personnes âgées
Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées,l’efficacité et la sécurité d’emploi sont similaires à celles observéesdans la population générale.
Population pédiatrique
Hypercholestérolémie.
L'utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par desmédecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique etles patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer lesprogrès.
Pour les patients atteints d’une hypercholestérolémie familialehétérozygote âgés de 10 ans et plus, la dose initiale recommandéed’atorvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1). La dose peut êtreaugmentée jusqu’à 80 mg par jour, en fonction de la réponse et de latolérance. Les doses doivent être individualisées selon l’objectifthérapeutique recommandé. Des ajustements doivent être effectués à unintervalle d’au moins 4 semaines. L’augmentation de la dose jusqu’à80 mg par jour est étayée par des données d’études effectuées chezl’adulte et par des données cliniques limitées d’études menées chezl’enfant atteint d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote(voir rubriques 4.8 et 5.1).
Les données de tolérance et d’efficacité disponibles chez les enfantsatteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 10 ans sont limitées et proviennent d’études en ouvert.L’atorvastatine n’est pas indiquée dans le traitement de patients âgés demoins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans lesrubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie ne peutêtre faite.
D’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriéespour cette population.
Co-administration avec d’autres médicaments
Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite Celbasvir/grazoprévir de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dosed’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques4.4 et 4.5).
Mode d’administrationATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est destiné à la voie orale. La prised’atorvastatine se fera en 1 prise quotidienne unique quel que soit le momentde la journée, pendant ou en dehors des repas.
4.3. Contre-indications
ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est contre-indiqué chez les patientsprésentant :
· Une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients dece médicament.
· Une affection hépatique évolutive ou une augmentation persistante etinexpliquée des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limitesupérieure de la normale.
· Chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer etn’utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6).
· Traités par les antiviraux contre l’hépatite Cglécaprévir/pibrentasvir.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Effets hépatiques
Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant ledébut du traitement, puis régulièrement après l’instauration de celui-ci.Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patientsdéveloppant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique.
Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminasesdoivent être surveillés jusqu’à normalisation.
En cas d’augmentation persistante des transaminases au-delà de trois foisla limite supérieure de la normale (LSN), la posologie devra être diminuée ouATORVASTATINE ZYDUS FRANCE devra être arrêté (voir rubrique 4.8).
ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE doit être utilisé avec prudence chez lespatients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant desantécédents d’affection hépatique.
Prévention des AVC par diminution agressive des niveaux de cholestérol(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – EtudeSPARCL).
Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patientsayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais neprésentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVChémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mgd'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo.
Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayantdéjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l’inclusion del'étude.
Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctuslacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg estincertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragiquedevra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voirrubrique 5.1).
Effets sur les muscles squelettiques
L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner desmyalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers unerhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés decréatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et unemyoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.
De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. L’IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaireproximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, quipersistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.
Avant initiation du traitement
L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patientsprésentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit êtremesuré dans les situations suivantes :
· Insuffisance rénale ;
· Hypothyroïdie ;
· Antécédent personnel ou familial de maladies musculaireshéréditaires ;
· Antécédent de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statineou un fibrate ;
· Antécédent d'affection hépatique et/ou de consommation excessived'alcool ;
· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures CPKsera évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant àune rhabdomyolyse ;
· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut seproduire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l’utilisationdans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques(voir rubrique 5.2).
Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque dutraitement, ainsi qu’une surveillance clinique régulière, sontrecommandées.
Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN)le traitement ne doit pas débuter.
Mesure de la créatine phosphokinase
La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas êtreeffectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurssusceptibles d’en augmenter le taux, l’interprétation des résultats étantdifficile dans ces cas. En cas d’élévation significative des CPK (>5 LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tardpour confirmer les résultats.
Pendant le traitement
· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleurmusculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elless’accompagnent de malaise ou de fièvre.
· Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, undosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativementélevé (> 5 LSN), le traitement doit être interrompu.
· Si ces symptômes sont sévères et entraînent une gêne quotidienne,l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est égalou inférieur à 5 fois la LSN.
· Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, lareprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut êtreenvisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.
· Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en casd’augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois laLSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.
Association avec d’autres médicaments
Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’atorvastatine estadministrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter laconcentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurspuissants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (ciclosporine,télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole,voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIHincluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,tipranavir/ritonavir etc). Le risque de myopathie peut être égalementaugmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, lesantiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) (bocéprévir,télaprévir, elbasvir/grazoprevir), l’érythromycine, la niacine oul’ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas cesinteractions devront être envisagées dans la mesure du possible.
Dans le cas où l’association de ces médicaments est nécessaire, lebénéfice / risque des traitements concomitants doit être soigneusementévalué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patientsrecevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiquesd’atorvastatine. De même, en cas d’association avec les inhibiteurspuissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit êtreutilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voirrubrique 4.5).
L’atorvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l’acidefusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêtd’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisationd’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, letraitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certainsfatals) ont été rapportés chez des patients recevant l'acide fusidique et unestatine en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informésde la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présententdes symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilitémusculaire.
Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d’acide fusidique.
Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un traitement prolongé paracide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd'infections sévères, la nécessité d’une co-administration deATORVASTATINE ZYDUS FRANCE et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu’aucas par cas et sous surveillance médicale étroite.
Population pédiatrique
Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturationsexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ans basée surl’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluationselon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voirrubrique 4.8).
Pneumopathie interstitielle
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de santégénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d’unepneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doitêtre interrompu.
Diabète
Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hypertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Effet des médicaments co-administrés sur l’atorvastatine
L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) etest un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteursd’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine estégalement identifiée comme étant un substrat de la protéine demultirésistance aux médicaments (MDR1) et de la protéine de résistance aucancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et laclairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2).L’administrationconcomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de transporteur protéiquepeut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entraînerun risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors del’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicamentspouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voirrubrique 4.4).
Inhibiteurs du CYP3A4
Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façonimportante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4(voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L’associationd’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine,clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole,itraconazole, posaconazole, certains anitiviraux utilisés dans le traitement duVHC (par. ex., elbasvir/grazoprévir) et les inhibiteurs de protéase du VIHincluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit êtreévitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de cesmédicaments s’avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dosemaximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance cliniqueétroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).
Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem,vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesd’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie aété observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et destatines.
Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou duvérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone et levérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leurassociation avec l’atorvastatine peut entraîner une augmentation del’exposition à l’atorvastatine.
C’est pourquoi, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit êtreprescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise enplace. Une surveillance clinique appropriée est recommandée aprèsl’initiation du traitement ou après une adaptation posologique del’inhibiteur du CYP 3A4.
Inducteurs du CYP3A4
L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur ducytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis)peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatiqued’atorvastatine.
En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (inductiondu cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1),l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine estconseillée, car une administration séparée dans le temps de l’atorvastatinede celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative desconcentrations plasmatiques d’atorvastatine.
L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytairesd’atorvastatine est toutefois inconnu. Si l’association s’avèrenécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièrementsurveillée.
Inhibiteurs des transporteurs
Les inhibiteurs des transporteurs (tels que la ciclosporine) peuventaugmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir Tableau 1).L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur lesconcentrations hépatocytaires d’atorvastatine est inconnu. Si l’associations’avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l’efficacité dutraitement doit être surveillée (voir Tableau 1).
Gemfibrozil/dérivés de l’acide fibrique
Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènementsmusculaires, tels que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de cesévènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’undérivé de l’acide fibrique et d’atorvastatine. Si l’associations’avère nécessaire, une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindrel’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit fairel’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).
Ézétimibe
L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, tels quedes rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi êtreaugmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Unesurveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.
Colestipol
L’association de ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE et de colestipol entraîne unediminution des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de sesmétabolites actifs (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74). Leseffets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque ATORVASTATINEZYDUS FRANCE et le colestipol sont administrés simultanément par rapport àune administration séparée.
Acide fusidique
Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté parla co-administration d’acide fusidique systémique et de statine. Lemécanisme de cette interaction (qu’elle soit pharmacodynamique,pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation.
Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par atorvastatine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).
Colchicine
Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et lacolchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportéslors de l’association de l’atorvastatine et la colchicine. Des précautionsdoivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de lacolchicine.
Effet de l’atorvastatine sur les médicaments administrés enassociation
Digoxine
À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sontlégèrement augmentées lors de l’administration concomitante de dosesrépétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités pardigoxine doivent être surveillés de façon adéquate.
Contraceptifs oraux
L’administration concomitante de ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE et d’uncontraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiquesde la noréthindrone et de l’éthinylestradiol.
Warfarine
Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitementchronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jourd’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours dutraitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitementpar atorvastatine.
Bien que seulement de très rares cas d’interactions anticoagulantescliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombinedoit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chezles patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis audébut du traitement à une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucunemodification significative du temps de prothrombine n’apparaît. Dès que lastabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombinepourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patientstraités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dosed’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procéduredoit être répétée. Le traitement par atorvastatine n’a pas été associéà des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez lespatients ne recevant pas d’anticoagulants.
Population pédiatriqueLes études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réaliséeschez l’adulte. L’importance des interactions dans la population pédiatriquen’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l’adulte etles précautions d’emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en comptepour la population pédiatrique.
Interactions médicamenteuses
Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avecl’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques del’atorvastatine
Médicament administré en association et posologie | Atorvastatine | ||
Dose (mg) | Ratio de la SSC& | Recommandations cliniques# | |
Tipranavir 500 mg 2×/jour/ Ritonavir 200 mg 2×/jour, 8 jours (jours14 à 21) | 40 mg le 1er jour, 10 mg le 20ème jour | 9,4 | Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, nepas dépasser 10 mg/jour d’atorvastatine. Un suivi clinique adéquat de cespatients est recommandé. |
Télaprévir 750 mg toutes les 8h, 10 jours | 20 mg, DU | 7,9 | |
Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable | 10 mg 1×/jour pendant 28 jours | 8,7 | |
Lopinavir 400 mg 2×/jour/ Ritonavir 100 mg 2×/jour, 14 jours | 20 mg 1×/jour pendant 4 jours | 5,9 | Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, unediminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée.A des doses d’atorvastatine > à 20 mg, une surveillance clinique despatients est recommandée. |
Clarithromycine 500 mg 2×/jour, 9 jours | 80 mg 1×/jour pendant 8 jours | 4,5 | |
Saquinavir 400 mg 2×/jour/ Ritonavir (300 mg 2×/jour à partir des jours5–7, augmenté à 400 mg 2×/jour le jour 8), jours 4–18, 30 min après laprise d’atorvastatine | 40 mg 1×/jour pendant 4 jours | 3,9 | Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, unediminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée.A des doses d’atorvastatine > à 40 mg, une surveillance clinique despatients est recommandée. |
Darunavir 300 mg 2×/jour/ Ritonavir 100 mg 2×/jour, 9 jours | 10 mg 1×/jour pendant 4 jours | 3,4 | |
Itraconazole 200 mg 1×/jour, 4 jours | 40 mg DU | 3,3 | |
Fosamprénavir 700 mg 2×/jour/ ritonavir 100 mg 2×/jour, 14 jours | 10 mg 1×/jour pendant 4 jours | 2,5 | |
Fosamprénavir 1400 mg 2×/jour, 14 jours | 10 mg 1×/jour pendant 4 jours | 2,3 | |
Nelfinavir 1250 mg 2×/jour, 14 jours | 10 mg 1×/jour pendant 28 jours | 1,74 | Pas de recommandation spécifique. |
Jus de pamplemousse, 240 ml 1×/jour <em></em> | 40 mg, DU | 1,37 | La consommation d’importantes quantités de jus de pamplemousse n’est pasrecommandée au cours d’un traitement par atorvastatine |
Diltiazem 240 mg 1×/jour, 28 jours | 40 mg, DU | 1,51 | Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à lasuite de l'instauration du traitement ou d’une adaptation posologique dudiltiazem. |
Erythromycine 500 mg 4×/jour, 7 jours | 10 mg, DU | 1,33 | Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sontrecommandés. |
Glécaprévir 400 mg 1×/jour/ Pibrentasvir 120 mg 1×/jour, 7 jours | 10 mg 1×/jour pendant 7 jours | 8,3 | L’association avec des produits contenant du glécaprévir ou dupibrentasvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). |
Elbasvir 50 mg 1×/jour/ Grazoprévir 200 mg 1×/jour, 13 jours | 10 mg DU | 1,95 | La dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour lors del’association avec des produits contenant de l’elbasvir ou dugrazoprévir. |
Amlodipine 10 mg, dose unique | 80 mg, DU | 1,18 | Pas de recommandation spécifique. |
Cimétidine 300 mg 4×/jour, 2 semaines | 10 mg 1×/jour pendant 2 semaines | 1,00 | Pas de recommandation spécifique. |
Colestipol 10 g 2×/jour, 24 semaines | 40 mg 1×/jour pendant 8 semaines | 0,74 | Pas de recommandation spécifique |
Suspension antiacide d’hydroxydes de magnésium et d’aluminium, 30 ml4×/jour, 17 jours | 10 mg 1×/jour pendant 15 jours | 0,66 | Pas de recommandation spécifique. |
Efavirenz 600 mg 1×/jour, 14 jours | 10 mg pendant 3 jours | 0,59 | Pas de recommandation spécifique. |
Rifampicine 600 mg 1×/jour, 7 jours (prises simultanées) | 40 mg DU | 1,12 | Si l’association s’avère nécessaire, l’administration simultanéed’atorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique. |
Rifampicine 600 mg 1×/jour, 5 jours (prises séparées) | 40 mg DU | 0,20 | |
Gemfibrozil 600 mg 2×/jour, 7 jours | 40mg DU | 1,35 | Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sontrecommandés. |
Fénofibrate 160 mg 1×/jour, 7 jours | 40mg DU | 1,03 | Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sontrecommandés. |
Bocéprévir 800 mg 3×/jour, 7 jours | 40 mg DU | 2,3 | Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sontrecommandés. La dose d’atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jourdurant l’administration concomitante de bocéprévir. |
& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule).
# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.
Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuventaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par leCYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a égalemententraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actiforthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litrepar jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC del'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites)et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.
Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16h après laprise de la dose.
1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux fois parjour ; 3×/jour = trois fois par jour ; 4×/jour = quatre fois par jour.
Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètrespharmacocinétiques de médicaments administrés en association
Posologie de l’atorvastatine | Médicament co-administré | ||
Posologie du médicament (mg) | Ratio de la SSC & | Recommandations cliniques | |
80 mg 1×/jour pendant 10 jours | Digoxine 0,25 mg 1×/jour, 20 jours | 1,15 | Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façonadéquate. |
40 mg 1×/jour pendant 22 jours | Contraceptif oral 1×/jour, 2 mois – noréthindrone 1 mg – éthinylestradiol 35 µg | 1,28 1,19 | Pas de recommandation spécifique. |
80 mg 1×/jour pendant 15 jours | *Phénazone, 600 mg DU | 1,03 | Pas de recommandation spécifique. |
10 mg, DU | Tipranavir 500 mg 2×/jour / Ritonavir 200 mg 2×/jour, 7 jours | 1,08 | Pas de recommandation spécifique. |
10 mg, 1×/jour pendant 4 jours | Fosamprénavir 1400 mg 2×/jour, 14 jours | 0,73 | Pas de recommandation spécifique. |
10 mg 1×/jour pendant 4 jours | Fosamprénavir 700 mg 2×/jour / Ritonavir 100 mg 2×/jour, 14 jours | 0,99 | Pas de recommandation spécifique. |
& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plusatorvastatine versus atorvastatine seule). * L’administration concomitante dedoses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu oupas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone.
1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux foispar jour.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants
Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des mesurescontraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).
GrossesseATORVASTATINE ZYDUS FRANCE est contre-indiqué pendant la grossesse (voirrubrique 4.3). La sécurité d’emploi de l’atorvastatine n’a pas étéétablie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n’a étéréalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à uneexposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, desanomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chezl’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).
Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtaldu mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.L’athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'unmédicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoirpeu d’effet sur le risque à long terme associé à unehypercholestérolémie primaire.
Pour ces raisons, ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE ne doit pas être utilisépendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chezlaquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE ZYDUSFRANCE doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n’a pas étédéterminé que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).
AllaitementOn ignore si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine etde ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait(voir rubrique 5.3).
En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, les femmestraitées par ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE ne doivent pas allaiter leur nourrisson(voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendantl’allaitement (voir rubrique 4.3).
FertilitéAucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n’a été mis enévidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
ATORVASTATINE ZYDUS FRANCE n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Lors des études cliniques contrôlées ayant comparé l’effet del’atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8755 patients traitéspar atorvastatine vs. 7311 patients recevant un placebo) traités pendant unedurée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatineont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 4,0 % despatients recevant un placebo.
Les effets indésirables suivants concernent le profil des effetsindésirables de l'atorvastatine issus des études cliniques et de l'importanteexpérience acquise depuis la commercialisation du produit.
Les fréquences estimées des événements indésirables sont classées de lamanière suivante : fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquents (≥1/1000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rares (≤1/10000).
Infections et infestations
Fréquent : nasopharyngite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare : thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Fréquent : réactions allergiques.
Très rare : anaphylaxie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : hyperglycémie.
Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.
Affections psychiatriques
Peu fréquent : cauchemars, insomnies.
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées.
Peu fréquent : vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie,amnésie.
Rare : neuropathie périphérique.
Affections oculaires
Peu fréquent : vision floue.
Rare : troubles visuels.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : acouphènes.
Très rare : perte d'audition.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.
Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses,éructation, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : hépatite.
Rare : cholestase.
Très rare : insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.
Rare : œdème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythèmepolymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent : myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmesmusculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale.
Peu fréquent : douleur cervicale, fatigue musculaire.
Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquéed’une rupture.
Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir la rubrique 4.4).
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rare : gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdèmepériphérique, fatigue, pyrexie.
Investigations
Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation dutaux sanguin de la créatine phosphokinase.
Peu fréquent : leucocyturie.
Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, desaugmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez despatients recevant atorvastatine. Ces modifications ont été habituellementlégères et transitoires et n'ont pas nécessité d’interruption dutraitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois lalimite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont étéobservées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Cesaugmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous lespatients.
Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plusde trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 %des patients sous atorvastatine, proportion similaire à celle observée avecles autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase au cours d’études cliniques.Des taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure de la normaleont été constatés chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine (voirrubrique 4.4).
Population pédiatrique
Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profild’effets indésirables généralement similaire à celui des patients traitéspar placebo ; les effets indésirables le plus fréquemment observés dans lesdeux groupes étaient des infections, indépendamment de l’évaluation de lacausalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et lamaturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ansbasée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux,l’évaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille etdu poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patientspédiatriques était similaire au profil de sécurité connu del’atorvastatine chez les patients adultes.
La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données desécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastatine,parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 121 patientsétaient dans une tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaientdans une tranche d’âge de 10 à 17 ans. Sur la base des donnéesdisponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactionsindésirables sont similaires chez l’enfant et l’adulte.
Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :
· Troubles sexuels.
· Dépression.
· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement aucours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).
· Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage d'atorvastatine. Encas de surdosage, le traitement doit être symptomatique ; des mesuresadditionnelles doivent être mises en œuvre en fonction des besoins. Lafonction hépatique et les taux de CPK doivent être contrôlés.
En raison de l'importante liaison de l'atorvastatine aux protéinesplasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter laclairance de l'atorvastatine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs del’HMG-CoA réductase, code ATC : C10AA05.
L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols et en particulier du cholestérol.
Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sontincorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérésdans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.
Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL etsont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à haute affinitépour les LDL (récepteurs LDL). L'atorvastatine diminue les taux de cholestérolet de lipoprotéines plasmatiques par le biais d'une inhibition de l'HMG-CoAréductase et de la synthèse hépatique du cholestérol. Elle augmente lenombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, majorant ainsi lecaptage et le catabolisme des LDL.
L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules deLDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité desrécepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDLcirculantes.
Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familialehomozygote habituellement résistante aux autres traitements hypolipémiants,l'atorvastatine a démontré son efficacité dans la diminution des taux deLDL-cholestérol.
Une étude dose- réponse a montré que l'atorvastatine diminuait les taux decholestérol total (30 % à 46 %), de LDL-C (41 % à 61 %),d'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et de triglycérides (14 % à 33 %) etaugmentait de manière variable le HDL-cholestérol etl'apolipoprotéine A1.
Ces résultats sont démontrés en cas d'hypercholestérolémie familialehétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale ou d'hyperlipidémiemixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète noninsulinodépendant.
Il a été démontré que des diminutions de cholestérol total, de LDL-C etd'apolipoprotéine B réduisent le risque d'accidents cardiovasculaires et demortalité cardiovasculaire.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle d’unedurée de huit semaines avec une phase d’extension optionnelle d’une duréevariable a été réalisée chez 335 patients, dont 89 étaient atteintsd’une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, ladiminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %.L’atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu’à80 mg/jour.
Athérosclérose
L’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), a étudié l’effet sur l’athérosclerose coronaire d’untraitement hypolipémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celui d’untraitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée paréchographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d’une angiographiechez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique endouble aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée àl’inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression del’athérosclérose n’a été observée dans le groupe atorvastatine (n= 253).
La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) parrapport à la valeur basale (critère principal de l’étude) a étéde –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001)dans le groupe pravastatine (n = 249). L’effet obtenu dans le groupeatorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine estsignificatif (p = 0,02). Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudierl’effet d’un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue desévènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, lasurvenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d’originecoronarienne).
Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le tauxmoyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) parrapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p <0,0001). L’atorvastatine a également significativement réduit le taux moyende cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : –18,4 %, p <0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: –6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens d’apolipoprotéine B de39,1 % (groupe pravastatine : –22,0 %, p < 0,0001). L’atorvastatine aaugmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p =NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans legroupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupepravastatine (p < 0,0001).
Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et nepeuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.
Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similairesentre les deux groupes de traitement.
Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitementhypolipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculairesmajeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étudeet l’efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire desévénements cardiovasculaires n’est pas établie.
Syndrome coronarien aigu
Dans l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a étéévaluée chez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe atorvastatine ;1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu(infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable).
Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë aprèshospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement paratorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère compositeprincipal, qui combinait la survenue des décès de toutes causes, des infarctusdu myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou d’un angor avecsignes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réductiondu risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à uneréduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d’ischémiedu myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critèressecondaires n’étaient pas statistiquement significatives (placebo : 22,2%,atorvastatine : 22,4 %).
Le profil de la sécurité d’emploi de l’atorvastatine au cours del’étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.
Prévention des maladies cardiovasculaires
L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et nonmortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveuglecontrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, etprésentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patientsprésentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinissuivants : sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédentde coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6,artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédentd'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographiquespécifique, protéinurie/albuminurie. Tous les patients inclus n’étaientpas considérés comme présentant un risque élevé de premier évènementcardiovasculaire.
Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d’amlodipineou d’aténolol associé soit à 10 mg/jour d’atorvastatine (n = 5168) soità un placebo (n = 5137).
L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :
Evénement | Réduction Risque Relatif (%) | Nb événements (atorvastatine vs placebo) | Réduction Risque Absolu1 (%) | Valeur de p | |
Décès d'origine coronaire et infarctus du myocarde non fatals | 36 % | 100 vs. 154 | 1,1 % | 0,0005 | |
Total des événements cardiovasculaires et des procédures derevascularisation | 20 % | 389 vs. 483 | 1,9 % | 0,0008 | |
Total des évènements | 29 % | 178 vs 247 | 1,4 % | 0,0006 |
1Sur la base de la différence des taux d’évènements survenus après unedurée moyenne de suivi de 3,3 ans.
La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était passignificative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus82 évènements, p=0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81%d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez leshommes mais pas chez les femmes ; ceci pouvant être expliqué peut-être par lefaible nombre d'événement dans le groupe des femmes. La mortalité totale etcardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes(38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativitéstatistique. Une interaction significative en fonction du traitementantihypertenseur initial a été observée.
L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDMnon fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR0,47 (0,32–0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR0,83 (0,59–1,17), p=0,287).
L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènementscardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude CollaborativeAtorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, endouble aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez despatients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sansantécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).
Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculairesuivants : hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie oumacroalbuminurie.
Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1428) soit unplacebo (n=1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.
L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu aété :
Evénement | Réduction Risque Relatif (%) | Nb événements (atorvastatine vs placebo) | Réduction Risque Absolu1 (%) | Valeur de p | |
Évènements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDMasymptomatique, décès d’origine coronaire aigue, angor instable, PAC, ACTP,revascularisation, AVC) | 37 % | 83 vs 127 | 3,2 % | 0,0010 | |
IDM (aigu fatal et non fatal, asymptomatique) | 42 % | 38 vs 64 | 1,9 % | 0,0070 | |
Accidents vasculaires cérébraux (aigus fatals et non fatals) | 48 % | 21 vs. 39 | 1,3 % | 0,0163 |
1Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après unedurée moyenne de 3,9 ans. IDM : infarctus du myocarde ; PAC : pontageaorto-coronarien ; ACTP : angioplastie coronarienne transluminale percutanée ;AVC : accident vasculaire cérébral.
Aucune différence de l’effet du traitement n’a été observée enfonction du sexe ou de l’âge des patients ou du taux de C-LDL àl’inclusion. Une tendance favorable a été observée sur la mortalité(82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p =0,0592).
Récidive des accidents vasculaires cérébraux
Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur larécidive des AVC a été évalué chez 4731 patients ayant présenté un AVCou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédentset sans antécédent de cardiopathie coronarienne. 60% des patients était deshommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) ayant des taux initiauxde LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C étaitde 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l)sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.
En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15% lerisque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit unrisque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95% : 0,72–1,00 ; p=0,05)ou de 0,84 (IC à 95% : 0,71–0,99 ; p=0,03) après ajustement en fonction desvaleurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de9,1% (216/2365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9%(211/2366) chez les patients traités par placebo.
Une analyse réalisée a posteriori a montré que 80 mg d'atorvastatinediminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9,2% (218/2365) versus11,6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVChémorragiques de 2,3 % (55/2365) versus 1,4 % (33/2366) sous placebo(p=0,02).
Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à95% ou IC 95% : 0,84–19,57).
Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sousatorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC95 % : 0,27–9,82).
Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclusayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 % : 1,71–14,61).Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sousatorvastatine versus 102/701 sous placebo) ; soit un risque relatif de 0,76 (IC95% : 0,57–1,02).
Il est possible que le risque absolu d’AVC soit plus élevé chez lespatients traités par 80 mg d’atorvastatine par jour ayant un antécédentd’infarctus lacunaire.
Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sousatorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant unantécédent d'AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9% (77/708) sousatorvastatine versus 9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patientsayant un antécédent d'infarctus lacunaire.
Population pédiatrique
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patientspédiatriques âgés de 6 à 17 ans
Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, lapharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a étémenée chez des enfants et des adolescents atteints d'unehypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement etavec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants etadolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La CohorteB a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner≥ 2.
La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme decomprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme decomprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée sile sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.
Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées àla Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a étédoublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines,lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentagesmoyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans lesdeux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ilsaient eu leur dose initiale doublée.
A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport auxtaux initiaux de LDL-C et de Chol-T étaient d'environ 40 % et 30 %respectivement, quelle que soit la dose.
Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et fillesatteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ansmaximum. L’inclusion dans cette étude nécessitait unehypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initialde LDL-C ≥ 4 mmol/L (environ 152 mg/dL). L’étude incluait 139 enfants austade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans).La dose d’atorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé àcroquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plusont débuté à 10 mg d’atorvastatine (1 fois par jour). Tous les enfantspouvaient bénéficier d’une augmentation des doses pour atteindre un tauxcible de LDL-C < 3,35 mmol/L. La dose moyenne chez les enfants âgés de6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de10 ans et plus était de 23,9 mg.
La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) du LDL-C atteinte était de 6,12(1,26) mmol/L, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dL. Voir le tableau3 ci-dessous pour les résultats finaux.
Les données étaient en accord avec l’absence d’effet du médicament surtous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids,IMC, stade de Tanner, rapport de l’investigateur de maturation etdéveloppement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteintsd’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote recevant un traitementpar atorvastatine pendant l’étude de 3 ans. Aucun effet du médicament n’aété rapporté dans le rapport de l’investigateur au cours des visites quantà la taille, le poids, l’IMC par âge ou par genre.
Tableau 3 : Effets de l’atorvastatine sur la diminution des lipides chezles adolescents et adolescentes atteints d’une hypercholestérolémiefamiliale hétérozygote (mmol/L) Etapes | N | TC (écart-type) | LDL-C (écart-type) | HDL-C (écart-type) | TG (écart-type) | Apo B (écart-type)# |
J0 | 271 | 7,86 (1,30) | 6,12 (1,26) | 1,314 (0,2663) | 0,93 (0,47) | 1,42 (0,28) |
Mois 30 | 206 | 4,95 (0,77)<em></em> | 3,25 (0,67) | 1,327 (0,2796) | 0,79 (0,38) | 0,90 (0,17)* |
Mois 36/ arrêt de traitement prématuré | 240 | 5,12 (0,86) | 3,45 (0,81) | 1,308 (0,2739) | 0,78 (0,41) | 0,93 (0,20)<em></em> |
TC= cholestérol total ; LDL-C = lipoprotéines-C de faible densité ; HDL-C= lipoprotéines-C de haute densité ; TG = triglycérides ; Apo B =apolipoprotéine B; “Mois 36/ arrêt de traitement prématuré ” inclut lesdonnées de la visite finale chez les patients dont la participation s’estterminée avant les 36 mois prévus ainsi que les données complètes à36 mois chez les patients dont la participation a atteint les 36 mois “*”=Mois 30, le N pour ce paramètre était 207 ; “”= J0, le N pour ceparamètre était 270; “” = Mois 36/ arrêt de traitement prématuré, le Npour ce paramètre était 243; “#”=g/L pour Apo B. |
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patientspédiatriques âgés de 10 à 17 ans
Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par unephase en ouvert, 187 garçons et filles pubères, âgés de 10 à 17 ans(âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familialehétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont étérandomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47)pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mgpendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le tauxde LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine a réduit significativementles taux plasmatiques de Total-C, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine Bau cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne duLDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 – 6,26 mmol/l) dansle groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 – 9,96 mmol/l)dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.
Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versuscolestipol chez des patients atteints d'hypercholestérolémie âgés de10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N=25) a entrainé uneréduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport aucolestipol (N=31).
Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'unehypercholestérolémie sévère (incluant l'hypercholestérolémiehomozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec del'atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certainssujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : leLDL-cholestérol a été diminué de 36 %.
L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendantl'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'apas été établie.
L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre lesrésultats d'études avec de l'atorvastatine chez des enfants âgés de 0 àmoins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygoteet chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement del'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémiemixte, de l'hypercholestérolémie primaire et de la prévention desévénements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informationsrelatives à l'utilisation pédiatrique).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionAprès administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, lesconcentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à2 heures.
L’importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.
Après administration orale, la biodisponibilité des comprimésd'atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale.
La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine inchangée est d'environ12 % ; la biodisponibilité systémique de l'inhibition de l'HMG-CoA réductaseétant de l'ordre de 30 %.
La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans lamuqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l’effetde premier passage hépatique.
DistributionLe volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres.La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.
BiotransformationL’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plusd’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métaboliséspar glucuronidation. L’inhibition in vitro de l’HMG-CoA réductase par lesmétabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle del’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité circulante inhibitrice del’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.
ÉliminationL’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire aprèsmétabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, l’atorvastatine nesemble pas subir un cycle entéro-hépatique important.
La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine estd’environ 14 heures chez l’homme. La demi-vie de l'activité d'inhibitionde l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de lacontribution des métabolites actifs.
L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptidestransporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat destransporteurs d’efflux de type protéine de multirésistance aux médicaments(MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiterl’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.
Populations particulièresPersonnes âgées
Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l’adulte jeunesain, l’effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observéchez des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgésde 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner≥ 2 (N=24), atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote etprésentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivementavec 5 ou 10 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou20 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour.Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèlepharmacocinétique de la population de l’atorvastatine. La clairance apparenteaprès administration orale de l’atorvastatine chez les sujets pédiatriquesest apparue similaire à celle des adultes après mise à l’échelleallométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et duChol-T a été observée quelle que soit l’exposition à l’atorvastatine età l’o-hydroxyatorvastatine.
Sexe
Les concentrations de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sontdifférentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmax environ20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences n’ontpas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative surles paramètres lipidiques n‘étant observée entre les hommes et lesfemmes.
Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrationsplasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs surles paramètres lipidiques.
Insuffisance hépatique
Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 foispour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due àl’alcool (classe B de Child-Pugh).
Polymorphisme SLCO1B1
Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dontl’atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant unpolymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à l’atorvastatine,qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associéà une exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celleobservée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Unealtération génétique du captage hépatique de l’atorvastatine estégalement possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles surl’efficacité sont inconnues.
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n’a été observé avecl’atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L’atorvastatinen’a pas montré d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chezla souris (conduisant à une SSC0–24h 6 à 11 fois supérieure à celleobservée chez l’homme aux doses recommandées les plus élevées) ont étéassociées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à descarcinomes hépatocellulaires chez les femelles. Il a été montré lorsd’études chez l’animal que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductasepeuvent affecter le développement de l’embryon ou du fœtus. Chez le rat, lelapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucun effet sur lafécondité et n’a pas été tératogène mais une toxicité fœtale a étéobservée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Unretard du développement des portées et une réduction de la survie postnataleont été observés au cours d’expositions à une dose élevéed'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transferttransplacentaire chez la rate.
Les concentrations de l’atorvastatine dans le plasma et le lait ont étésimilaires chez la rate. On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolitessont excrétés dans le lait maternel.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau :
Laurylsulfate de sodium, cellulose microcristalline, silice colloïdaleanhydre, amidon de maïs prégélatinisé, trométamol, oxyde de fer jaune(E172), stéarate de magnésium, talc, carboxyméthylamidon sodique(type A).
Pelliculage :
Carmellose sodique, glycérol, trométamol, laurylsulfate de sodium,hydroxyéthylcellulose.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30, 50, 90 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées(Aluminium/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ZYDUS FRANCE
PARC D'ACTIVITES DES PEUPLIERS
ZAC LES HAUTES PATURES
25, RUE DES PEUPLIERS
92000 NANTERRE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 493 957–6 ou 34009 493 957 6 7 : 30 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 493 958–2 ou 34009 493 958 2 8 : 50 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 221 912–2 ou 34009 221 912 2 5 : 90 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 578 180–6 ou 34009 578 180 6 7 : 100 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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