ATOSIBAN EVER PHARMA 6,75 mg/0,9 mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATOSIBAN EVER PHARMA 6,75 mg/0,9 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de 0,9 ml de solution contient 6,75 mg d’atosiban (sousforme d’acétate).

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution claire, incolore sans particules

pH : 4,0 à 5,0

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’atosiban est indiqué pour retarder l´accouchement en cas de menaced'accou­chement prématuré chez les femmes enceintes adultes :

· présentant des contractions utérines régulières d’une durée d’aumoins 30 secondes et survenant au moins 4 fois en 30 minutes ;

· ayant une dilatation du col de 1 à 3 cm (0–3 chez les nullipares) etun effacement ≥ 50 % ;

· ayant un âge gestationnel de 24 semaines à 33 semaines complètesincluses ;

· présentant un rythme cardiaque fœtal normal.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par atosiban doit être initié et suivi par un médecinexpérimenté dans le traitement des femmes en travail prématuré.

L’atosiban est administré par voie intraveineuse en trois phasessuccessives : un bolus initial (6,75 mg), effectué avec atosiban6,75 mg/0­,9 ml, solution injectable, suivi immédiatement d’une perfusioncontinue à forte dose (perfusion de charge 300 microgram­mes/min.)d’ato­siban 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion, pendant troisheures, suivie d'une dose plus faible d’atosiban 37,5 mg/5 ml, solution àdiluer pour perfusion (perfusion d'entretien 100 microgram­mes/min.) pendant45 heures au maximum.

La durée du traitement ne doit pas dépasser 48 heures.

De préférence, la dose totale administrée au cours d'un traitement completpar atosiban ne doit pas dépasser 330,75 mg d’atosiban.

Le traitement intraveineux par injection d'un bolus initial d’atosiban6,75 mg/0­,9 ml, solution injectable doit être initié dès que possibleaprès l'établissement du diagnostic de travail prématuré. Après injectiondu bolus, on doit poursuivre avec la perfusion (voir le Résumé desCaractéristiques du Produit d’atosiban 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pourperfusion). En cas de persistance des contractions utérines au cours dutraitement par atosiban, un traitement alternatif doit être envisagé.

Le tableau ci-après indique la posologie pour l’injection du bolus suivides perfusions :

Renouvellement du traitement :

Lorsqu'un renouvellement du traitement par atosiban est nécessaire, celui-cidoit également être initié par l’administration en bolus d’atosiban6,75 mg/0­,9 ml, solution injectable, suivie de la perfusion d’atosiban37,5 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d’atosiban chez des patientesatteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’unajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale, étantdonné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans lesurines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosibandoit être utilisé avec prudence.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’atosiban chez les femmes enceintesde moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

L’atosiban ne doit pas être utilisé dans les conditions suivantes :

· âge gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semainescom­plètes ;

· rupture prématurée des membranes au-delà de 30 semaines degestation ;

· rythme cardiaque fœtal anormal ;

· hémorragie utérine ante-partum nécessitant l’accouchemen­timmédiat ;

· éclampsie et pré-éclampsie sévère nécessitant l'accouchement ;

· mort fœtale in utero ;

· suspicion d’infection utérine ;

· placenta praevia ;

· hématome rétroplacentaire ;

· tout autre facteur, chez la mère ou le fœtus, rendant la poursuite de lagrossesse dangereuse ;

· hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Quand l’atosiban est utilisé chez des patientes chez lesquelles lasurvenue d’une rupture prématurée des membranes ne peut être exclue, lebénéfice d'un accouchement retardé doit être évalué par rapport au risquepotentiel d’une chorioamniotite.

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d’atosiban chez des patientesatteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’unajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale, étantdonné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans lesurines.

Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosiban doitêtre utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).

L'expérience clinique acquise avec l’atosiban est limitée chez lespatientes présentant des grossesses multiples ou ayant un âge gestationnelcompris entre 24 et 27 semaines, du fait du petit nombre de patientestraitées. Par conséquent, le bénéfice de l’atosiban chez ces sous-groupesest incertain.

Le renouvellement d’un traitement par atosiban est possible maisl'expérience clinique avec des traitements répétés, jusqu'à3 renouvellements, est limitée (voir rubrique 4.2). En cas de retard decroissance intra-utérin, la décision de poursuivre ou de réinitierl'ad­ministration d’atosiban dépend de l'évaluation de la maturitéfœtale.

Une surveillance des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtaldoit être envisagée lors de l'administration d’atosiban et en cas depersistance des contractions utérines. En tant qu’antagoniste del’ocytocine, l’atosiban peut théoriquement favoriser le relâchement dumuscle utérin et une hémorragie post-partum. En conséquence, il convient decontrôler les pertes sanguines après l'accouchement. Toutefois, aucunecontraction utérine post-partum anormale n'a été observée au cours desessais cliniques.

Les grossesses multiples et les médicaments ayant une activité tocolytique,tels que les inhibiteurs calciques et les bêtamimétiques, exposent à unrisque accru d’œdèmes pulmonaires. Par conséquent, l’atosiban doit êtreutilisé avec prudence en cas de grossesse multiple et/ou d’administrati­onconcomitante d’autres médicaments ayant une activité tocolytique (voirrubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il est peu probable que l’atosiban soit impliqué dans des interactionsmé­dicamenteuses faisant intervenir le cytochrome P450 puisque des études invitro ont démontré que l’atosiban n'est pas un substrat pour le système ducytochrome P450, et n'inhibe pas l'action des enzymes du cytochrome P450participant au métabolisme des médicaments.

Des études d'interaction ont été menées avec le labétalol et labétaméthasone chez des femmes volontaires saines. Aucune interactioncli­niquement significative n'a été rapportée entre l’atosiban et labétaméthasone ou le labétalol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’atosiban ne doit être utilisé que lorsqu´un travail prématuré aété diagnostiqué à partir de la 24ème semaine complète de gestation etjusqu'à la 33ème semaine complète incluse. Si, pendant la grossesse, la femmeallaite déjà un enfant né plus tôt, l’allaitement doit être arrêtépendant le traitement par atosiban, étant donné que la sécrétiond’ocy­tocine pendant l’allaitement peut augmenter les contractions utérineset neutraliser l’effet du traitement tocolytique.

Dans les études cliniques sur l’atosiban, aucun effet n'a été observésur l'allaitement. Il a été prouvé que le passage de l’atosiban du plasmadans le lait maternel des femmes allaitantes est faible.

Les études de toxicité embryo-foetale n’ont montré aucun effet toxiquede l'atosiban. Aucune étude couvrant la période antérieure à l'implantation­jusqu’au début du développement embryonnaire n’a été réalisée (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les éventuels effets indésirables de l’atosiban ont été décrits chezles mères traitées par atosiban au cours d’essais cliniques. Au total, 48 %des patientes traitées par atosiban ont présenté des effets indésirablespendant les essais cliniques. Les effets indésirables observés étaientgénéralement modérés. Les nausées sont l’effet indésirable le plusfréquemment rapporté chez la mère (14 %).

Chez le nouveau-né, les essais cliniques n'ont révélé aucun effetindésirable spécifique de l'atosiban.

Les effets indésirables observés chez le nourrisson sont dans les limitesde variations normales et sont comparables à ceux des groupes placebo et sousbêtamimétiques.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définieselon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Des événements respiratoires dont des dyspnées et des œdèmespulmonaires, en particulier en cas d’administration concomitante avecd’autres médicaments ayant une activité tocolytique, tels que lesantagonistes du calcium et les bêtamimétiques, et/ou chez les femmes ayant unegrossesse multiple, ont été rapportés après la mise sur le marché.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec l’atosiban. Ils semanifestent sans signe ou symptôme spécifique. Il n'existe pas de traitementspé­cifique connu en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres produits gynécologiques, code ATC :G02CX01.

ATOSIBAN EVER PHARMA contient de l’atosiban (DCI), peptide de synthèse([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4,Orn8]-ocytocine) qui est un antagoniste compétitif del'ocytocine au niveau des récepteurs. Chez le rat et le cobaye, il a étédémontré que l’atosiban se lie aux récepteurs de l'ocytocine, diminue lafréquence des contractions et la tonicité du muscle utérin, entraînant lasuppression des contractions utérines. Il a été également démontré quel'atosiban se lie aux récepteurs de la vasopressine, inhibant ainsi l'effet dela vasopressine. Chez les animaux, l'atosiban n'a pas eu d'effetcardio-vasculaire.

Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban aux doses recommandéess'op­pose aux contractions utérines et induit le repos du muscle utérin. Lerelâchement utérin survient rapidement après l'administration intraveineusede l'atosiban, les contractions utérines étant significativement réduitesdans les 10 minutes et le repos du muscle utérin maintenu stable (≤4 contractions/heure) pendant 12 heures.

Les essais cliniques de phase III (études CAP-001) ont fourni des donnéessur 742 femmes chez lesquelles un travail prématuré a été diagnostiqué aucours de la 23–33ème semaine de gestation et qui ont reçu par randomisationde l’atosiban (selon ce schéma posologique) ou un β-agoniste (à la dosetitrée).

Critère d’évaluation principal : le critère d'efficacité principalétait le pourcentage de femmes n'ayant pas accouché et n'ayant pas nécessitéde traitement tocolytique alternatif dans les 7 jours suivant l’initiation dutraitement. Les données montrent que 59,6 % (n=201) et 47,7 % (n=163) desfemmes traitées par atosiban et par β-agoniste (p=0,0004) n'ont respectivementpas accouché et pas nécessité d'autre traitement tocolytique durant les7 jours suivant l’initiation du traitement. La plupart des échecs autraitement dans CAP-001 étaient dus à une tolérance faible. Les échecs autraitement liés à une efficacité insuffisante étaient significative­ment(p=0,0003) plus fréquents chez les femmes traitées par atosiban (n=48 ;14,2 %) que chez les femmes sous β-agoniste (n=20 ; 5,8 %).

Dans les études CAP-001, la probabilité de non-accouchement et denon-recours aux traitements tocolytiques alternatifs dans les 7 jours suivantl’initiation du traitement était semblable chez les femmes traitées paratosiban ou par bêtamimétiques à l´âge gestationnel allant de la 24ème àla 28ème semaine. Cependant, ces résultats reposent sur un très faible nombrede patients (n=129).

Critères d’évaluation secondaires : les critères d'efficacitése­condaires comportaient le pourcentage de femmes n'ayant pas accouché dans les48 heures suivant l´initiation du traitement. Il n’y avait pas dedifférence entre les groupes sous atosiban ou sous bêtamimétiques au vu de cecritère.

La durées moyenne (DS) de gestation à l'accouchement était le même dansles deux groupes : 35,6 semaines (3,9) et 35,3 semaines (4,2) respectivementpour l'atosiban et le β-agoniste (p=0,37). Le taux d'admission en unité desoins intensifs néonatals (USIN) était similaire pour les deux groupes(environ 30 %), ainsi que la durée du séjour et de la ventilation assistée.Le poids moyen (DS) à la naissance était de 2 491 g (813 g) dans le groupeatosiban et de 2 461 g (831 g) dans le groupe β-agoniste (p=0,58).

Les critères relatifs au fœtus et à la mère n´ont montré aucunedifférence entre les groupes atosiban et β-agoniste mais les études cliniquesn´ont pas une puissance statistique suffisante pour exclure une possibledifférence.

Parmi les 361 femmes traitées par atosiban, au cours des études de phaseIII, 73 ont eu leur traitement renouvelé au moins une fois, 8 au moins2 fois et 2 ont eu leur traitement renouvelé 3 fois (voirrubrique 4.4).

L’innocuité et l’efficacité d’atosiban n’ayant été établies dansaucune étude randomisée contrôlée chez la femme enceinte d’un âgegestationnel inférieur à 24 semaines complètes, le traitement par atosibande ce groupe de patientes n’est pas recommandé (voir rubrique 4.3).

Dans une étude contrôlée versus placebo, les morts fœtales/de nourrissonsétaient au nombre de 5/295 (1,7 %) dans le groupe placebo et de 15/288(5,2 %) dans le groupe atosiban, parmi lesquelles deux sont survenues chez desfœtus de cinq et huit mois.

Onze des 15 morts recensées dans le groupe atosiban sont survenues lors degrossesses dont le terme était de 20 à 24 semaines, bien que la répartitiondes patientes dans ce sous-groupe était inégale (19 femmes sous atosiban,4 sous placebo).

Pour les femmes dont l’âge gestationnel était supérieur à 24 semaines,aucune différence dans le taux de mortalité n’a été observée (1,7 % dansle groupe placebo et 1,5 % dans le groupe atosiban).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez les volontaires saines non enceintes recevant des perfusionsd’a­tosiban (10 à 300 microgram­mes/min pendant 12 heures), lesconcentrations plasmatiques à l’état d'équilibre ont augmentépropor­tionnellement à la dose.

La clairance, le volume de distribution et la demi-vie se sont avérésindépendants de la dose.

Chez les femmes en travail prématuré et qui ont reçu une perfusiond’atosiban (300 microgram­mes/min pendant 6 à 12 heures), lesconcentrations plasmatiques à l'état d’équilibre ont été atteintes dansl'heure suivant la mise en place de la perfusion (moyenne 442 ± 73 ng/ml,limites 298 à 533 ng/ml).

Après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique a rapidementdiminué, avec une demi-vie initiale (tα) et finale (tβ) de 0,21 ± 0,01 et1,7 ± 0,3 heures, respectivement. La valeur moyenne de la clairance était de41,8 ± 8,2 l/h.

La valeur moyenne du volume de distribution était de 18,3 ±6,8 litres.

Le taux d'atosiban lié aux protéines plasmatiques est de 46 à 48 % chezla femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre d’atosiban diffèresignifi­cativement dans les compartiments maternel et fœtal. L'atosiban nepénètre pas dans les globules rouges.

L'atosiban traverse le placenta. Après une perfusion de300 microgrammes/min chez des femmes enceintes en bonne santé à terme, lerapport de la concentration fœtale/maternelle de l'atosiban étaitde 0,12.

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l’urine dessujets. Les rapports des concentrations plasmatiques du métabolite principal M1(des-(Orn8, Gly-NH2 9) –29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-ocytocine) et del’atosiban était de 1,4 et de 2,8 à la deuxième heure et à la fin de laperfusion, respectivement. La possibilité d'une accumulation du métabolite M1dans les tissus n'est pas connue. L’atosiban n’est retrouvé qu’en faiblesquantités dans les urines où sa concentration est environ 50 fois inférieureà celle de M1. La proportion d'atosiban éliminé dans les fèces n'est pasconnue. In vitro, le métabolite principal M1 présente un pouvoird’inhibition des contractions utérines induites par l'ocytocineap­proximativement 10 fois inférieur à celui de l'atosiban. Le métabolite M1est excrété dans le lait (voir rubrique 4.6).

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d’atosiban chez des patientesatteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’unajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale, étantdonné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans lesurines.

Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosiban doitêtre utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il est peu probable que l'atosiban inhibe les isoformes hépatiques ducytochrome P450 chez la femme (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet toxique systémique n'a été observé, que ce soit lors desétudes de toxicité intraveineuse de deux semaines menées chez le rat et lechien, à des doses correspondant à environ 10 fois la dose thérapeutique­humaine, ou lors des études de toxicité de trois mois, menées chez le rat etle chien (doses atteignant 20 mg/kg/jour par voie SC). La plus forte dosed'atosiban administrée par voie SC n'entraînant aucun effet indésirableétait d’environ deux fois la dose thérapeutique humaine.

Aucune étude couvrant la période antérieure à l'implantation jusqu’audébut du développement embryonnaire n’a été réalisée. Les études detoxicité pour la reproduction, avec un traitement depuis l’implantation­jusqu’à un stade avancé de la grossesse, n'ont révélé aucun effet ni surles mères, ni sur le fœtus. Le fœtus du rat a été exposé à des dosescorrespondant à environ 4 fois celle reçue par le fœtus humain lors desperfusions intraveineuses chez la femme. Les études animales ont montré uneinhibition de l'allaitement comme on s'y attendait du fait de l'inhibition del'action de l'ocytocine.

L'atosiban n'a pas révélé de pouvoir carcinogène ou mutagène lors destests in vitro et in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, acide chlorhydrique 1M (pour ajuster le pH), hydroxyde de sodium(pour ajuster le pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Un flacon de solution injectable contient 0,9 ml de solution, correspondantà 6,75 mg d’atosiban.

Flacon de 2 ml en verre incolore (type I) scellé par un bouchon bromobutylgris en caoutchouc nu de type I et une capsule de type flip-off enpolypropylène et aluminium.

Une boîte contient 1 flacon de 0,9 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Avant administration de leur contenu, les ampoules doivent être contrôléesvisu­ellement pour s'assurer de l'absence de toute particule ou changement decouleur.

Préparation de la solution à perfuser par voie intraveineuse :

Prélever 0,9 ml dans une ampoule d’atosiban 6,75 mg/0,9 ml, solutioninjectable et administrer lentement, en 1 minute, le bolus par voieintraveineuse, sous surveillance médicale dans un service d'obstétrique.

L’atosiban 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable, doit être utiliséimmédi­atement.

Tout produit ou déchet médicament non utilisé doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVER VALINJECT GMBH

OBERBURGAU 3

4866 UNTERACH AM ATTERSEE

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 266 6 2 : Boîte de 1 flacon de 0,9 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin intervenant ensituation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121–96 du code de lasanté publique).

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