Résumé des caractéristiques - ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Atovaquone.....................................................................................................................250,00 mg
Chlorhydrate de proguanil......................................................................................................100,00 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l'accès palustre simple (non compliqué) à Plasmodiumfalciparum.
Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum en particulier chez lesvoyageurs se rendant dans les zones d'endémie où sévissent des souchesrésistantes aux amino-4-quinoléines (chloroquine, amodiaquine…).
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieTraitement curatif de l'accès palustre à Plasmodium falciparum :
Adultes et enfants de plus de 40 kg de poids corporel (environ 12 ansd’âge) :
4 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à24 heures d’intervalle.
Sujets de 11 à 40 kg de poids corporel :
· de 31 à 40 kg : 3 comprimés en une prise unique par jour pendant3 jours consécutifs à 24 heures d’intervalle.
· de 21 à 30 kg : 2 comprimés en une prise unique par jour pendant3 jours consécutifs à 24 heures d’intervalle.
· de 11 à 20 kg : 1 comprimé par jour pendant 3 jours consécutifs à24 heures d’intervalle.
La sécurité et l’efficacité de ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA250 mg/100 mg, comprimé pelliculé n’ont pas été établies en traitementdu paludisme chez les enfants pesant moins de 11 kg.
Chez les enfants de moins de 11 kg de poids corporel, il convientd’utiliser la présentation d’ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 62,5 mg/25 mgplus faiblement dosée.
Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum :
Le traitement sera débuté la veille ou le jour du départ en zoned'endémie. Il sera poursuivi pendant la durée du risque d'impaludation et7 jours après avoir quitté la zone d'endémie.
Adultes et enfants de plus de 40 kg de poids corporel (environ 12 ansd'âge) :
1 comprimé par jour à heure fixe.
La sécurité et l’efficacité de ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA250 mg/100 mg, comprimé pelliculé n’ont pas été établies en traitementprophylactique du paludisme chez les patients pesant moins de 40 kg.
Chez les sujets de moins de 40 kg, il convient d'utiliser la présentationd’ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA 62,5 mg/25 mg plus faiblement dosée.
Sujet âgé :
Il n'y a pas lieu de prévoir de précaution particulière ou d'ajustement dela posologie chez les sujets âgés (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique :
Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie chez les sujetsatteints d'insuffisance hépatique. L'absence d'étude chez des sujetsprésentant une insuffisance hépatique sévère ne permet, néanmoins, pas dedéterminer l'efficacité et la tolérance dans ces cas (voirrubrique 5.2).
Insuffisance rénale :
Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie chez les sujetsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée.
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement prophylactique par ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA estcontre-indiqué (voir rubrique 4.3). Pour traiter un accès palustre àPlasmodium falciparum en cas d’insuffisance rénale sévère, il convient,dans la mesure du possible, d'avoir recours à un traitement curatif alternatif(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d’administration
Voie orale.
Les comprimés devront être administrés à la même heure chaque jour avecun repas ou une boisson lactée pour favoriser l'absorption de l'atovaquone.
En cas de vomissements survenant dans l'heure qui suit une prised’ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA, une nouvelle dose doit êtreadministrée.
Chez les enfants de moins de 6 ans, en raison du risque de fausse route, lescomprimés devront être écrasés avant administration.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)pour l'utilisation en traitement prophylactique du paludisme.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le bénéfice de ce médicament n'est pas établi dans le traitement del'accès pernicieux, ni dans les formes sévères ou compliquées telles quehyperparasitémie, œdème pulmonaire ou insuffisance rénale.
En cas de vomissements survenant dans l'heure qui suit une prised’atovaquone/proguanil une nouvelle dose doit être administrée. En cas dediarrhée, la posologie habituelle est préconisée. En cas de diarrhée ou devomissement, l'absorption de l'atovaquone peut être réduite ; néanmoins, lesessais cliniques étudiant l’atovaquone/proguanil en prophylaxie n'ont pasdétecté d'échecs de la prophylaxie chez les sujets dont les troublesdigestifs ne les ont pas conduits à abandonner l'étude. En pratique, il doitêtre fortement recommandé aux patients d'utiliser des mesures de protectionindividuelle contre les piqûres de moustiques (répulsifs, moustiquaire…).Chez les patients souffrant d'un accès de paludisme aigu et présentant desdiarrhées importantes ou des vomissements, il est préférable, d'avoir recoursà un autre traitement antipaludique. Si un traitement paratovaquone/proguanil est néanmoins instauré, l'état clinique et laparasitémie devront être étroitement surveillés.
Occasionnellement, des réactions allergiques sévères notamment desœdèmes de Quincke et des chocs anaphylactiques ont été rapportées chez despatients prenant atovaquone/proguanil (voir rubrique 4.8). En cas de survenuede réactions allergiques graves, ATOVAQUONE/PROGUANIL ZENTIVA devra êtrearrêté immédiatement et un traitement approprié devra être initié.
La réapparition d'un accès palustre par recrudescence de la parasitémie àPlasmodium falciparum après un traitement initial bien conduit parl’atovaquone/proguanil, de même qu'un échec de la chimioprophylaxie,doivent faire évoquer une résistance du plasmodium et impose le recours à unautre antipaludique schizonticide pour traiter l'accès.
Atovaquone/proguanil s'est montré inactif sur les formes hypnozoïtesintrahépatiques de Plasmodium vivax. La survenue d'une reviviscence estarrivée généralement lors de paludisme à Plasmodium vivax traité parl’atovaquone/proguanil en monothérapie. Les voyageurs ayant une expositionimportante à Plasmodium vivax ou à Plasmodium ovale et ceux qui développentun paludisme suite à l’exposition à l’un de ces parasites auront besoind’un traitement supplémentaire avec un médicament agissant activement contreles formes hypnozoïtes intrahépatiques. La chimioprophylaxie paratovaquone/proguanil ne prévient pas la survenue d'un accès de reviviscenceà Plasmodium vivax ou Plasmodium ovale.
L'expérimentation in vivo chez l'homme suggère une activitéd’atovaquone/proguanil sur les formes intrahépatiques de Plasmodiumfalciparum. Ces données permettent de préconiser l'arrêt du traitementprophylactique dès le 7ème jour après avoir quitté la zone d'endémie. Ilconviendra néanmoins, devant l'apparition de symptômes tels que fièvre,frissons, céphalée, troubles digestifs, douleurs abdominales, myalgies dansles jours ou semaines suivants, d'évoquer la possibilité d'une recrudescenceà Plasmodium falciparum avant tout.
La survenue d’un exanthème maculo-papuleux fébrile associé à dessymptômes systémiques (atteinte hépatique, pulmonaire, rénale,éosinophilie…) doit faire craindre une réaction médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) et imposel’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations déconseillées+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone par l'inducteurenzymatique
+ Efavirenz
Diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone par l'inducteurenzymatique.
Inhibiteurs de protéases boostées par ritonavir.
Diminution, éventuellement très importante, des concentrations plasmatiquesde l'atovaquone par augmentation de son métabolisme.
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi+ Anticoagulants oraux
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'anticoagulant oral pendant le traitement par le proguanil et aprèsson arrêt.
+ Hormones thyroïdiennes
Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormonesthyroïdiennes. Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 etadaptation, si besoin, de la posologie de l'hormone thyroïdienne pendant letraitement par l'antipaludique et après son arrêt.
+ Métoclopramide, tétracycline
Diminution significative des taux plasmatiques d'atovaquone. Si cestraitements sont associés, l’état clinique du patient et la parasitémiedevront être étroitement surveillés.
Associations à prendre en compte
+ Rifabutine
Diminution modérée des concentrations plasmatiques d'atovaquone.
+ Indinavir
L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir a entraîné unediminution significative de l'ordre de 23 % (IC 90 % : 8–35 %) de laconcentration plasmatique minimale et de 9 % de l'AUC (IC 90 % : 1–18 %) del'indinavir. Il convient de rester vigilant sur le risque d'inefficacité del'indinavir.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLes études de reproduction réalisées chez l'animal (rat et lapin) n'ontpas mis en évidence d'effet tératogène (voir rubrique 5.3). En l'absenced'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humainen'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables demalformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chezl'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique n'est apparu à ce jouravec chacun des principes actifs pris isolément. Toutefois, le suivi degrossesses exposées à cette association est insuffisant pour exclure toutrisque.
L’utilisation d’atovaquone/proguanil pendant la grossesse ne doit êtreenvisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risquepotentiel pour le fœtus.
Le proguanil agit en tant qu’inhibiteur de la dihydrofolate réductase desparasites. Il n’existe pas de données cliniques indiquant que lasupplémentation en folate diminue l’efficacité du médicament. Chez lesfemmes en âge de procréer recevant des suppléments en folate pour prévenirles malformations du tube neural, ces suppléments devront être poursuivisdurant le traitement par atovaquone/proguanil.
AllaitementChez la femme, l'excrétion de l'atovaquone dans le lait n'est pas connuemais de faibles quantités de proguanil y sont retrouvées. L'allaitement estdonc déconseillé pendant le traitement (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Des sensations vertigineuses ont été rapportées. Les patients doiventêtre avertis que s’ils sont affectés, ils ne doivent pas conduire, ni fairefonctionner des machines ou participer à des activités qui pourraient lesmettre eux-mêmes en danger ou mettre en danger d’autres personnes.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des essaiscliniques avec atovaquone/proguanil dans le traitement du paludisme ont étédes douleurs abdominales, des céphalées, de l’anorexie, des nausées, desvomissements, des diarrhées et de la toux.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées lors des essaiscliniques avec atovaquone/proguanil dans la prophylaxie du paludisme, ontété des céphalées, des douleurs abdominales et des diarrhées.
Le tableau ci-après résume les effets indésirables rapportés avec unerelation causale suspectée (au moins possible) avec le traitement paratovaquone/proguanil, issus des études cliniques et de la notificationspontanée post-commercialisation.
Les effets indésirables sont listés ci-après par système-organe et parfréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥1/10),fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1000 et < 1/100), rare(≥1/10 000 et <1/1000) et fréquence indéterminée (effets dont lafréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Les effets indésirables de chacun des composants de l'associationatovaquone/proguanil pris individuellement peuvent être attendus avecatovaquone/proguanil ZENTIVA. Aux doses utilisées pour le traitement et laprophylaxie du paludisme, les effets indésirables d’atovaquone/proguanilsont généralement d'intensité légère et de durée limitée. Il n'y a aucuneévidence de toxicité additionnelle suite à la co-administration del'atovaquone et du proguanil.
Il y a peu de données de sécurité à long terme chez l’enfant. Enparticulier les effets à long terme d’atovaquone/proguanil sur lacroissance, la puberté et le développement général n’ont pas étéétudiés.
Les évènements indésirables rapportés sont résumés comme suit :
| Système-organe | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Indéterminée2 |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Anémie Neutropénie1 | Pancytopénie avec notamment anémie mégaloblastique chez des patients ayantune insuffisance rénale sévère3 | |||
| Affections du système immunitaire | Réactions allergiques | Œdème de Quincke3 Choc anaphylactique (voir rubrique 4.4) Vascularite3 | |||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hyponatrémie1 Anorexie | Hyperamylasémie1 | |||
| Troubles psychiatriques | Rêves anormaux Dépression | Anxiété | Hallucinations4 | Attaque de panique Pleurs Cauchemars | |
| Affections du système nerveux | Céphalées | Insomnies Sensations vertigineuses | Crises convulsives | ||
| Affections cardiaques | Palpitations | Tachycardie | |||
| Affections gastro-intestinales | Nausées1 Vomissements Diarrhées Douleurs abdominales | Stomatite | Intolérance gastrique 3 Ulcérations buccales3 | ||
| Affections hépatobiliaires | Elévation des enzymes hépatiques1 | Hépatite souvent associée à des manifestations d'hypersensibilité3(fièvre, éruption cutanée, éosinophilie) Choléstase3 | |||
| Affections de la peau et du tissu sous – cutané | Eruption cutanée Prurit | Chute des cheveux3 Urticaire | Syndrome de Stevens-Johnson Syndrome de DRESS5 Erythème polymorphe Vésicules Décollement cutané Réactions de photosensibilité | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fièvre | ||||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Toux |
1 Fréquence issue de la spécialité atovaquone. Les patients ayantparticipé aux essais cliniques sur l’atovaquone ont reçu des doses plusélevées et ont souvent présentés des complications liées à une infectionavancée par le VIH. Ces évènements n’ont pas été observés ou ont étéobservés à une fréquence plus faible lors des essais cliniques avecl’atovaquone/proguanil.
2 Observé lors de la notification spontanée post-commercialisation ; lafréquence est donc indéterminée.
3 Observé avec le proguanil.
4 Fréquence calculée sur les données des essais cliniquesd’atovaquone/proguanil.
5 Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômessystémiques (Syndrome de DRESS) ont été exceptionnellement rapportées (voirrubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr
4.9. Surdosage
L’expérience est insuffisante pour prédire les conséquences d’unsurdosage en atovaquone/proguanil ou pour suggérer une prise en chargespécifique. Toutefois, dans les cas rapportés de surdosage à l’atovaquone,les effets observés étaient similaires aux effets indésirables connus de cemédicament.
En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitementapproprié doit être initié.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antipaludique, code ATC : P01BB51.
L'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil exercent une action inhibitriceà 2 niveaux différents de la synthèse des pyrimidines et entraînent ainsiune inhibition de la réplication de l'acide désoxyribonucléique duPlasmodium.
L'atovaquone inhibe le transport des électrons au niveau du complexe ducytochrome bc1 des mitochondries du parasite et diminue le potentiel de membranede la mitochondrie. Le chlorhydrate de proguanil agit principalement parl'intermédiaire de son métabolite hépatique, le cycloguanil, inhibiteur de ladihydrofolate réductase. L'inhibition de la dihydrofolate réductase perturbela synthèse de la désoxythymidilate freinant le métabolisme des folates. Leproguanil possède également un mécanisme d'action indépendant dumétabolisme du cycloguanil. Le proguanil seul peut potentialiser l'action del'atovaquone pour diminuer le potentiel de membrane de la mitochondrie duparasite. Ces mécanismes d'action entraînent une synergie schizonticide del'association proguanil/atovaquone.
En présence de Plasmodium vivax, le traitement des accès palustres parl’atovaquone/proguanil n'a pas permis de prévenir une recrudescence de laparasitémie témoignant de l'absence d'activité d’atovaquone/proguanil surles formes hypnozoïtes intrahépatiques de Plasmodium vivax.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'atovaquoneet le proguanil à la dose recommandée.
AbsorptionL'atovaquone est une molécule très lipophile. Elle est faiblement solubledans l'eau.
Sa biodisponibilité est faible. Lorsqu'elle est mesurée après absorptionde nourriture, elle est de l'ordre de 21 % (IC 90 % : 17 % – 27 %). Elleest améliorée par la prise associée d'un repas riche en graisse. L'aire sousla courbe des concentrations plasmatiques (AUC) mesurées dans ces conditionsest en moyenne de 2 à 3 fois plus importante et la Cmax est 5 fois plusélevée que chez le sujet à jeun.
La biodisponibilité du chlorhydrate de proguanil n'est pas influencée parla prise alimentaire. La concentration maximale (Cmax) est obtenue en 3 à4 heures.
DistributionL'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %). Invitro, elle ne déplace pas d'autres molécules fortement liées (quinine,phénytoïne) de leurs sites de liaison. La probabilité de survenue d'uneinteraction médicamenteuse in vivo liée à ce mécanisme est donc faible.
Le volume de distribution (Vd/F) de l'atovaquone est de 8,8 l/kg.
La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Son volume de distributionapparent (Vd/F) est de l'ordre de 25 l/kg chez l'adulte et de 20 à 79 l/kgchez l'enfant pesant respectivement de 40 à 5 kg. Sa concentrationintra-érythrocytaire est environ 5 fois supérieure à sa concentrationplasmatique. Par contre, les concentrations de cycloguanil dans le sang et leplasma sont équivalentes.
Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et duproguanil après administration simultanée des 2 principes actifs.
BiotransformationAucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence.
Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé au niveauhépatique par les CYP450 3A et 2C19 en cycloguanil et4-chlorophénylbiguanide. Il existe une variabilité interindividuelle dumétabolisme du proguanil lié au phénotype du cytochrome CYP2C19.
ÉliminationL'atovaquone est essentiellement éliminée par voie hépatique et biliaire.L'élimination urinaire est négligeable. La demi-vie d'élimination del'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez l'adulte et d'environ 1 à2 jours chez l'enfant.
Après administration par voie orale, la clairance de l'atovaquone observéedans les études réalisées chez l'adulte et l'enfant pesant plus de 40 kg estde 0,05 à 0,16 l/h/kg. La valeur de la clairance est d'environ 0,06 à0,21 l/h/kg chez l'enfant pesant respectivement de 40 à 11 kg, et de0,21 à 0,25 l/h/kg chez les enfants pesant respectivement de 10 à5 kg.
Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé : moins de 40 %sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites duproguanil, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbiguanide, sont égalementéliminés dans les urines. Les demi-vies d'élimination du proguanil et ducycloguanil sont d'environ 12 à 15 heures, chez l'adulte et l'enfant. Aprèsadministration par voie orale, la clairance du proguanil chez l'adulte pesant de80 à 41 kg est respectivement de 0,85 à 1,6 l/h/kg. La clairance a étéretrouvée à environ 1,01 à 2,2 l/h/kg chez l'enfant pesant respectivementde 40 à 11 kg et de 1,5 à 2,7 l/h/kg chez les enfants pesantrespectivement de 10 à 5 kg.
EnfantLa cinétique n'a pas été établie chez les enfants caucasiens. Au vu desrésultats des études déterminant les paramètres cinétiques chez l'enfant,qui ont retrouvé des différences significatives entre les enfants d'ethnieasiatique et ceux d'origine africaine, des différences d'expositionsystémiques en fonction de l'ethnie d'origine ne peuvent être exclues auxdoses préconisées.
Sujet âgéIl n'a pas été mis en évidence de différence cliniquement significativede l'absorption chez les sujets âgés. La biodisponibilité du cycloguanil estplus élevée chez le sujet âgé que chez le sujet jeune alors que la demi-vied'élimination n'est pas modifiée, mais ces variations n'entraînent pas deretentissement cliniquement significatif conduisant à une adaptation de laposologie.
Insuffisant rénalIl n'a pas été réalisé d'étude chez l'enfant atteint d'insuffisancerénale.
Chez l'adulte, la concentration maximale et l'aire sous la courbe desconcentrations d'atovaquone mesurées chez les sujets atteints d'insuffisancerénale sévère sont diminuées respectivement de 64 % et 54 %. Chez cessujets, les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil étaientaugmentées (t½ = 39 h ; t½ = 37 h respectivement). Ces résultatssuggèrent un risque d'accumulation lors de l'administration réitérée chezdes sujets dont la clairance de la créatinine est inférieure à30 ml/min.
Insuffisant hépatiqueIl n'a pas été réalisé d'étude chez l'enfant atteint d'insuffisancehépatique.
Chez les adultes présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée, il n'a pas été mis en évidence de différence significative desparamètres pharmacocinétiques de l'atovaquone par rapport aux sujets sains.Chez ces patients, l'aire sous la courbe des concentrations de proguanil étaitaugmentée de 85 % sans modification de la demi-vie d'élimination mais lesconcentrations maximales et l'aire sous la courbe des concentrations decycloguanil étaient diminuées de 65 à 68 %. Il n'existe pas de donnéesdisponibles en cas d'insuffisance hépatique sévère.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité après administrations réitéréesLes résultats des études de toxicité après administrations réitéréesde doses d'atovaquone (≤ 100 mg/kg/jour) et de chlorhydrate de proguanil (≤40 mg/kg/jour) pris séparément ou en association ont montré une toxicitéréversible attribuable uniquement au proguanil. Aucune toxicité additionnelleattribuable à l'atovaquone seule ou à l'association des deux produits n'aété observée. La dose sans effet toxique pour l'associationatovaquone/chlorhydrate de proguanil est respectivement de 50 et20 mg/kg/jour chez le chien après 30 jours de traitement.
Potentiel mutagèneNi l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activitémutagène sur une large série de tests.
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec l'associationatovaquone-proguanil.
Potentiel carcinogèneLes études menées chez la souris avec l'atovaquone administrée seule ontrévélé une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomeshépatocellulaires. Ces observations n'ont pas été retrouvées chez le rat.Les résultats de ces études n'ont pas été considérés comme prédictifsd'un risque pour l'homme.
Aucune étude spécifique de cancérogénèse du proguanil, administré seulou en association avec l'atovaquone, n'est disponible.
Etudes de reproductionLes études de reproduction réalisées chez l'animal (rat et lapin) n'ontpas mis en évidence d'effet tératogène pour des doses d'atovaquone et dechlorhydrate de proguanil allant jusqu'à respectivement 50 et 20 mg/kg/jourchez le rat ou jusqu'à 100 et 40 mg/kg/jour chez le lapin. Chez la lapinerecevant de l'atovaquone seule à des doses ≤ 1200 mg/kg/jour, uneaugmentation de l'incidence des résorptions embryonnaires et une diminution dela taille et du poids des fœtus ont été observées. Ces effets semblent dûsà une toxicité secondaire de l'atovaquone chez les lapines gravides.
AllaitementChez la rate, les concentrations d'atovaquone dans le lait atteignent 30 %des concentrations plasmatiques.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau : Poloxamère 188, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulosefaiblement substituée, povidone, carboxyméthylamidon sodique, stéarate demagnésium.
Pelliculage : Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde defer rouge (E172), macrogol 8000.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
5 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
12 comprimés sous plaquette avec sécurité enfant(PVC-Aluminium/Papier).
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE
23, RUE FRANCOIS JACOB
92500 RUEIL-MALMAISON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 274 898 4 6 : 12 comprimés sous plaquette avec sécurité enfant(PVC-Aluminium/Papier).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 juillet 2013
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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