Résumé des caractéristiques - AUGMENTIN 100 mg/12,50 mg par ml ENFANTS, poudre pour suspension buvable en flacon (rapport amoxicilline/acide clavulanique : 8/1)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
AUGMENTIN 100 mg/12,50 mg par ml ENFANTS, poudre pour suspension buvable enflacon (rapport amoxicilline/acide clavulanique : 8/1)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de suspension buvable reconstituée contient 100 mgd’amoxicilline (sous forme d’amoxicilline trihydratée) et 12,50 mgd’acide clavulanique (sous forme de clavulanate de potassium).
Excipients à effet notoire :
Chaque ml de suspension buvable contient 3,2 mg d’aspartam (E951).L’arôme présent dans Augmentin contient de la maltodextrine (glucose) (voirrubrique 4.4).
· Ce médicament contient 1,7 mg de benzoate de sodium (E211) par ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour suspension buvable, de couleur blanc cassé.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
AUGMENTIN est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez lesadultes et les enfants (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) :
· sinusite bactérienne aiguë (diagnostiquée de façon appropriée),
· otite moyenne aiguë,
· exacerbations aiguës de bronchite chronique (diagnostiquée de façonappropriée),
· pneumonie aiguë communautaire,
· cystite,
· pyélonéphrite,
· infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite,morsures animales, abcès dentaire sévère avec propagation de cellulite,
· infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLes doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique,sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituantindividuel.
La dose d'AUGMENTIN choisie pour traiter une infection particulière doitprendre en compte :
· les pathogènes escomptés et leur sensibilité probable aux agentsantibactériens (voir rubrique 4.4),
· la sévérité et le foyer de l’infection,
· l’âge, le poids et la fonction rénale du patient (voirci-dessous).
L’utilisation d’autres formulations d’Augmentin (par ex., fournissantdes doses supérieures d’amoxicilline et / ou des rapports amoxicilline/acideclavulanique différents) doit être envisagée, si nécessaire (voir rubriques4.4 et 5.1).
Pour l’enfant < 40 kg, cette formulation d’Augmentin fournit une dosequotidienne maximale de 1600–3000 mg d’amoxicilline/200–400 mg d’acideclavulanique, lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandationsci-dessous.
Si une dose quotidienne supérieure d’amoxicilline est jugée nécessaire,il est recommandé de choisir une autre formulation d’Augmentin afind’éviter l’administration inutile de fortes doses quotidiennes d’acideclavulanique (voir rubriques 4.4 et 5.1).
La durée du traitement dépendra de la réponse du patient au traitement.Certaines infections (par ex., ostéomyélite) imposent un traitement prolongé.Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avismédical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé).
Adultes et enfants ≥ 40 kg doivent être traités avec les formulationsutilisées chez l’adulte.
Enfants < 40 kg
Chez l’enfant, utiliser AUGMENTIN en comprimé, suspension ou sachetpédiatrique.
Dose recommandée :
· de 40 mg/5 mg/kg/jour à 80 mg/10 mg/kg/jour (sans dépasser3000 mg/375 mg par jour) en trois prises, selon la sévérité del’infection.
Il n'y a pas de données cliniques pour la formulation 8/1 chez les patientsâgés de moins de 1 mois.
La seringue doseuse fournie avec ce médicament est graduée en kilogrammeset est réservée à l’usage d’AUGMENTIN uniquement. Chaque graduationreprésente 0,267 ml (ou 26,7 mg d’amoxicilline), sur la base de laposologie de 80 mg/10 mg/kg/jour répartis en trois prises.
Lorsque la posologie de 80 mg/10 mg/kg/jour est prescrite, la graduation surla seringue correspondra au poids de l’enfant (par exemple, pour un enfantpesant 4 kg, administrer le volume correspondant à la graduation 4 kg sur laseringue 3 fois par jour).
Pour les posologies autres que 80 mg/10 mg/kg/jour, les graduations sur laseringue ne correspondront plus au poids de l’enfant. Les patients devront enêtre informés en conséquence.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire.
Patients insuffisants rénaux
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une clairance de la créatinine (ClCr) supérieure à30 ml/min.
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à30 ml/min, l’utilisation de formulations d’Augmentin ayant un rapport entreamoxicilline et acide clavulanique de 8/1 n’est pas recommandée, car aucunerecommandation d’adaptation posologique n’est disponible.
Patients insuffisants hépatiques
Utiliser avec prudence et surveiller la fonction hépatique régulièrement(voir rubriques 4.3 et 4.4).
Mode d’administrationAUGMENTIN est destiné à une administration orale.
AUGMENTIN doit être administré au cours d’un repas, afin de réduire aumaximum le risque d’intolérance gastro-intestinale.
Le traitement peut être débuté par voie parentérale selon le RCP de laformulation IV et poursuivi avec une formulation pouradministration orale.
Agiter pour détacher la poudre, ajouter de l’eau conformément auxinstructions, retourner et agiter.
Agiter le flacon avant chaque utilisation (voir rubrique 6.6).
Voir la rubrique 6.6 pour les instructions concernant la reconstitution dumédicament avant administration.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité aux substances actives, aux pénicillines ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Antécédents de réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (parex., anaphylaxie) à une autre bêta-lactamine (par ex., une céphalosporine, uncarbapénème ou un monobactame).
· Antécédent d’ictère/atteinte hépatique liés àl’amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Avant de débuter un traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique, uninterrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédentsde réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ouà d’autres bêta-lactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Des réactions d’hypersensibilité sévères et parfois fatales (dont desréactions anaphylactiques et des réactions indésirables cutanées graves) ontété observées chez des patients traités par pénicillines. La survenue detelles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédentsd’hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintesd’atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt dutraitement par l’amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d’unautre traitement adapté.
En cas d’infection avérée par des organismes sensibles àl’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’associationamoxicilline/acide clavulanique par l’amoxicilline seule, selon lesrecommandations officielles.
Cette présentation d’AUGMENTIN peut ne pas convenir lorsqu’il existe unrisque important que les pathogènes escomptés aient une sensibilité réduiteou soient résistants aux bêta-lactamines, sans médiation par lesbêta-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Cetteformulation peut ne pas convenir pour traiter S. pneumoniae résistant à lapénicilline.
Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chezles patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8).
L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas desuspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruptionmorbilliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisationd’amoxicilline.
L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement paramoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanéesallergiques.
L’utilisation prolongée d’AUGMENTIN peut dans certains cas entraîner undéveloppement excessif d’organismes non sensibles.
La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrileassocié à des pustules, peut être le symptôme d’une pustuloseexanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cetteréaction nécessite l’arrêt du traitement par AUGMENTIN, et contre-indiquetoute future utilisation d’amoxicilline chez le patient.
L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avecprudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique(voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8).
Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes etles patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé.Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes lespopulations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peude temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenirque plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralementréversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ontété signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presquetoujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ouprenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire deseffets hépatiques (voir rubrique 4.8).
Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquementtous les agents antibactériens, y compris l’amoxicilline ; sa sévérité estvariable, de légère à menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Parconséquent, il est important d’envisager ce diagnostic en cas de survenue dediarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. En cas desurvenue de colite associée aux antibiotiques, l'association amoxicilline/acideclavulanique doit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra êtreconsulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicamentsinhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.
En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveillerrégulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénales,hépatiques et hématopoïétiques.
De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez despatients recevant de l’amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillanceappropriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescritssimultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut êtrenécessaire pour maintenir le niveau souhaité d’anticoagulation (voirrubriques 4.5 et 4.8).
Chez les patients avec une insuffisance rénale, la posologie doit êtreadaptée à la sévérité de celle-ci (voir rubrique 4.2).
De très rares cas de cristallurie ont été observés chez des patientsayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administrationparentérale. En cas d’administration de doses élevées d’amoxicilline, ilest conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urineadéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs desondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilitéde la sonde (voir rubrique 4.9).
Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser laméthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de laprésence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuventconduire à des résultats faussement positifs.
La présence d’acide clavulanique dans AUGMENTIN peut être à l’origined’une liaison non spécifique des IgG et de l’albumine sur les membranes desglobules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif.
Il a été rapporté une positivité du test d’épreuve immuno-enzymatiqueAspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sousamoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés parAspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranosesnon- Aspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatiqueAspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultatsd’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulaniquedoivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodesdiagnostiques.
AUGMENTIN 100 mg/12,50 mg/ml suspension contient 3,2 mg d’aspartam(E951) par ml, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit êtreutilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. Iln’existe aucune donnée clinique ou non clinique concernant l’utilisation del’aspartam chez les enfants âgés de moins de 12 semaines.
Ce médicament contient de la maltodextrine (glucose). Les patients atteintsdu syndrome de malabsorption du glucose-galactose (rare) ne doivent pas prendrece médicament.Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium parml, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Le benzoate de sodium (E211) peut entraîner une augmentation de labilirubinémie suite à son déplacement grâce à l'albumine, qui peutaccroître le risque d’ictère néonatal pouvant se transformer en ictèrenucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Anticoagulants oraux
Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec desantibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a étésignalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportéschez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendantl’administration d’amoxicilline. Si une co-administration est nécessaire,il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors del’ajout ou de l’arrêt de l’amoxicilline. En outre, une adaptationposologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques4.4 et 4.8).
Méthotrexate
Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate etaugmenter ainsi sa toxicité.
Probénécide
L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Leprobénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline.L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentationprolongée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acideclavulanique.
Mycophénolate mofétil
Chez des patients traités par du mycophénolate mofétil, une diminutiond'environ 50 % des concentrations résiduelles du métabolite actif, l’acidemycophénolique (MPA), a été rapportée dans les jours qui suivent le débutdu traitement oral associant amoxicilline et acide clavulanique.
Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément demodification dans l'exposition globale au MPA. Par conséquent, une modificationde la dose de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas s’avérernécessaire en l’absence de signe clinique de dysfonctionnement du greffon.Toutefois, une étroite surveillance clinique s’impose pendantl’administration de l’association, ainsi que peu de temps après la fin dutraitement antibiotique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLes études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétèresdirects ou indirects sur la gestation et/ou le développementembryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal(voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l’utilisation del’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinten’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Uneseule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée desmembranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique paramoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation durisque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’utilisation doitêtre évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considèrenécessaire.
AllaitementLes deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets del’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Parconséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sontpossibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt del’allaitement. L'éventualité d'une sensibilisation doit être prise encompte.
L’association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utiliséependant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque parle médecin traitant.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.
Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par ex., réactionsallergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitudeà conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voirrubrique 4.8).
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, lesnausées et les vomissements.
Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis lacommercialisation d’Augmentin sont mentionnés ci-dessous selon laclassification MedDRA par système-organe.
La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirablesen fonction de leur fréquence :
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100 à <1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100)
Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)
Très rare (<1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)
| Infections et infestations | |
| Candidose cutanéo-muqueuse | Fréquent |
| Développement excessif d’organismes non sensibles | Fréquence indéterminée |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | |
| Leucopénie réversible (y compris neutropénie) | Rare |
| Thrombocytopénie | Rare |
| Agranulocytose réversible | Fréquence indéterminée |
| Anémie hémolytique | Fréquence indéterminée |
| Prolongation du temps de saignement et du temps de Quick1 | Fréquence indéterminée |
| Affections du système immunitaire10 | |
| Œdème de Quincke | Fréquence indéterminée |
| Anaphylaxie | Fréquence indéterminée |
| Maladie sérique | Fréquence indéterminée |
| Vascularite d’hypersensibilité | Fréquence indéterminée |
| Affections du système nerveux | |
| Étourdissements | Peu fréquent |
| Céphalées | Peu fréquent |
| Hyperactivité réversible | Fréquence indéterminée |
| Convulsions2 | Fréquence indéterminée |
| Méningite aseptique | Fréquence indéterminée |
| Affections gastro-intestinales | |
| Diarrhée | Fréquent |
| Nausée3 | Fréquent |
| Vomissements | Fréquent |
| Indigestion | Peu fréquent |
| Colite associée aux antibiotiques4 | Fréquence indéterminée |
| Glossophytie | Fréquence indéterminée |
| Colorations dentaires11 | Fréquence indéterminée |
| Affections hépatobiliaires | |
| Élévations des taux d’ASAT et/ou d’ALAT5 | Peu fréquent |
| Hépatite6 | Fréquence indéterminée |
| Ictère cholestatique6 | Fréquence indéterminée |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané7 | |
| Éruption cutanée | Peu fréquent |
| Prurit | Peu fréquent |
| Urticaire | Peu fréquent |
| Érythème polymorphe | Rare |
| Syndrome de Stevens-Johnson | Fréquence indéterminée |
| Épidermolyse nécrosante suraiguë | Fréquence indéterminée |
| Dermatite bulleuse ou exfoliatrice | Fréquence indéterminée |
| Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)9 | Fréquence indéterminée |
| Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS). | Fréquence indéterminée |
| Affections du rein et des voies urinaires | |
| Néphrite interstitielle | Fréquence indéterminée |
| Cristallurie8 | Fréquence indéterminée |
| 1 Voir rubrique 4.4 2 Voir rubrique 4.4 3 Les nausées sont plus souvent associées aux doses orales élevées. Lesmanifestations gastro-intestinales peuvent être atténuées en prenantl'association amoxicilline/acide clavulanique au cours d’un repas. 4 Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voirrubrique 4.4) 5 Une élévation modérée des taux d’ASAT et/ou d’ALAT a été notéechez des patients traités par des antibiotiques de la famille desbêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue. 6 Ces effets ont été observés avec d’autres pénicillines etcéphalosporines (voir rubrique 4.4). 7 En cas de survenue de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doitêtre interrompu (voir rubrique 4.4). 8 Voir rubrique 4.9 9 Voir rubrique 4.4 10 Voir rubriques 4.3 et 4.4 | |
| 11 Les colorations dentaires superficielles ont été très rarementconstatées chez des enfants. Une bonne hygiène buccale aide à prévenir les colorations dentaires, carcelles-ci peuvent généralement être éliminées au brossage. | |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Signes et symptômes de surdosageDes symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibrehydro-électrolytique sont possibles.
Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisancerénale ont été observés sous amoxicilline (voir rubrique 4.4).
Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceuxrecevant des doses élevées.
Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondesvésicales, en particulier après administration intraveineuse de dosesimportantes. Il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de lasonde (voir rubrique 4.4).
Traitement de l’intoxicationLe traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et faitintervenir une surveillance particulière de l’équilibrehydro-électrolytique.
L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de lacirculation sanguine par hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Association de pénicillines, y comprisinhibiteurs de la bêta-lactamase, code ATC : J01CR02.
Mécanisme d’actionL’amoxicilline est une pénicilline semisynthétique (antibiotique de lafamille des bêta-lactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souventdésignées par protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie debiosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroicellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanesconduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyseet la mort cellulaires.
L’amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamasesproduites par les bactéries résistantes, son spectre d’activitélorsqu’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisantces enzymes.
L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée auxpénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsil’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à luiseul, un effet antibactérien cliniquement pertinent.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamiqueLe temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) estconsidéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité del’amoxicilline.
Mécanismes de résistanceLes deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/acideclavulanique sont :
· Inactivation par les bêta-lactamases bactériennes non inhibées parl’acide clavulanique, y compris de classes B, C et D ;
· Modification des PLP, qui réduit l’affinité de l’agentantibactérien pour la cible.
L’imperméabilité des bactéries ou les mécanismes de pompe à effluxpeuvent entraîner une résistance bactérienne, en particulier chez lesbactéries à Gram négatif.
Valeurs critiques
Les concentrations minimales critiques pour l’amoxicilline/acideclavulanique dérivent de l’EUCAST (European Committee on AntimicrobialSusceptibility Testing).
| Organisme | Valeurs critiques de sensibilité (μg/ml) | |
| Sensible | Résistant | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 21 | > 21 |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 11 | > 11 |
| Staphylococcus spp. | ≤ 0,1252,3,4 | > 0,1252,3,4 |
| Enterococcus | ≤ 41 | > 81 |
| Streptocoque des groupes A, B, C, G | ≤ 0,252 | > 0,252 |
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 0,51,5 | > 11,5 |
| Entérobactéries | ≤ 81,6 | > 86 |
| Entérobactéries associées aux infections des voies urinaires noncompliquées | ≤ 321,6 | > 326 |
| Anaérobies à Gram négatif | ≤ 41 | > 81 |
| Anaérobies à Gram positif (excepté Clostridioides difficile) | ≤ 41 | > 81 |
| Concentrations critiques indépendantes de l’espèce | ≤ 21 | > 81 |
| 1 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d’amoxicilline.Pour les essais de sensibilité, la concentration de l’acide clavulanique estfixée à 2 mg/l. 2 Les concentrations critiques fournies dans le tableau reposent sur lesconcentrations critiques de la benzylpénicilline. 3 La plupart des staphylocoques sont des producteurs de pénicillinase, cequi les rend résistants à la benzylpénicilline, laphénoxyméthylpénicilline, l'ampicilline, l'amoxicilline, la pipéracillineet la ticarcilline. Lorsque le test aux staphylocoques est sensible à labenzylpénicilline et à la céfoxitine, ils peuvent être rapportés commesensibles aux molécules ci-dessus. Cependant, l'efficacité des formulationsorales, en particulier la phénoxyméthylpénicilline, est incertaine. Lesisolats testés comme résistants à la benzylpénicilline mais sensibles à lacéfoxitine sont sensibles aux associations d'inhibiteurs de β-lactamase, auxisoxazolylpénicillines (oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline etflucloxacilline), à la nafcilline et à de nombreuses céphalosporines. Àl'exception de la ceftaroline et du ceftobiprole, les isolats résistants à lacéfoxitine sont résistants à toutes les bêta-lactamines. 4 Les S. saprophyticus sensibles à l'ampicilline sont mecA-négatifs etsont sensibles à l'ampicilline, l'amoxicilline et la pipéracilline (sans ouavec un inhibiteur de bêta-lactamase).5 Le test de dépistage sur disqued'oxacilline chargé à 1 unité doit être utilisé pour exclure lesmécanismes de résistance aux bêta-lactamines. Lorsque le dépistage estnégatif (zone d'inhibition ≥ 20 mm), toutes les bêta-lactamines pourlesquelles les concentrations critiques cliniques sont disponibles, peuventêtre rapportées comme sensibles sans autre test. 6 Les Entérobactéries de type sauvage sont classées comme sensibles auxaminopénicillines. Certains pays préfèrent classer les isolats de typesauvage d'E. coli et de P. mirabilis comme „Sensibles, forte exposition“.Dans ce cas, utilisez la CMI critique S ≤ 0,5 mg/L et le diamètre critiquede la zone d’inhibition correspondante S ≥ 50 mm. | ||
La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie etdu temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposerd’informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulierpour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.
| Classes |
| Espèces habituellement sensibles |
| Aérobies à Gram positif |
| Enterococcus faecalis |
| Gardnerella vaginalis |
| Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)£ |
| Staphylocoques à coagulase négative (sensibles à la méticilline) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 |
| Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques |
| Groupe des Streptococcus viridans |
| Aérobies à Gram négatif |
| Capnocytophaga spp. |
| Eikenella corrodens |
| Haemophilus influenzae2 |
| Moraxella catarrhalis |
| Pasteurella multocida |
| Anaérobies |
| Bacteroides fragilis |
| Fusobacterium nucleatum |
| Prevotella spp. |
| Espèces ayant acquis une résistance potentiellement problématique |
| Aérobies à Gram positif |
| Enterococcus faecium$ |
| Aérobies à Gram négatif |
| Escherichia coli |
| Klebsiella oxytoca |
| Klebsiella pneumoniae |
| Proteus mirabilis |
| Proteus vulgaris |
| Espèces naturellement résistantes |
| Aérobies à Gram négatif |
| Acinetobacter sp. |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter sp. |
| Legionella pneumophila |
| Morganella morganii |
| Providencia spp. |
| Pseudomonas sp. |
| Serratia sp. |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| Autres micro-organismes |
| Chlamydophila pneumoniae |
| Chlamydophila psittaci |
| Coxiella burnetti |
| Mycoplasma pneumoniae |
| $ Sensibilité modérée naturelle en l’absence de mécanisme acquis derésistance. £ Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants àl’association amoxicilline/acide clavulanique. 1 Il est possible que cette formulation de l’associationamoxicilline/acide clavulanique ne convienne pas au traitement de Streptococcuspneumoniae résistant à la pénicilline (voir rubriques 4.2 et 4.4). 2 L’existence de certaines souches de sensibilité diminuée a étérapportée dans certains pays de l’Union Européenne avec une fréquencesupérieure à 10%. |
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionL’amoxicilline et l’acide clavulanique sont totalement dissociés ensolution aqueuse à pH physiologique. Ces deux composants sont rapidementabsorbés après administration orale.
Après administration orale, l’amoxicilline et l’acide clavulaniqueprésentent une biodisponibilité d’environ 70 %. Les profils plasmatiques deces deux composants sont similaires et le délai d’obtention de laconcentration plasmatique maximale (Tmax) est d’environ une heure danschaque cas.
Les résultats pharmacocinétiques d’une étude, dans laquellel’association amoxicilline/acide clavulanique (poudre pour suspension buvableen sachet 1000 mg/125 mg, trois fois par jour) était administrée à jeun àdes groupes de volontaires sains sont présentés ci-dessous.
| Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS) | |||||
| Substances actives administrées | Dose | Cmax | Tmax* | ASC(0-∞) | T 1/2 |
| (mg) | (μg/ml) | (h) | (μg.h/ml) | (h) | |
| Amoxicilline | |||||
| AMX/AC | 1000 | 14,4 | 1,5 | 38,2 | 1,1 |
| 1000 mg/125 mg | ±3,1 | (0,75–2,0) | ± 8,0 | ±0,2 | |
| Acide clavulanique | |||||
| AMX/AC | 125 | 3,2 | 1,0 | 6,3 | 0,91 |
| 1000/125 mg | ±0,85 | (0,75–1,0) | ±1,8 | ±0,09 | |
| AMX – amoxicilline, AC – acide clavulanique * Médiane (intervalle) | |||||
Les concentrations sériques d’amoxicilline et d’acide clavulaniqueobtenues avec l’association amoxicilline/acide clavulanique sont similaires àcelles obtenues après administration orale de doses équivalentesd’amoxicilline ou d’acide clavulanique seuls.
DistributionEnviron 25 % de l’acide clavulanique plasmatique total et 18 % del’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines. Le volumeapparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 l/kg pour l’amoxicillineet d’environ 0,2 l/kg pour l’acide clavulanique.
Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acideclavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissuabdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial etpéritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans leliquide céphalorachidien de manière adéquate.
Les études animales n’ont pas montré d’accumulation tissulairesignificative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autreconstituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut êtredétectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sontégalement trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6).
Il a été montré que l’amoxicilline et l’acide clavulanique traversentla barrière placentaire (voir rubrique 4.6).
BiotransformationL’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous formed’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à25 % de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métaboliséchez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme dedioxyde de carbone dans l’air expiré.
Élimination
La principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandisque l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénauxet non rénaux.
L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vied’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenned’environ 25 l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70 % del’amoxicilline et environ 40 à 65 % de l’acide clavulanique sontexcrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivantl’administration de comprimés uniques d’Augmentin 250 mg/125 mg ou500 mg/125 mg. Diverses études ont montré que l’excrétion urinaire est de50 à 85 % pour l’amoxicilline et de 27 à 60 % pour l’acideclavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas de l’acideclavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au cours des2 premières heures suivant l’administration.
L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion del’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acideclavulanique (voir rubrique 4.5).
Age
La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgésd'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés etdes adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nésprématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit selimiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voied’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue dedétérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient desélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonctionrénale.
Sexe
Après administration orale d’amoxicilline/acide clavulanique à deshommes et des femmes sains, le sexe n’a pas d’incidence significative surles caractéristiques pharmacocinétiques de l’amoxicilline ni de l’acideclavulanique.
Patients insuffisants rénaux
La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acideclavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale.Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pourl’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportionsupérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En casd’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière àéviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant uneconcentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2).
Patients insuffisants hépatiques
L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avecprudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatiquedoit être surveillée régulièrement.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, génotoxicité, et des fonctions de reproduction,n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez lechien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentield’irritation gastrique, des vomissements et une décoloration de lalangue.
Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse avec l'associationamoxicilline/acide clavulanique ou ses constituants.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Stéarate de magnésium, aspartam (E951), crospovidone, gomme xanthane, gelde silice, silice colloïdale anhydre, benzoate de sodium (E211), carmellosesodique, arôme fraise (incluant de la maltodextrine).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
Poudre sèche : 2 ans.
Suspension reconstituée : 7 jours.
La suspension reconstituée doit être conservée à une températurecomprise entre 2°C et 8°C (sans être congelée), pendant au maximum7 jours.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Pour les conditions deconservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de verre transparent de 45, 107 ou 147 ml, contenant une poudre pourreconstituer un volume de 30, 40, 60 ou 120 ml, fermé par un bouchon enplastique avec sécurité enfant et un opercule en aluminium retirable. Unecuillère mesure en plastique ou une seringue doseuse peut être incluse dansla boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Avant utilisation, s’assurer que l’opercule en aluminium est parfaitementscellé. Agiter le flacon pour détacher la poudre et retirer l’opercule enaluminium. Ajouter le volume d’eau (comme indiqué ci-dessous). Remettre lebouchon, retourner le flacon et bien agiter.
| Concentration | Volume d’eau à ajouter au moment de la reconstitution (ml) | Volume final de la suspension buvable reconstituée (ml) |
| 100 mg/12,50 mg/ml | 26 | 30 |
| 34 | 40 | |
| 52 | 60 | |
| 103 | 120 |
Flacons avec trait de jauge sur le flacon ou l’étiquette :
Dans ce cas, agiter le flacon pour détacher la poudre puis ajouter l’eaujuste au-dessous du trait figurant sur le flacon ou sur l’étiquette. Remettrele bouchon, retourner le flacon et bien agiter. Puis compléter avec de l’eaujusqu’au niveau marqué d’un trait exactement. Remettre le bouchon,retourner le flacon et bien agiter.
Bien agiter le flacon avant chaque utilisation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE
23 RUE FRANCOIS JACOB
92500 RUEIL-MALMAISON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 343 924 5 0 : 10,27 g de poudre en flacon (verre) + seringue pouradministration orale (Polypropylène/Polyéthylène). Boîte de 1.
· 34009 343 925 1 1 : 10,27 g de poudre en flacon (verre) + seringue pouradministration orale (Polypropylène/Polyéthylène). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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