AZITHROMYCINE KRKA 250 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AZITHROMYCINE KRKA 250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Azithromycine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..250 mg

Sous forme d’azithromycine dihydratée.

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, en forme de capsule portantl’inscrip­tion « S19 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l’activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques de l’azithromycine. Elles tiennent compte à la fois desétudes cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dansl’éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis commesensibles :

· angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternativeau traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peutêtre utilisé.

· surinfections des bronchites aiguës,

· exacerbations des bronchites chroniques,

· infections stomatologiques.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte

· angines, infections stomatologiques : 500 mg (2 comprimés) par jourpendant 3 jours,

Cette posologie, avec une durée d'administration courte de 3 jours,s'explique par les propriétés pharmacocinétiques particulières del’azithromycine et le maintien de l’activité, dans ces indications,plu­sieurs jours après la dernière prise,

· surinfections des bronchites aiguës, exacerbations des bronchiteschro­niques : 500 mg (2 comprimés) le premier jour puis 250 mg (1 comprimé)les 4 jours suivants. La durée de traitement sera de 5 jours.

Sujet âgé

La posologie recommandée est la même que chez le patient adulte. Lespatients âgés pouvant présenter des conditions pro-arythmogènes, la prudenceest particulièrement recommandée en raison du risque d’apparitiond’a­rythmie cardiaque et de torsades de pointes (voir rubrique 4.4).

Insuffisant hépatique

La posologie est la même chez les patients avec une insuffisance hépatiquemoyenne à modérée (voir rubrique 4.4).

Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas, en uneprise unique journalière.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ÊTRE UTILISE en cas de :

· hypersensibilité à l’azithromycine, à l’érythromycine, à toutautre macrolide, au kétolide ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1,

· association avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle :dihydroergotamine, ergotamine (voir rubriques 4.4 et 4.5),

· association avec le cisapride (voir rubrique 4.5),

· association avec la colchicine (voir rubrique 4.5),

· insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des cas de prolongation de la repolarisation cardiaque et d’allongement del’intervalle QT, impliquant un risque de survenue d’arythmie cardiaque et detorsades de pointes, ont été observés lors du traitement avec les macrolides,dont l’azithromycine (voir rubrique 4.8). Dans la mesure où les situationssuivantes peuvent amener à un risque accru d’arythmie ventriculaire (incluantdes torsades de pointes) susceptible d’entraîner un décès, la prudence estde rigueur lors du traitement par azithromycine de patients :

· Présentant un allongement de l’intervalle QT congénital oudocumenté.

· Recevant actuellement un traitement par d’autres substances activesconnues pour allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

· Présentant un trouble électrolytique, en particulier dans les casd’hypokaliémie et d’hypomagnésémie.

· Présentant une bradycardie cliniquement significative, une arythmiecardiaque, ou une insuffisance cardiaque grave.

Les femmes et les patients âgés peuvent aussi être plus sensibles auxtraitements allongeant l’intervalle QT.

Comme avec l’érythromycine et d'autres macrolides, de rares réactionsaller­giques graves à type d’œdème de Quincke et de réactionsanap­hylactiques (rarement fatales) ont été rapportées.

La possibilité d’une récurrence des manifestations après l’arrêt dutraitement symptomatique nécessite la prolongation de la surveillance etéventuellement du traitement.

De plus, des réactions cutanées graves menaçant le pronostic vital tellesque des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique,de syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques) et de pustulose exanthématique aiguëgénéralisée (PEAG) ont été rapportées. Les patients doivent êtreprévenus de la surveillance des effets cutanés ainsi que des signes etsymptômes évocateurs qui apparaissent généralement dans les premièressemaines de traitement. En cas de symptômes évocateurs (par ex. éruptionprogressive cutanée souvent associée à des lésions ou cloques au niveau desmuqueuses), l’azithromycine doit être immédiatement arrêtée. Il estrecommandé de ne pas réintroduire de traitement.

Le foie étant la principale voie d'élimination de l’azithromycine, laprescription d'azithromycine n'est pas recommandée chez les patients avec uneinsuffisance hépatique sévère ni chez les patients atteints de cholestasesévère.

Des cas d’hépatite fulminante pouvant conduire à une insuffisancehé­patique menaçant le pronostic vital ont été rapportés avecl’azithromycine (voir rubrique 4.8). Certains patients pouvaient avoir eu unepathologie hépatique préexistante ou avoir pris d’autres médicamentshé­patotoxiques.

Des examens de la fonction hépatique devront être réalisés immédiatementen cas de survenue de signes ou de symptômes d’une altération de la fonctionhépatique, tels que la survenue rapide d’une asthénie associée à unictère, des urines foncées, une tendance aux saignements ou uneencéphalopathie hépatique. La prise d’azithromycine doit êtreimmédiatement interrompue en cas d’apparition de dysfonction hépatique.

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) ont étérapportés avec l’utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, ycompris l’azithromycine. Leur sévérité peut aller d’une diarrhéelégère jusqu’à une colite pseudomembraneuse mettant en jeu le pronosticvital. Le traitement par antibiotiques modifie la flore du côlon, conduisantainsi à une prolifération excessive de C. difficile.

C. difficile produit des toxines A et B, qui contribuent au développementde la DACD. Ces souches productrices de toxines augmentent la morbidité et lamortalité, les infections pouvant être réfractaires au traitementanti­biotique et nécessiter une colectomie. La présence d’une DACD doit êtreenvisagée chez tous les patients développant une diarrhée aprèsl’utilisation d’antibiotiques. Il est important que ce diagnostic soitévoqué chez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après laprise d’un antibiotique puisque des cas ont été observés jusqu’à 2 moisaprès l’arrêt du traitement.

Des exacerbations de symptômes de la myasthénie et de nouvelles pousséesdu syndrome myasthénique ont été rapportées chez les patients sousazithromycine (voir rubrique 4.8).

Comme avec tous les antibiotiques, la surveillance de signes de surinfectionpar des organismes non-sensibles, incluant les champignons, estrecommandée.

En cas de traitement par les dérivés de l’ergot de seigle, certainsantibi­otiques macrolides administrés concomitamment ont précipitél’er­gotisme. Il n’y a pas de données quant à une éventuelle interactionentre l’ergot de seigle et l’azithromycine. Cependant, compte tenu du risquethéorique d'ergotisme, les dérivés de l’ergot de seigle etl’azithromycine ne doivent pas être administrés conjointement (voir rubrique4.3 et 4­.5).

Des cas de sténose hypertrophique du pylore du nourrisson ont étérapportés avec l’utilisation d’azithromycine chez le nouveau-né(traitement jusqu’à 42 jours de vie). Les parents et le personnel soignantdoivent être informés de contacter le médecin en cas de vomissements ou desurvenue d’une hyperréactivité à la nourriture.

En cas d’insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire< 10 ml/min), une augmentation de 33 % de l’exposition systémique àl’azithromycine a été observée.

Il n'est pas utile d'ajuster la posologie chez les patients atteints d'uneinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure à40 ml/min). Chez les patients présentant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 40 ml/min, la prescription d'azithromycine doit êtreprudente.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Cisapride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Colchicine

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquencespo­tentiellement fatales.

+ Dihydroergotamine (voir rubrique 4.4)

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition del’élimination hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle).

+ Ergotamine (voir rubrique 4.4)

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution del’élimination hépatique des alcaloïdes de l’ergotamine).

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques

(Bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avecaccroissement possible de son activité ou apparition de signes desurdosage.

+ Atorvastatine

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à typede rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique del’hypocholes­térolémiant.

Utiliser des doses plus faibles d’hypocholesté­rolémiant ou une autrestatine non concernée par ce type d’interaction.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de lacréatininémie.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonctionrénale et adaptation de la posologie pendant l’association et aprèsl’arrêt du macrolide.

+ Digoxine

Elévation de la digoxinémie par augmentation de l’absorption de ladigoxine.

Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant letraitement par l’azithromycine et après son arrêt.

+ Ivabradine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes, notammentanti­arythmiques de classe IA (ex : quinidine), de classe III (ex : amiodarone,so­talol), antipsychotiques (ex : phénothiazines, pimozide), antidépresseur­stricycliques (ex : citalopram), certaines fluoroquinolones (ex : moxifloxacine,lé­vofloxacine). L’hypokaliémie (médicaments hypokaliémiants) est unfacteur favorisant, de même que la bradycardie (médicaments bradycardisants)ou un allongement préexistant de l’intervalle QT, congénital ou acquis (voirrubrique 4.4).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Simvastatine

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à typede rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique del’hypocholes­térolémiant.

Utiliser des doses plus faibles d’hypocholesté­rolémiant ou une autrestatine non concernée par ce type d’interaction.

+ Antivitamines K

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et aprèsson arrêt.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants orauxont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classesd’anti­biotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

1er trimestre :

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliserl’azit­hromycine au cours du premier trimestre de la grossesse. En effet, bienque les données animales chez le rongeur ne mettent en évidence d'effetmalformatif, les données cliniques sont insuffisantes.

À partir du second trimestre :

En raison du bénéfice attendu, l’utilisation de l’azithromycine peutêtre envisagée à partir du second trimestre de la grossesse si besoin. Eneffet, bien qu'elles soient limitées, les données cliniques sont rassurantesen cas d'utilisation au-delà du premier trimestre.

L’azithromycine est excrétée dans le lait maternel. Un risque pour lesnouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prisesoit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre ou de s’abstenir dutraitement avec en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pourl’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'y a pas de données suggérant que l’azithromycine pourrait avoir uneffet sur l’aptitude des patients à conduire des véhicules ou à utiliserdes machines. Cependant, les patients doivent être avertis qu’ils peuventprésenter des effets indésirables, tel qu’une sensation vertigineuse,som­nolence, certains troubles visuels ou auditifs au cours du traitement parazithromycine. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduited’un véhicule ou de l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables identifiés au coursdes essais cliniques et après la mise sur le marché par systèmes organes etfréquence. Les fréquences de groupe sont définies selon la conventionsuivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) et indéterminé (ne peut être estimée à partirdes données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables possiblement ou probablement liés à l’azithromyci­neselon l’expérience au cours des essais cliniques et la surveillance après lamise sur le marché :

*Effet indésirable rapporté après commercialisation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les effets indésirables observés avec des doses plus importantes que lesdoses recommandées étaient similaires à ceux observés aux dosesrecommandées.

Conduite à tenir en cas de surdosage : lavage gastrique et traitementsym­ptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique, codeATC : J01FA10 (J : Anti-infectieux).

Antibiotique de la famille des macrolides.

L'azithromycine est la première molécule de la classe des antibiotiques desazalides (famille des macrolides).

L'azithromycine agit en inhibant la synthèse des protéines bactériennes ense liant à la partie 50 S du ribosome et en empêchant la translocation­peptidique.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 0,5 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

la fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

L’allongement de l’intervalle QTc a été étudié dans le cadre d’uneétude randomisée, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, menéesur 116 volontaires sains recevant de la chloroquine (1 000 mg) seule ou enassociation avec de l’azithromycine (500 mg, 1 000 mg et 1 500 mg unefois par jour). L’administration concomitante d’azithromycine a entraînéun allongement de l’intervalle QTc dépendant de la dose et de laconcentration. Lorsque l’on compare les résultats observés entre lesvolontaires sains recevant de la chloroquine associée à l’azithromycine etceux recevant de la chloroquine seule, il a été observé que les moyennesmaximales (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %) del’intervalle QTcF étaient augmentées respectivement de 5 (10) ms, de 7 (12)ms et de 9 (14) ms avec des doses d’azithromycine de 500 mg, 1 000 mg et1 500 mg.

Suite à l’évaluation des études menées chez l’enfant, l’utilisationde l’azithromycine n’est pas recommandée pour le traitement du paludisme,que ce soit en monothérapie ou en association avec des médicaments à base dechloroquine ou d’artémisinine, car la non-infériorité aux médicamentsan­tipaludiques recommandés dans le traitement du paludisme non compliqué n’apas été établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'azithromycine est rapidement absorbée après administration o­rale.

L'absorption du comprimé n'est pas influencée par la prise denourriture.

Le pic plasmatique est atteint en 2 à 3 heures.

Les études cinétiques ont mis en évidence des taux tissulairesd'a­zithromycine très supérieurs aux taux plasmatiques (pouvant atteindre50 fois la concentration plasmatique maximale) reflétant la forte affinitétissulaire de la molécule. Il en ressort également que l’exposition globaleà 1,5 g d'azithromycine administrée sur 3 jours ou sur 5 jours estsimilaire.

La demi-vie terminale d'élimination plasmatique, fidèle reflet de lademi-vie de déplétion tissulaire, est de 2 à 4 jours.

L'azithromycine est largement distribuée dans l’organisme : après priseunique de 500 mg, les concentrations observées dans les tissus ciblesdépassent les CMI 90 des germes les plus souvent en cause dans les infectionspul­monaires, amygdaliennes ou prostatiques.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes(po­lynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux etalvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l’homme. Cespropriétés expliquent l’activité de l’azithromycine sur les bactériesintra­cellulaires.

Dans les infections expérimentales, en phase active de phagocytose, lesquantités d'azithromycine relarguées sont plus importantes que lors de laphase quiescente. Chez l’animal, cela conduit à la présence de fortesconcentra­tions d'azithromycine au site de l’infection.

La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 20 %.

L'azithromycine est retrouvée principalement sous forme inchangée dans labile et les urines.

Le foie est la principale voie de bio-transformation de l’azithromycine,par N-déméthylation.

La voie principale d'élimination est biliaire.

Il existe également une élimination urinaire mineure du produit. Lors d'untraitement d'une durée de 5 jours, le produit a pu être retrouvé dans lesurines des 24 heures jusqu'à 3 semaines après la prise.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité à doses répétées conduites chez le rat etle chien, une phospholipidose (accumulation de phospholipides intracellulaires)a été observée dans plusieurs tissus (rétine, foie, ganglion de la racinedorsale, vésicule biliaire, reins, plexus choroïde, rate, pancréas). Unephospholipidose a été observée à un degré similaire dans les tissus de ratset de chiens nouveau-nés. Cet effet était réversible après l’arrêt dutraitement. La signification de ces résultats chez l’animal et chez l’hommeest inconnue.

L'azithromycine ne s'est pas montrée génotoxique dans une batteried'études appropriées. Les études de toxicité vis-à-vis des fonctions dereproduction n'ont pas mis en évidence d'effet délétère sur ledéveloppement embryo-fœtal chez la souris et le rat, et sur le développementpost-natal chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, laurilsulfate de sodium,hyprome­llose, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

Pelliculage :

OPADRY Y-1–7000 : hypromellose, dioxyde de titane (E171),macrogol 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

4 ou 6 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC//Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 278 482 7 8 : 4 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 278 483 3 9 : 6 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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