BACLOFENE AGUETTANT 0,5 mg/ml, solution pour perfusion pour voie intrathécale en ampoule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BACLOFENE AGUETTANT 0,5 mg/ml, solution pour perfusion pour voieintrathécale en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution pour perfusion contient 0,5 mg (500 microgrammes) debaclofène.

1 ampoule contient 10 mg (10 000 micro­grammes) de baclofène.

Excipient à effet notoire:

1 ml de solution pour perfusion contient 3,5 mg de sodium.

1 ampoule contient 70 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide et incolore en ampoule.

Le pH de la solution est compris entre 5,5 et 6,8.

L'osmolarité de la solution est comprise entre 270 et 300 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BACLOFENE AGUETTANT est indiqué chez les patients souffrant de spasticitéchronique sévère consécutive à un traumatisme, à une sclérose en plaquesou à toute autre pathologie médullaire ne répondant pas au baclofène oral ouà d'autres médicaments antispastiques administrés oralement et/ou chez lespatients présentant des effets indésirables intolérables aux doses oralesefficaces.

BACLOFENE AGUETTANT est efficace chez les patients adultes souffrant despasticité chronique sévère d'origine cérébrale consécutive, par exemple,à une paralysie cérébrale, à un traumatisme cérébral ou à un accidentvasculaire cérébral ; l'expérience clinique est cependant limitée.

Population pédiatrique

BACLOFENE AGUETTANT est indiqué chez les patients, âgés de 4 à 18 ans,souffrant de spasticité chronique sévère d'origine médullaire ou cérébrale(associée à un traumatisme, une sclérose en plaque ou toute autre pathologiemédu­llaire) ne répondant à d'autres médicaments antispastiques administrésora­lement (y compris, le baclofène oral) et/ou chez les patients présentantdes effets indésirables intolérables aux doses orales efficaces.

4.2. Posologie et mode d'administration

BACLOFENE AGUETTANT est destiné à une administration sous forme de dosestests en bolus unique (via un cathéter inséré dans l'espacesous-arachnoïdien ou par ponction lombaire) et, lors du traitement chronique,la solution de baclofène est administrée par voie intrathécale au moyend’une pompe implantable qui délivre la solution de manière continue dansl'espace sous-arachnoïdien (pompes certifiées UE).

Afin de déterminer la posologie optimale, chaque patient doit subir unephase de test avec un bolus intrathécal de baclofène, suivie d'une périodeindividuelle de détermination de la dose qui se déroulera avec une extrêmeprudence avant l'instauration d'un traitement d'entretien.

L'administration intrathécale de baclofène à l'aide d'un systèmeimplantable ne doit être pratiquée que par un médecin expérimentépos­sédant les compétences requises. Il est extrêmement important de respecterscru­puleusement les instructions spécifiques du fabricant en ce qui concernel'implan­tation, la programmation de la pompe et/ou le remplissage duréservoir.

L'efficacité du baclofène intrathécal a été démontrée dans le cadred'études randomisées contrôlées utilisant un système de perfusion certifiéUE. Il s'agit d'un système d'administration implantable: un réservoirrechar­geable est implanté sous la peau, généralement dans la paroiabdominale. Ce système est connecté à un cathéter intrathécal sous-cutanéjusqu'à l'espace sous-arachnoïdien.

Phase de test

Avant d'administrer du baclofène sous forme de perfusion intrathécalecon­tinue, les patients doivent présenter une réponse positive àl'administration intrathécale d'une dose de test dans le cadre d'une phase detest initiale. Généralement, on administre une dose de test en bolus parponction lombaire ou par un cathéter intrathécal en vue d'obtenir uneréponse. Avant la sélection, les patients doivent être exempts d'infectioncar la présence d'une infection systémique risque d'empêcher une évaluationcorrecte de la réponse.

La dose initiale est généralement de 25 ou 50 microgrammes ; cette doseest généralement augmentée par paliers de 25 microgrammes à intervallesd'au moins 24 heures jusqu'à obtention d'une réponse qui persiste pendant4 à 8 heures environ.

La dose doit être injectée en au moins une minute par barbotage.

Des ampoules faiblement dosées (0,05 mg/ml, correspondant à50 microgrammes/ml) sont disponibles pour cette phase de test.

Du matériel de réanimation doit être immédiatement disponible lors del'injection de la première dose.

Les patients sont considérés comme répondant positivement s'ilsprésentent une réduction significative du tonus musculaire et/ou de lafréquence et/ou de la sévérité des spasmes.

On observe une grande variabilité en termes de sensibilité au baclofèneintrat­hécal. Des signes de surdosage sévère (coma) ont été observés chezun adulte après une dose de test unique de 25 microgrammes.

Les patients qui ne répondent pas à une dose de test de 100 microgrammesne doivent pas recevoir de doses supplémentaires et ne sont pas éligibles pourdes perfusions intrathécales continues. Un monitorage des fonctionsrespi­ratoire et cardiaque est indispensable au cours de cette phase, toutparticulière­ment chez les patients souffrant d'une maladie cardio-pulmonaire etde déficit des muscles respiratoires ou chez ceux sous traitement par despréparations de type benzodiazépines ou des opiacés, qui sont exposés à unrisque accru de dépression respiratoire.

Phase de détermination de la dose.

Lorsqu'une réponse positive du patient vis-à-vis de BACLOFENE AGUETTANT aété démontrée par le biais de doses de test, on instaurera la perfusionintrat­hécale au moyen d'un système d'administration adapté. Une infection estsusceptible d'accroître le risque de complications chirurgicales et de rendreplus difficiles les tentatives d'ajustement de la dose.

Après implantation, la dose journalière totale initiale doit êtredéterminée en doublant la dose qui a engendré un effet positif lors de laphase de test et en administrant cette dose sur une période de 24 heures, saufsi l'effet de la dose en bolus s'est maintenu pendant plus de 12 heures. Dansce dernier cas, la dose journalière initiale sera identique à la doseadministrée lors de la phase de test et sera administrée sur une période de24 heures. La dose ne doit pas être augmentée au cours des premières24 heures. Après les premières 24 heures, on ajuste lentement la dose chaquejour jusqu'à obtention de l'effet souhaité. Pour éviter un surdosage,l'in­crément ne doit pas dépasser 10 à 30 %.

Patients souffrant de spasticité d'origine cérébrale : après lespremières 24 heures, on ajustera lentement la dose chaque jour jusqu'àobtention de l'effet souhaité. Pour éviter un surdosage, l'incrément ne doitpas dépasser 5 à 15 %.

Si on utilise une pompe programmable, la dose ne doit être augmentée qu'unefois par 24 heures. Pour les pompes non programmables raccordées à uncathéter de 76 cm et avec un débit de 1 ml/jour, il est recommandé den'évaluer la réponse qu'à intervalles de 48 heures. Si la dose journalièrea été augmentée de manière significative sans que l'on n'observe aucun effetclinique, contrôler le bon fonctionnement de la pompe et la perméabilité ducathéter.

On ne dispose que d'une expérience limitée avec des doses supérieures à1000 microgrammes/jour.

Au cours de la phase test, de même qu'au cours de la période dedétermination de la dose après implantation, les patients doivent fairel'objet d'une surveillance attentive au sein d'un établissement hospitalierdis­posant de tout l'équipement et du personnel nécessaires. Du matériel deréanimation doit être immédiatement disponible en cas de réactionrepré­sentant une menace pour le pronostic vital ou d'apparition d'effetsindési­rables très graves. Pour limiter les risques en phase péri-opératoire,l'im­plantation de la pompe ne doit avoir lieu que dans des centres disposantd'un personnel expérimenté.

Traitement d'entretien

L'objectif clinique consiste à maintenir un tonus musculaire le plus prochepossible de la normale et à limiter la fréquence et la sévérité des spasmessans engendrer d'effets indésirables intolérables. On doit dès lors utiliserla plus faible dose requise pour obtenir une réponse satisfaisante. En raisond'une réponse décroissante au traitement ou en raison de la progression de lamaladie, les patients sous traitement chronique nécessitent progressivement desdoses plus élevées pour maintenir une réponse optimale à long terme. Dans lamajorité des cas, la dose se stabilise après 1,5 à 2 ans de traitement. Lemaintien d'un certain degré de spasticité est souhaitable afin d'éviter unesensation de « paralysie » par le patient.

Par ailleurs, un certain degré de clonie musculaire et des spasmesoccasionnels peuvent être importants pour soutenir les fonctions circulatoireset prévenir éventuellement une thrombose veineuse profonde.

Pour maintenir un contrôle adéquat des symptômes, la dose journalièrepeut être augmentée progressivement de 10 à 30 % en adaptant le débit dela pompe et/ou la concentration de Baclofen Aguettant Intrathecal dans leréservoir. La dose journalière peut également être réduite de 10 à 20 %si le patient présente des effets indésirables.

Si une augmentation significative de la dose est brutalement nécessaire,cela doit faire penser à un problème impliquant le cathéter (entortillementou déplacement) ou à un dysfonctionnement de la pompe.

Pour le traitement d'entretien à long terme par perfusion continue, la dosede baclofène intrathécal se situe entre 10 et 1200 microgram­mes/jour, uneréponse satisfaisante étant obtenue chez la plupart des patients avec 300 à800 microgrammes/jour.

Environ 5 % des patients traités à long terme deviennent réfractaires àune augmentation de la dose. Ce phénomène pourrait être la conséquence d'unéchec thérapeutique. On ne dispose pas d'une expérience suffisante pourpouvoir émettre des recommandations sur la conduite à tenir lors d'un échecdu traitement Ce phénomène a néanmoins été occasionnellement traité enmilieu hospitalier par une « fenêtre thérapeutique » consistant en uneréduction progressive de la dose de baclofène intrathécal sur une période de2 à 4 semaines et le passage à une autre méthode de traitement de laspasticité (par exemple sulfate de morphine sans conservateur par voieintrathécale). Après cette période, la sensibilité vis-à-vis du baclofèneintrat­hécal pourrait être rétablie : le traitement doit être repris à ladose initiale en perfusion continue, suivi d'une phase de détermination de ladose afin d'éviter un surdosage.

La prudence est de rigueur lors du passage du baclofène intrathécal à lamorphine et vice versa (voir « Interactions »).

Un suivi clinique régulier est nécessaire pour évaluer les besoins dupatient en termes de posologie, pour s'assurer que le système d'administrati­onfonctionne correctement et pour constater tout effet indésirable ou laprésence d'une infection.

Arrêt du traitement

Sauf en cas d'urgence associée à un surdosage, le traitement doit êtreinterrompu de manière progressive en procédant à des réductions successivesde la dose. BACLOFENE AGUETTANT ne doit pas être arrêté brutalement (voir «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

Administration : spécifications particulières

Des ampoules de 10 mg/5 ml, 40 mg/20 ml et 10 mg/20 ml de BACLOFENEAGUETTANT ont été spécifiquement développées pour utilisation avec despompes à perfusion.

La concentration exacte à choisir dépendra de la dose journalière totalenécessaire, ainsi que de la vitesse de perfusion minimale de la pompe. Seréférer au mode d'emploi du fabricant, qui reprend toutes les recommandation­sspécifiques.

Dans la majorité des cas, BACLOFENE AGUETTANT s'administre sous forme deperfusion continue directement après implantation. Dès que le patient eststabilisé en termes de dose journalière et en ce qui concerne les aspectsfonctionnels et dans la mesure où la pompe le permet, on peut passer à un moded'adminis­tration plus complexe afin de permettre un contrôle optimal de laspasticité à différent moments de la journée. Par exemple, les patients quiprésentent davantage de spasmes pendant la nuit nécessiteront éventuellementune augmentation de 20 % de la vitesse horaire de perfusion.

Cette modification de la vitesse de perfusion doit être programmée environ2 heures avant le moment où l'on souhaite obtenir l'effet cliniqueattendu.

Chaque ampoule est exclusivement à usage unique. Ne pas restériliser.

Le médicament doit être inspecté visuellement avant usage. Seules lessolutions limpides et pratiquement exemptes de particules peuvent êtreutilisées.

Instructions d’utilisation

Baclofen Aguettant Intrathecal est destiné à l’injection intrathécale età la perfusion continue et doit être administré conformément auxspécifications qui accompagnent chaque système de perfusion.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

Populations particulières

Population pédiatrique

Phase de test

La dose d’essai initiale par ponction lombaire pour les patients âgés de4 à <18 ans sera de 25 à 50 microgrammes/jour selon l’âge et lataille de l’enfant. Les patients qui ne répondent pas peuvent recevoir unedose accrue obtenue par augmentation de la dose initiale de25 microgrammes/jour toutes les 24 heures. La dose de sélection maximale nedépassera pas 100 microgram­mes/jour chez les patients pédiatriques. Lesmesures de sécurité à prendre sont les mêmes chez les adultes et lesenfants, veuillez vous référer à la sous-rubrique phase de testci-dessus.

Phase de détermination de la dose

Les recommandations sont les mêmes chez les adultes et les enfants, veuillezvous référer à la sous-rubrique phase de titration ci-dessus.

Traitement d’entretien

Chez les enfants âgés de 4 à <18 ans présentant une spasticitéd’origine cérébrale et médullaire, le dosage d’entretien initial pour uneperfusion continue à long terme de Baclofen Aguettant Intrathecal se situe dansune plage de 25 à 200 microgram­mes/jour (dose médiane:100 microgrammes/jour). La dose quotidienne totale a tendance à augmenter aucours de la première année de thérapie, de sorte que la dose d’entretiendoive être ajustée en fonction de la réponse clinique individuelle. Il existepeu de données disponibles pour des doses supérieures à1.000 microgram­mes/jour.

La sécurité et l’efficacité de baclofène intrathécal pour letraitement d’une spasticité grave d’origine cérébrale ou médullaire chezles enfants âgés de moins de 4 ans n’ont pas été établies (voirégalement rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a été réalisée chez les insuffisants rénaux traitéspar BACLOFENE AGUETTANT. Le baclofène étant principalement excrété sansmodification par les reins, il doit être administré avec prudence et attentionparti­culière chez les patients dont la fonction rénale est déficiente.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée chez les insuffisants hépatiquestraités par BACLOFENE AGUETTANT. Aucun ajustement de la posologie n’estrecommandé car le foie ne joue aucun rôle significatif dans le métabolisme dubaclofène après l’administration par voie intrathécale de BACLOFENEAGUETTANT. L’insuffisance hépatique ne devrait donc pas avoir d’impact surl’exposition de l’organisme au médicament

Patients âgés

Plusieurs patients âgés de plus de 65 ans ont été traités par BACLOFENEAGUETTANT au cours d’essais cliniques sans risques accrus par rapport auxpatients plus jeunes. Aucun problème spécifique à ce groupe d’âge n’estattendu car les doses sont ajustées individuellement.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

Epilepsie pharmaco-résistante.

Le médicament ne doit pas être administré par une autre voie que la voieintrathécale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'implantation de la pompe ne doit avoir lieu qu'après stricte évaluationde la réponse du patient à des injections de baclofène intrathécal sousforme de bolus et/ou par détermination de la dose. Etant donnés les risquesassociés à l'administration initiale et à l'ajustement de la dose debaclofène intrathécal (dépression générale des fonctions du systèmenerveux central, collapsus cardio-vasculaire et/ou dépression respiratoire),ces étapes doivent se dérouler exclusivement sous surveillance médicale ausein d'un centre disposant des équipements requis, conformément aux directivesfigurant dans la rubrique « Posologie et mode d'administration ». Du matérielde réanimation doit être immédiatement disponible en cas de symptômes desurdosage représentant une menace pour le pronostic vital. Les médecinsdoivent avoir une expérience suffisante du traitement chronique par perfusionintrat­hécale.

Surveillance du patient

Le patient doit faire l’objet d'un suivi attentif après implantationchi­rurgicale de la pompe, en particulier durant la phase initiale d'utilisationde la pompe et chaque fois que l'on réajuste la vitesse de perfusion et/ou laconcentration de baclofène dans le réservoir, jusqu'à ce que la réponse dupatient à la perfusion soit acceptable et stabilisée dans des limitesraison­nables.

Il est essentiel que les risques de cette méthode de traitement soientconnus avec précision par le patient, les médecins qui le soignent et tous lessoignants. Toutes les personnes qui participent au traitement ou aux soins dupatient doivent être clairement informées des symptômes de sous dosage et desurdosage, des procédures nécessaires en cas d'intoxication, ainsi que desmesures à prendre à domicile en ce qui concerne la pompe et le sited’insertion.

Chez les patients présentant une spasticité consécutive à une lésioncérébrale, il est recommandé de ne pas initier un traitement par voieintrathécale à long terme avant que les symptômes spastiques ne soientstabilisés (c'est-à-dire au moins un an après la lésion).

Phase de test

Un monitorage attentif des fonctions respiratoire et cardio-vasculaire estindispensable au cours de la phase de test initiale, tout particulièrement enprésence d'une pathologie cardio-pulmonaire ou d'un déficit des musclesrespira­toires, ainsi que chez les patients recevant un traitement concomitantpar des médicaments de type benzodiazépines ou opiacés car le risque dedépression respiratoire est augmenté dans ce cas.

Une éventuelle infection doit être exclue avant la phase de test avecBACLOFENE AGUETTANT car une infection systémique est susceptible de fausserl'évaluation de la réponse du patient vis-à-vis de l'injection de BACLOFENEAGUETTANT.

Masse inflammatoire à l’extrémité du cathéter implanté : il a étésignalé des cas de masse inflammatoire à l’extrémité du cathéterimplanté susceptible de provoquer des troubles neurologiques graves, notammentune paralysie. Bien qu’ils aient été signalés suite à l’administrationde BACLOFENE intrathécal, ils n’ont pas été confirmés par une IRM avecproduit de contraste ni par l’histopathologie. Les symptômes les plusfréquents associés à une masse inflammatoire sont : 1) la diminution de laréponse thérapeutique (aggravation de la spasticité, réapparition d’unespasticité précédemment bien contrôlée, symptômes de sevrage, faibleréponse aux augmentations progressives de doses ou aux administrations plusfréquentes ou plus fortement dosées), 2) une douleur, 3) undéficit/dys­fonctionnement neurologique. Les patients sous traitementintrat­hécal devront être étroitement surveillés à la recherche de nouveauxsignes ou symptômes neurologiques. Les cliniciens devront s’appuyer sur leurjugement médical afin de mettre en place la surveillance la plus appropriéeaux besoins médicaux spécifiques de leurs patients pour identifier les signeset des symptômes prodromiques de masse inflammatoire, en particulier en casd’utilisation de préparations ou de mélanges incluant des dérivésopiacés. Chez les patients présentant de nouveaux signes ou symptômesneuro­logiques suggérant la présence d’une masse inflammatoire, il convientd’envisager une consultation neurochirurgicale, car bon nombre des symptômesde masse inflammatoire sont très similaires aux symptômes présentés par lespatients atteints d’une grave spasticité due à leur maladie. Dans certainscas, un examen par imagerie peut s’avérer nécessaire pour confirmer ouexclure le diagnostic de masse inflammatoire.

Implantation de la pompe

Le patient doit être exempt d'infection avant l'implantation de la pompe,car le risque de complications postopératoires pourrait être augmenté. Parailleurs, une infection systémique risque de rendre plus difficile l'ajustementde la dose. Une infection locale ou une mise en place incorrecte du cathéterpeuvent être responsables d'une interruption de la délivrance du médicamentsus­ceptible d'aboutir à un sevrage brutal de BACLOFENE AGUETTANT s'accompagnantdes symptômes correspondants (voir « Interruption du traitement »).

Remplissage du réservoir

Celui-ci doit être effectué par du personnel formé et parfaitementqu­alifié, conformément aux instructions du fabricant. L'intervalle entrechaque remplissage doit être soigneusement calculé pour éviter l'épuisementdu réservoir, ce qui pourrait mener à une réapparition de la spasticité ouà des symptômes de sevrage de BACLOFENE AGUETTANT pouvant représenter unemenace pour le pronostic vital (voir « interruption du traitement »). Leremplissage doit avoir lieu dans des conditions d'asepsie stricte afin d'évitertoute contamination microbienne ou une grave infection du système nerveuxcentral.

Une période d'observation adaptée à la situation clinique doit êtreprévue après chaque remplissage ou manipulation du réservoir.

La plus extrême prudence est de mise lors du remplissage d'une pompeimplantable équipée d'un port avec accès direct au cathéter intrathécal carl'injection directe dans le cathéter risque de provoquer un surdosagerepré­sentant une menace pour le pronostic vital.

Ajustement de la dose : informations supplémentaires

BACLOFENE AGUETTANT doit être utilisé avec prudence pour éviter unefaiblesse excessive ou une chute lorsqu'un certain degré de spasticité estnécessaire au maintien de la position debout et à l'équilibre lors de lamarche ou lorsque la spasticité contribue à la maintenance fonctionnelle. Ilpeut être important de préserver un certain niveau de tonus musculaire et detolérer des spasmes occasionnels pour favoriser la fonction circulatoire etprévenir la formation éventuelle de thromboses veineuses profondes.

Dans la mesure du possible, on supprimera tous les antispasmodiques orauxconcomitants afin d'éviter un surdosage potentiel ou des interactionsin­désirables; de préférence avant l'instauration de la perfusion de BACLOFENEAGUETTANT et sous surveillance médicale stricte. Une réduction ou un arrêtbrutal du traitement antispasmodique concomitant doivent néanmoins êtreévités lors de traitement chronique par BACLOFENE AGUETTANT.

Chez les patients présentant un ralentissement de la circulation du liquidecéphalo-rachidien consécutif, par exemple, à une obstruction due à uneinflammation ou à un traumatisme, le ralentissement de la difusion de BACLOFENEAGUETTANT est susceptible de réduire l'efficacité antispastique etd'accroître les réactions indésirables.

Les patients souffrant de troubles psychotiques, de schizophrénie, d'étatsde confusion ou de maladie de Parkinson doivent être traités par BACLOFENEAGUETTANT avec prudence et sous stricte surveillance car des exacerbations deces problèmes ont été décrites après administration orale debaclofène.

Une surveillance étroite des patients présentant des facteurs de risquesupplémen­taires de suicide doit accompagner le traitement médicamenteux parBaclofen Aguettant Intrathecal. Les patients (et les soignants des patients)doivent être alertés de la nécessité de surveiller une aggravation clinique,un comportement ou des pensées suicidaires ou des changements inhabituels decomportement et de consulter immédiatement un médecin si ces symptômesappa­raissent (voir rubrique 4.8).

Les patients épileptiques doivent faire l'objet d'un suivi tout particuliercar des convulsions peuvent occasionnellement survenir en cas de surdosage oud'arrêt du médicament et même au cours du traitement d'entretien par desdoses thérapeutiques de BACLOFENE AGUETTANT.

BACLOFENE AGUETTANT doit être utilisé avec prudence chez les patients ayantdes antécédents de dysautonomie. Une stimulation nociceptive ou l'arrêtbrutal de BACLOFENE AGUETTANT risquent de provoquer de tels épisodes.

La même prudence est de mise, en présence d'insuffisance­cérébro-vasculaire ou respiratoire car le baclofène peut aggraver cessituations.

BACLOFENE AGUETTANT n'est pas susceptible d'avoir des effets sur des maladiessous-jacentes non liées au système nerveux central car la biodisponibili­tésystémique du produit après administration intrathécale est nettement moindreque pour la voie orale.

Sur base d’observations faites lors d'un traitement par baclofène par voieorale, la prudence est recommandée dans les cas suivants: antécédentsd'ul­cères gastro-duodénaux, hypertonie sphinctérienne préexistante,in­suffisance rénale.

Avec le baclofène oral, de rares cas de taux élevés de SGOT (AST), dephosphatase alcaline et de glycémie ont été enregistrés.

Précautions chez les patients pédiatriques

Les enfants devront avoir une masse corporelle suffisante pour permettrel’in­stallation de la pompe implantable pour une perfusion chronique.L’u­tilisation de baclofène intrathécal chez la population pédiatrique nesera prescrite que par des médecins spécialisés présentant les connaissanceset expérience nécessaires. Il n’existe que très peu de données cliniquesrelatives à la sécurité et à l’efficacité de l’utilisation de BaclofenAguettant Intrathecal chez les enfants âgés de moins de quatre ans.

L’insertion transcutanée du cathéter lors de l’implantation de la pompeet la présence d’un tube pour gastrostomie endoscopique percutanéeaugmen­tent l’incidence d’infections chez les enfants.

Insuffisance rénale

Des effets neurologiques indésirables graves ont été observés suite àl’administration de baclofène par voie orale à des patients insuffisantsrénaux, aussi une grande vigilance est-elle recommandée lors del’administration de Baclofen Aguettant Intrathecal à des patients présentantune insuffisance rénale. Il peut être nécessaire de réduire la dose pourtenir compte de l'état clinique ou de la diminution du degré de clairancerénale.

Patients âgés

Plusieurs patients âgés de plus de 65 ans ont été traités par BACLOFENEAGUETTANT au cours des études cliniques sans que l'on ne constate de problèmesspéci­fiques. Dans le cas du baclofène oral, les patients âgés risquentdavantage de présenter des effets indésirables au cours de la phase dedétermination de la dose et ceci pourrait également être applicable àBACLOFENE AGUETTANT. Néanmoins, comme la détermination de la dose optimale alieu de manière individualisée, le traitement des patients âgés ne risquepas de poser de problèmes spécifiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml,c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Arrêt du traitement

L'arrêt brutal du baclofène intrathécal, pour quelque raison que ce soit,se manifestant par une augmentation de la spasticité, un prurit, desparesthésies et de l'hypotension, a donné lieu à des séquelles, notamment unétat d'hyperactivité avec des spasmes rapides incontrôlés, de l'hyperthermieet des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN), parexemple état de confusion mentale et rigidité musculaire. Dans de rares cas,ces symptômes ont évolué vers des crises d'épilepsie/un état épileptique,une rhabdomyolyse, des troubles de la coagulation, une défaillancemulti-viscérale et la mort. Tous les patients traités au baclofèneintrat­hécal sont potentiellement exposés à un risque de sevrage. Certainesdes caractéristiques cliniques associées à l'arrêt du baclofèneintrat­hécal peuvent ressembler à une dysautonomie, à une infection(sep­ticémie), à une hyperthermie maligne, au syndrome malin des neuroleptiques(SMN) ou à d'autres pathologies associées à un état hypermétabolique ou àune rhabdomyolyse étendue.

Les patients et leurs soignants doivent être avertis de l'importance detenir un calendrier des visites de remplissage du réservoir et être informésdes signes et symptômes d'un sevrage de baclofène, en particulier de ceux quiapparaissent précocement au cours du syndrome de sevrage (p.ex. priapisme).

Dans la plupart des cas, les symptômes de sevrage apparaissent dans lesheures qui suivent l'arrêt du traitement au baclofène intrathécal. Quelquesraisons fréquentes d'arrêt brutal du traitement au baclofène intrathécalsont un dysfonctionnement du cathéter (en particulier sa déconnexion), unvolume insuffisant dans le réservoir de la pompe et l'épuisement de la pile dela pompe ; dans certains cas, une erreur humaine peut être en cause ou avoircontribué au problème. La prévention de l'arrêt brutal du baclofèneintrat­hécal nécessite une programmation attentive et la surveillance dusystème de perfusion, de la programmation et des procédures de remplissage etd'alarmes de la pompe.

En cas de syndrome de sevrage lors de l’arrêt brutal de BACLOFENEAGUETTANT, il est conseillé de restaurer au plus vite le traitement parBACLOFENE AGUETTANT par voie intrathécale à une posologie proche ou identiqueà celle utilisée avant l’interruption du traitement. Cependant, si larestauration de l’administration intrathécale est retardée, un traitementpar des médicaments agonistes GABAergiques, tels que du baclofène par voieorale ou entérale, ou des benzodiazépines par voie orale, entérale ouintraveineuse, peut prévenir des séquelles potentiellement fatales. Il n’estpas conseillé d’utiliser uniquement du baclofène par voie orale ou entéralepour prévenir la progression du sevrage de baclofène intrathécal.

Il est extrêmement important de respecter scrupuleusement les instructionsspé­cifiques du fabricant en ce qui concerne l'implantation, la programmation dela pompe et/ou le remplissage du réservoir.

Scoliose

La survenue d’une scoliose ou l’aggravation d’une scoliosepréexis­tante a été rapportée chez des patients traités par BACLOFENEAGUETTANT par voie intrathécale. Des signes de scoliose doivent êtrerecherchés régulièrement lors d’un traitement par BACLOFENE AGUETTANT parvoie intrathécale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation concomitante de baclofène par voie orale et delévodopa/d’un inhibiteur de DDC a entraîné l’augmentation du risqued’effets secondaires tels que des hallucinations visuelles, confusions,cép­halées et nausées. Des aggravations des symptômes parkinsoniens ontégalement été rapportées. Une vigilance accrue est donc conseillée en casd’administration de Baclofen Aguettant Intrathecal à des patients soustraitement par lévodopa/inhibiteur de DDC.

L'expérience dont on dispose n'est pas suffisamment systématique pourpermettre de prédire les interactions spécifiques de BACLOFENE AGUETTANT avecd'autres médicaments.

Dans la mesure du possible, le traitement avec tous les antispasmodiqu­esoraux concomitants doit être arrêté afin d'éviter un surdosage potentiel oudes interactions indésirables; de préférence avant l'instauration de laperfusion de BACLOFENE AGUETTANT et sous surveillance médicale stricte.

Une réduction ou un arrêt brutal du traitement antispasmodique concomitantdoit néanmoins être évité au cours d'un traitement chronique par BACLOFENEAGUETTANT.

L'association de morphine et de baclofène intrathécal a provoqué del'hypotension chez un patient. On ne peut pas exclure la possibilité dedyspnée ou d'autres symptômes nerveux centraux lors d'administrati­onconcomitante d'autres médicaments.

L'administration concomitante d'autres médicaments par voie intrathécale aété testée dans une mesure limitée et il y a peu d'informations concernantla sécurité d'emploi de telles associations.

L'effet dépresseur sur le système nerveux central de l'alcool et d'autressubstances agissant à ce niveau peut s'ajouter à celui de BACLOFENEAGUETTANT.

Un traitement concomitant par du baclofène oral et des antidépresseur­stricycliques est susceptible d'accroître les effets du baclofène et d'induireune hypotonie musculaire marquée. La prudence est de rigueur lors del'utilisation de BACLOFENE AGUETTANT dans ce type d'associations.

Comme l'utilisation concomitante de baclofène oral et de médicamentsan­tihypertenseurs est susceptible d'accentuer la baisse de la pressionartérielle, il peut s'avérer nécessaire de contrôler la pression artérielleet de réajuster la dose de l'antihypertenseur.

L’utilisation concomitante de baclofène intrathécal et d’anesthésiqu­esgénéraux (par exemple fentanyl, propofol) peut augmenter le risque de troublescardiaques et de crises d’épilepsie. Il est donc nécessaire de prendre desprécautions lors de l’administration d’anesthésiques à des patientsrecevant BACLOFENE AGUETTANT par voie intrathécale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas eu d'études adéquates et suffisamment contrôlées portant surdes femmes enceintes. Le baclofène traverse la barrière placentaire. BACLOFENEAGUETTANT ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf si lesbénéfices potentiels sont plus importants que les risques potentiels pour lefœtus. Les études animales ont mis en évidence un effet tératogène dubaclofène lors d'administration orale (voir rubrique 5.3).

On ignore si des concentrations mesurables du produit peuvent êtredétectées dans le lait maternel de mères qui allaitent et sont traitées parBACLOFENE AGUETTANT. Aux doses thérapeutiques orales, la substance active passedans le lait maternel, mais en si faibles quantités que le nourrisson ne risquepas de présenter d'effets indésirables.

Des kystes ovariens ont été découverts par palpation chez environ 4 % despatientes atteintes de sclérose en plaques sous traitement par du baclofèneoral jusqu'à un an. Dans la plupart des cas, ces kystes ont disparuspontanément alors que les patientes continuaient à recevoir le médicament.Il est connu que des kystes ovariens apparaissent spontanément parmi unecertaine proportion de la population féminine normale.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Chez certains patients traités par baclofène par voie intrathécale, deseffets de dépression du système nerveux central tels que de la somnolence ouune sédation ont été observés. D’autres effets indésirables peuventsurvenir tels qu’ataxie, hallucinations, diplopie et symptômes de sevrage.Aux patients qui présentent ces effets indésirables, il sera conseillé de nepas conduire de véhicules et de ne pas utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Dans un grand nombre de cas, il n'a pas été possible d'établir un lien decausalité entre les effets observés et l’administration de baclofene car laplupart des effets indésirables décrits peuvent également être associés àla maladie sous-jacente. Néanmoins, certaines réactions fréquemmentsig­nalées (somnolence, étourdissements, céphalées, nausées, hypotension,hy­potonie) semblent être associées au médicament. Ces effets sont pour laplupart transitoires et surviennent principalement au cours de la phase de testou lors de modification de la concentration

Tableau 1

Les effets indésirables du médicament sont classés par classes desystèmes d’organes selon la base de données MedDRA.

Les effets indésirables sont classés par classes de systèmes d'organes etpar fréquence; au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont présentés par ordre de gravité décroissant, selon la conventionsuivante: très fréquent (³1/10), fréquent (³:1/100, <1/10), peufréquent (³:1/1 000, <1/100), rare (³:1/10 000, <1/1 000), trèsrare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Les effets indésirables liés au système d’administration (par exemple,masse inflammatoire à l’extrémité du cathéter implanté, déplacement ducathéter, infection locale, méningite, surdosage dû à une manipulationin­correcte du système), ne sont pas mentionnés ici.

Lors d’une étude de dépistage, la présence d’un tube pour gastrostomieen­doscopique percutanée a augmenté l’incidence d’infections profondes chezles enfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le patient doit faire l'objet d'un suivi attentif pour les signes etsymptômes de surdosage pendant toute la durée du traitement et toutparticulière­ment au cours de la phase de test initiale et de la phase dedétermination de la dose, mais également lors de la reprise del’administration de BACLOFENE AGUETTANT après une brève interruption.

Les signes de surdosage peuvent apparaître subitement ou de manièreinsidieuse.

Symptômes de surdosage: hypotonie musculaire excessive, somnolence,ver­tiges, étourdissements, sédation, crises épileptiques, perte deconscience, ptyalisme, hypothermie, nausées et vomissements.

Une dépression respiratoire, des apnées et un coma surviennent en cas desurdosage important.

Un surdosage grave peut survenir, par exemple, si le contenu du cathéterpasse accidentellement dans l'espace intrathécal lors de la vérification de laperméabilité/du positionnement du cathéter. Des erreurs de programmation, uneaugmentation de dose trop rapide et un traitement concomitant par du baclofèneoral représentent d'autres causes possibles de surdosage. Un dysfonctionnementde la pompe doit également être envisagé.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le traitement d'un surdosage deBACLOFENE AGUETTANT.

En général, les mesures à prendre sont:

1) Eliminer le plus rapidement le baclofène résiduel de la pompe

2) Si nécessaire, intuber le patient en dépression respiratoire jusqu'àélimination du médicament.

Certains rapports suggèrent que la physostigmine est capable de supprimerles effets nerveux centraux, en particulier la somnolence et la dépressionres­piratoire.

La prudence est cependant de rigueur lors d'injection intraveineuse dephysostigmine car celle-ci est susceptible d'induire des crises épileptiques,de la bradycardie et des troubles de la conduction cardiaque. Un test peut avoirlieu avec 1 à 2 mg de physostigmine IV sur une période de 5 à 10 minutes.Pendant ce temps, le patient doit demeurer sous surveillance stricte. Des dosesrépétées de 1 mg peuvent être administrées à intervalles de 30 à60 minutes en vue de maintenir une respiration adéquate et l'état deconscience si le patient répond favorablement.

La physostigmine peut être inefficace en cas de surdosage massif et lepatient devra alors éventuellement être placé sous ventilationar­tificielle.

Si une ponction lombaire n'est pas contre-indiquée, l'évacuation de 30 à40 ml de liquide céphalo-rachidien peut être envisagée à un stade précocede l'intoxication afin de réduire la concentration de baclofène dans leliquide céphalo-rachidien.

Maintien de la fonction cardio-vasculaire.

Pendant les convulsions: injection IV de diazépam avec précautions.

La physostigmine est uniquement recommandée en cas de toxicité sévère nerépondant pas à des mesures de soutien. Chez les enfants, une dose de0,02 mg/kg de physostigmine peut être administrée en IV à une vitesse nedépassant pas 0,5 mg par minute. Cette dose peut être répétée àintervalles de 5 à 10 minutes jusqu'à obtention d'un effet thérapeutique ouadministration d'une dose totale de 2 mg.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : MYORELAXANTS, AUTRES AGENTS A ACTIONCENTRALE

Code ATC : M03BX01.

Le baclofène ralentit la transmission réflexe mono- et polysynaptique auniveau de la moelle épinière par stimulation des récepteurs GABA-B.

La structure chimique du baclofène est analogue à celle de l'acide gammaaminobutyrique (GABA), qui est un neurotransmetteur inhibiteur.

La transmission neuromusculaire n'est pas modifiée par le baclofène. Lebaclofène a un effet antinociceptif. Lors de maladies neurologiques­s'accompagnant de spasmes musculo-squelettiques, les propriétés de baclofènese manifestent non seulement sous la forme d'un effet sur les contractionsmus­culaires réflexes, mais également par une réduction notable del’intensité des spasmes douloureux et du clonus.

Le baclofène améliore la mobilité des patients, leur assure une plusgrande autonomie et facilite la kinésithérapie.

Le baclofène déprime le système nerveux central de manière générale etprovoque de la sédation et de la somnolence, ainsi qu'une dépressionres­piratoire et cardio-vasculaire.

Par ailleurs, le baclofène s’est avéré exercer un effet dose-dépendantsur la dysfonction érectile chez l’homme via la stimulation des récepteursGABAB (voir rubrique 4.8).

BACLOFENE AGUETTANT peut être considéré comme une alternative à desinterventions de neurochirurgie destructrices.

Le baclofène, introduit directement dans l’espace intrathécal permet detraiter la spasticité à des doses au moins 400 à 1 000 fois plus faiblesque celles qui seraient nécessaires par voie orale.

Bolus intrathécal.

Le médicament commence généralement à agir une demi-heure à une heureaprès administration d'une dose intrathécale unique. L'effet spasmolytique­maximal se manifeste environ 4 heures après administration et cet effetpersiste durant 4 à 8 heures. L'apparition de l’effet, la réponse maximaleet la durée d'action peuvent varier selon les personnes, en fonction de ladose, de la sévérité des symptômes et du mode et de la fréquenced'ad­ministration.

Perfusion continue.

L'effet antispasmodique du baclofène apparaît 6 à 8 heures après ledébut de la perfusion continue et atteint son maximum dans un délai de 24 à48 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La voie d'administration intrathécale et le ralentissement de la circulationdu liquide céphalo-rachidien (LCR) doivent être pris en compte lors del'interprétation des paramètres cinétiques suivants.

La perfusion directe dans le liquide céphalo-rachidien permet d'éviter leprocessus d'absorption et fait que la substance se trouve en contact, paradsorption, avec les sites récepteurs de la corne dorsale de la moëlleépinière.

Après injection intrathécale unique sous forme de bolus/perfusion à courtterme, le volume de distribution se situe entre 22 et 157 ml, volume calculéà partir des concentrations présentes dans le liquide céphalo rachidien. Lorsd'adminis­tration par perfusion intrathécale continue, des doses journalièresde 50 à 1 200 microgrammes génèrent des concentrations à l’équilibrede baclofène de 130 à 1 240 nanogram­mes/ml dans le LCR lombaire. Selon lademi-vie mesurée dans le liquide céphalo-rachidien, les concentrations àl’équilibre dans le LCR sont atteintes après 1 à 2 jours. Au cours de laperfusion intrathécale, les concentrations plasmatiques ne dépassent pas5 nanogrammes/ml, ce qui confirme que le passage du baclofène au travers de labarrière hémato méningée est lent.

Après injection intrathécale unique sous forme de bolus/perfusion à courtterme de 50 à 136 microgrammes de baclofène, la demi-vie d'élimination dansle liquide céphalo-rachidien est de l'ordre de 1 à 5 heures. La demi-vied'élimination du baclofène dans le liquide céphalo-rachidien à l'équilibren'a pas été déterminée.

La clairance moyenne au départ du liquide céphalo-rachidien est d'environ30 ml/h après injection intrathécale unique sous forme de bolus et aprèsperfusion continue dans l’espace sous-arachnoïdien lombaire au moyen d'unepompe implantable.

Lors de perfusion intrathécale continue, une fois que l'état d'équilibre aété atteint, un gradient de concentration de baclofène variant de 1,8/1 à8,7/1 (moyenne= 4/1) s'établit entre le liquide céphalo-rachidien lombaire etle LCR des citernes sous-arachnoïdiennes. Ceci est important sur le planclinique car la spasticité des membres inférieurs peut être efficacementtraitée sans guère d'effet sur les membres supérieurs, avec moins d'effetsindési­rables au niveau du système nerveux central dus à l'effet dumédicament sur les centres cérébraux.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients âgésaprès l’administration de BACLOFENE AGUETTANT. Lors de l’administrati­ond’une dose unique de la formulation orale, les données suggèrent que lespatients âgés présentent une élimination plus lente, mais une exposition del’organisme au baclofène similaire à celle des jeunes adultes. Cependant,l’ex­trapolation de ces résultats au traitement multi-doses suggèrel’absence de différence significative entre les jeunes adultes et lespatients âgés.

Patients pédiatriques

Les patients pédiatriques (âgés de 8 à 18 ans) qui ont reçu uneperfusion chronique de baclofène intrathécal à une dose de 77 à400 microgrammes/jour avaient des concentrations plasmatiques inférieures ouégales à 10 nanogrammes/ml.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patientsatteints d’une insuffisance hépatique après l’administration de BACLOFENEAGUETTANT. Cependant, le foie ne jouant aucun rôle significatif dans lemétabolisme du baclofène après l’administration par voie intrathécale deBACLOFENE AGUETTANT, il est improbable que les données pharmacocinéti­quessoient modifiées de manière significative sur le plan clinique chez lesinsuffisants hépatiques.

Insuffisance rénale

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patientsatteints d’une insuffisance rénale après l’administration de BACLOFENEAGUETTANT. Le baclofène étant principalement excrété sans modification parles reins, il n’est pas possible d’exclure une accumulation du médicamentnon modifié chez les insuffisants rénaux.

5.3. Données de sécurité préclinique

Une étude de 2 ans portant sur des rats (par voie orale) a montré que lebaclofène n'est pas carcinogène. Cette étude a mis en évidence uneaugmentation dose-dépendante de l'incidence de kystes ovariens et uneaugmentation moins marquée de l'incidence d'hypertrophie et/ou d'hémorragiedes glandes surrénales. La signification clinique de ces observations n'est pasconnue.

Des tests de mutagenèse in vivo et in vitro n'ont pas mis en évidenced'effet mutagène.

A fortes doses, le baclofène oral augmente l'incidence d'omphalocèles(her­nies ventrales) chez les fœtus de rat. Aucun effet tératogène n'a étéobservé chez la souris.

Une incidence accrue d'ossification incomplète des sternèbres a étéobservée chez les fœtus de rats à qui l'on avait administré des dosesélevées de baclofène par voie orale. De fortes doses de baclofène oralaugmentent également l’incidence de noyaux phalangiens non ossifiés auniveau des membres antérieurs et postérieurs chez des fœtus de lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium.

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Il a été démontré que le dextrose est incompatible avec le baclofène carune réaction chimique entre ces deux substances se produit.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et lesconditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité del'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas réfrigérer. Ne pas congeler

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoules de 20 ml en verre de type I transparent et incolore avec trait decassure et bague de marquage de couleur rouge.

Boîte de 1 ampoule contenant 20 ml de solution.

Ampoules de 20 mL en verre de type I transparent et incolore avec trait decassure et bague de marquage de couleur rouge, emballées dans un blisterplastique stérile.

Boîte de 1 ampoule contenant 20 ml de solution.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Chaque ampoule doit être utilisée une seule fois. Jeter la partie nonutilisée.

Instructions d'utilisation

BACLOFENE AGUETTANT est destiné à l'injection intrathécale et à laperfusion continue intrathécale et doit être administré conformément auxspécifications qui accompagnent chaque système de perfusion.

Stabilité

La stabilité du baclofène intrathécal a été démontrée pendant180 jours dans des pompes certifiées UE.

Dans la mesure du possible, avant administration, les médicaments à usageparentéral doivent être contrôlés pour la présence de particules et leséventuelles anomalies de coloration.

Instructions spécifiques d'administration

La concentration exacte à choisir dépendra de la dose journalière totalenécessaire, ainsi que de la vitesse de perfusion minimale de la pompe. Seréférer au mode d'emploi du fabricant pour toutes les recommandation­sspécifiques.

Dilution

Si l’utilisateur désire obtenir une concentration autre que 50, 500 ou2 000 mi­crogrammes/ml, BACLOFENE AGUETTANT doit être dilué en conditionsasep­tiques dans du chlorure de sodium pour préparations injectables sansconservateur.

Systèmes d'administration

Plusieurs systèmes ont été utilisés pour l'administration à long termede baclofène intrathécal. Parmi ceux-ci, on peut mentionner les pompescertifiées UE, qui sont des systèmes implantables équipés d'un réservoirrechar­geable et que l'on implante, sous anesthésie locale ou générale, sousla peau ou dans une poche, habituellement dans la paroi abdominale. Cessystèmes sont connectés à un cathéter intrathécal sous-cutané jusqu'àl'espace sous-arachnoïdien.

Avant d'utiliser ces systèmes, les utilisateurs doivent s'assurer que lesspécifications techniques, ainsi que la stabilité chimique du baclofène dansle réservoir, remplissent les conditions requises pour l'administrati­onintrathécale de baclofène intrathécal.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE AGUETTANT

1 RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 578 674 9 2 : Ampoule de 20 ml en verre (type I). Boîtede 1.

· 34009 550 818 1 4 : Ampoule de 20 ml en verre (type I) emballée sousblister stérile. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

à compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

à compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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