BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ 2,4 MUI, poudre et solvant pour suspension injectable (IM) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ 2,4 MUI, poudre et solvant poursuspension injectable (IM)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de poudre contient : 2 400 000 U.I. de benzathineben­zylpénicilline.

Excipients à effet notoire :

Chaque flacon contient des traces de phospholipides de soja.

Contient 1,745 mmol (40,1 mg) de sodium par dose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable.

Poudre de couleur blanc-crème.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ est indiqué chez les adultes,adoles­cents, enfants et nouveau-nés dans le traitement et la prophylaxie desinfections suivantes dues à des bactéries sensibles à la pénicilline (voirrubrique 5.1) :

Pour le traitement de :

· érysipèle,

· syphilis : syphilis précoce (primaire et secondaire),

· syphilis tardive (à l'exception de la neurosyphilis et d'anomaliesdu LCR),

· pian,

· pinta.

Pour la prophylaxie de :

· rhumatisme articulaire aigu (chorée, cardiopathie rhumatismale),

· glomérulonéphrite post-streptococcique,

· érysipèle.

Lors de l'utilisation de BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ, il convient detenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisationap­propriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les doses recommandées dépendent de la sévérité et du typed’infection, de l’âge et de la fonction hépatique et rénale du patient.Les recommandations internationales doivent être prises en compte en plus desrecommandations nationales ou locales pour certaines indications spécifiques(par exemple : syphilis, prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu).

Dose et durée du traitement

Traitement général :

Adultes et adolescents : 1,2 MUI une fois par semaine.

Enfants > 30 kg de poids corporel : 1,2 MUI une fois par semaine.

Enfants < 30 kg de poids corporel : 600 000 UI une fois parsemaine.

Durée du traitement : dose unique.

(Dans les maladies d’origine streptococcique, un traitement d’au moins10 jours est conseillé pour éviter des complications secondaires. Uneinjection unique de BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ 600 000 UI, poudre etsolvant pour suspension injectable (IM), BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ1,2 MUI, poudre et solvant pour suspension injectable (IM) ou BENZATHINEBEN­ZYLPENICILLINE SANDOZ 2,4 MUI, poudre et solvant pour suspension injectable(IM) est généralement suffisante.)

Traitement de la syphilis :

· Stade primaire et secondaire

Adultes et adolescents : 1 × 2,4 MUI.

Enfants : 50 000 UI/kg de poids corporel, sans toutefois dépasser2,4 MUI.

(Le traitement doit être répété si les symptômes cliniquesréap­paraissent ou si les résultats de laboratoire restent fortementpositifs).

Durée du traitement : dose unique.

· Syphilis stade tardif (syphilis séropositive latente)

Adultes et adolescents : 2,4 MUI une fois par semaine.

Enfants : 50 000 UI/kg de poids corporel sans dépasser 2,4 MUI.

Durée du traitement : 3 semaines.

· Traitement de la syphilis congénitale : sans atteinte neurologique

Nouveau-nés et nourrissons : 1 × 50 000 UI/kg de poids corporel.

Durée du traitement : dose unique.

Traitement du pian et de la pinta :

Adultes et adolescents : 1 × 1,2 MUI.

Enfants > 30 kg de poids corporel : 1 × 1,2 MUI.

Enfants < 30 kg de poids corporel : 1 × 600 000 UI.

Durée du traitement : dose unique.

Prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu, de la glomérulonéphri­tepost-streptococcique et de l'érysipèle :

Adultes et adolescents : 1 × 1,2 MUI toutes les 3 à 4 semaines.

Enfants > 30 kg de poids corporel : 1 × 1,2 MUI toutes les 3 à4 semaines.

Enfants < 30 kg de poids corporel : 1 × 600 000 UI toutes les 3 à4 semaines.

Durée du traitement :

a) sans atteinte cardiaque : au moins 5 ans ou jusqu'à l'âge de 21 ans(la durée la plus longue devra être retenue),

b) atteinte cardiaque transitoire : au moins 10 ans ou jusqu'à l'âge de21 ans (la durée la plus longue devra être retenue),

c) atteinte cardiaque persistante : au moins 10 ans ou jusqu'à l'âge de40 ans (la durée la plus longue devra être retenue) ; une prophylaxie à vieest parfois nécessaire.

Populations particulières

· Patients insuffisants rénaux.

· Patients hémodialysés

La benzathine benzylpénicilline peut être éliminée par hémodialyse. Onne dispose pas de données sur l'influence de la dialyse sur les niveauxplasmatiques de benzylpénicilline. La décision de traiter des patientsdialysés avec BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ doit donc être évaluée aucas par cas.

· Patients insuffisants hépatiques

Dans les cas d'insuffisance hépatique et rénale très sévères, il peutexister un délai entre la dégradation et l'élimination des pénicillines.

La préparation est strictement destinée à l'injection intramusculai­re(voir rubrique 4.4).

L'injection ne doit pas être administrée dans des tissus mal perfusés(voir rubrique 4.4).

BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ doit être administrée par voieintramusculaire profonde dans le quadrant supéro-externe du muscle grandfessier ou dans la zone ventro-glutéale de Hochstetter avec l'aiguilleorientée vers la crête iliaque ou selon la méthode de Hochstetter. L'aiguilledoit être aussi verticale que possible par rapport à la surface de la peau etl'injection aussi loin que possible des principaux vaisseaux. Dans tous les cas,une aspiration doit être effectuée avant l'injection. Si une aspiration desang ou une douleur surviennent pendant l'injection, celle-ci doit êtrearrêtée.

Chez les enfants, les muscles médio-latéraux de la cuisse (quadricepsfémoral) constituent le site d'injection recommandé.

L'injection dans le muscle deltoïde n'est appropriée que si la massemusculaire est adéquate ; dans ce cas, il convient de faire attention au nerfradial.

Chez les nourrissons et les jeunes enfants, la zone périphérique duquadrant supéro-externe de la région fessière ne doit être utilisée commezone d'injection que dans des cas exceptionnels (par exemple brûluresétendues) afin d'éviter des lésions du nerf sciatique.

Pour les préparations retard, un volume total de 5 mL par site d'injectionest considéré comme la limite tolérée. Ainsi, ne pas administrer plus de5 mL de la suspension prête à être injectée en un site unique, quel quesoit le moment.

L'injection doit être effectuée le plus lentement possible et seulement enexerçant une faible pression. Il faut éviter de « frotter » aprèsl'injection.

Des réactions locales sévères peuvent survenir pendant l'administrati­onintramuscula­ire, en particulier chez les jeunes enfants. Dans la mesure dupossible, en prenant notamment en compte les indications thérapeutiques et lesschémas d'administration et en estimant le rapport bénéfice-risque, destraitements alternatifs tel qu'un traitement intraveineux avec une pénicillineap­propriée, devraient être pris en considération (voir égalementrubrique 4.4).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active benzathine benzylpénicilline, auxautres pénicillines, au soja, à la cacahuète ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions d’hypersensibilité immédiate sévère (parexemple une anaphylaxie) aux autres bêta-lactamines (exemples :céphalosporines, carbapénèmes ou monobactames).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ ne doit pas être utilisée dans destissus dont la perfusion est réduite.

Avant de débuter un traitement par BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ, ilconvient de rechercher attentivement l’existence d’antécédents deréactions allergiques aux pénicillines, céphalosporines ou autresbêta-lactamines (voir rubriques 4.3 et rubrique 4.8).

Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois fatales ont étéobservées chez des patients traités par les pénicillines. Ces réactions sontplus fréquentes chez des individus présentant des antécédents d’allergieà la pénicilline et chez des sujets atopiques. La survenue de toutemanifestation allergique impose l'arrêt du traitement par BENZATHINEBEN­ZYLPENICILLINE SANDOZ et la mise en place d'un traitement adapté.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyseépider­mique toxique (NET : également connue sous le nom de syndrome de Lyell),le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la réaction médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant engager le pronosticvital voire être fatals, ont été rapportés avec la benzylpénicilline (voirrubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent êtreinformés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères et êtreétroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs de cesréactions apparaissent, la benzylpénicilline doit être arrêtéeimmédi­atement et un autre traitement doit être envisagé. Si le patient adéveloppé une réaction grave telle qu’un syndrome de Stevens-Johnson, unenécrolyse épidermique toxique ou un syndrome DRESS lors de l'utilisation debenzylpénici­lline, le traitement par la benzylpénicilline ne doit à aucunmoment être repris chez ce patient.

Si possible, un test d'hypersensibilité devrait être pratiqué avant letraitement. Le patient doit être informé de la possibilité de survenue desymptômes allergiques et de la nécessité de les signaler. Il convientd’être prudent chez les patients atteints des pathologies suivantes :

· terrain allergique ou asthme bronchique : il existe un risque accru deréaction d'hypersensibilité,

· insuffisance rénale (voir rubrique 4.2 pour l'ajustementpo­sologique),

· insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

De manière générale, en particulier chez certains patients exposés, unesurveillance médicale doit être assurée si possible pendant au moins unedemi-heure après l’administration de l’antibiotique étant donné que desréactions allergiques immédiates sévères graves peuvent survenir mêmeaprès la première administration.

Lors du traitement de la syphilis, une réaction de Jarisch-Herxheimer peutsurvenir en raison de l'action bactéricide de la pénicilline sur lesbactéries. 2 à 12 heures après l'administration, des céphalées, de lafièvre, des sueurs, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des nausées,une tachycardie, une hypertension suivie d'une hypotension peuvent survenir. Cessymptômes disparaissent au bout de 10 à 12 heures. Les patients doiventêtre informés qu'il s'agit d'une réaction habituelle, transitoire del'antibiothé­rapie. Un traitement approprié doit être instauré pour mettrefin ou atténuer une réaction de Jarisch-Herxheimer (voir rubrique 4.8).

En cas de traitement à long terme (plus de 5 jours), une surveillance de laformule sanguine et des tests de la fonction rénale sont recommandés.

Une vigilance est requise pour éviter la prolifération de germesrésistants. Des mesures appropriées doivent être prises en cas de survenued'infec­tions secondaires.

En cas de diarrhée sévère et persistante, une colite pseudomembrane­useassociée aux antibiotiques (diarrhée sanglante/mucoïde, aqueuse, douleursabdominales sourdes diffuses à spasmodiques, fièvre, ténesme occasionnel)doit être envisagée, celle-ci pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Dansces cas, le traitement par BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ doit êtreimmédiatement arrêté et un traitement doit être instauré en fonction desrésultats microbiologiques. Il ne faut pas administrer de médicaments inhibantle péristaltisme.

Si une atteinte neurologique ne peut être exclue chez les patients ayant unesyphilis congénitale, des pénicillines qui permettent d’atteindre desconcentrations plus élevées dans le liquide céphalo-rachidien doivent êtreutilisées.

Dans des maladies telles que la pneumonie sévère, l’empyème, lasepticémie, la méningite ou la péritonite qui nécessitent des concentration­ssériques de pénicilline plus élevées, un traitement alternatif tel qu’unsel alcalin hydrosoluble de la benzylpénicilline devrait être envisagé.

Remarques sur l'administration de BENZATHINE BENZYLPENICIL­LINE SANDOZ

Une induration douloureuse peut survenir en cas d'administrati­onsous-cutanée accidentelle. Des poches de glace sont utiles dans detels cas.

Un syndrome de Hoigné peut survenir en cas d'injection intravasculai­reinvolontaire (symptômes de choc avec sensation de mort, confusion,hallu­cinations, éventuellement cyanose, tachycardie et troubles moteurs, maissans collapsus circulatoire), provoqué par des micro-emboles de la suspension.Les symptômes régressent en une heure. Si l'aggravation est importante,l'ad­ministration parentérale de sédatifs est indiquée.

En cas d'injection intra-artérielle involontaire, en particulier chez lesenfants, des complications graves peuvent survenir telles qu’une occlusionvascu­laire, une thrombose et une gangrène. Les signes initiaux sont des plaquespâles dans la zone cutanée de la région fessière. Suite à une fortepression lors de l'injection, une administration rétrograde du liquide injectédans l'artère iliaque commune, l'aorte ou les artères spinales peut seproduire.

Les injections répétées dans une zone limitée du tissu musculaire,as­sociées au traitement à long terme avec des pénicillines-retard (parexemple dans le traitement de la syphilis) peuvent induire des lésionstissulaires et une vascularisation locale accrue. Les injections suivantesfavorisent la pénétration de la substance dans le sang, soit par injectiondirecte dans un vaisseau sanguin, soit provoquée par la pression de l'injectionelle-même, soit par « frottement » du dépôt. Pendant le traitement à longterme il est donc recommandé d'administrer chaque injection à bonne distancede l'injection précédente.

Une diminution de l'élimination de la povidone (PVP) doit être envisagéeen cas de dysfonctionnement de la fonction rénale. En raison de la quantité depovidone, il n’est pas exclu que l'administration fréquente ou prolongéepuisse entraîner dans de très rares cas une accumulation de povidone dans lesystème réticulo-endothélial (SRE), ou un dépôt localisé et une formationde granulomes qui pourraient être confondus avec des tumeurs.

Effet sur les tests de diagnostic de laboratoire :

· Un test de Coombs direct positif se produit souvent (≥ 1 % à <10 %) chez les patients recevant 10 MUI (équivalent à 6 g) debenzylpénicilline ou davantage par jour. Après l'arrêt de la pénicilline, letest direct à l'antiglobuline peut rester encore positif pendant 6 à8 semaines (voir rubriques 4.8).

· La détermination des protéines urinaires avec les techniques deprécipitation (acide sulfosalicylique, acide trichloroacétique), la méthodede Folin-Ciocalteu-Lowry ou la méthode du biuret peuvent donner des résultatsfaussement positifs. Les protéines urinaires doivent donc être déterminéespar d'autres méthodes.

· La détermination des acides aminés urinaires par la méthode à laninhydrine peut de la même manière, donner des résultats faussementpositifs.

· Les pénicillines se lient à l'albumine. Une pseudo-bisalbuminémie peutdonc être simulée lors de l’utilisation de méthodes électrophorétiques dedétermination de l'albumine

· Pendant le traitement par BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ, ladétection non-enzymatique du glucose urinaire et la détection del'urobilinogène peuvent s'avérer faussement positives.

· Lors de la détermination des 17-cétostéroïdes (par la réaction deZimmermann) dans l'urine, des valeurs augmentées peuvent être observéespendant le traitement par BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ.

BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ 2,4 MUI, poudre et solvant poursuspension injectable (IM) contient des phospholipides de soja, il convient deconsidérer un risque de réactions d’hypersensibilité.

BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ 2,4 MUI, poudre et solvant poursuspension injectable (IM) contient 40,1 mg de sodium par dose, ce quiéquivaut à 2,0 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'administration concomitante de benzathine benzylpénicilline estdéconseillée avec :

Sur la base du principe général de ne pas associer des antibiotiques­bactéricides et bactériostatiques, BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ ne doitpas être associée avec des antibiotiques bactériostatiques.

La prudence est requise lors de la co-administration des médicamentssu­ivants :

Probénécide : l'administration de probénécide entraîne l'inhibition dela sécrétion tubulaire de la benzylpénicilline, avec comme résultat uneaugmentation de la concentration sérique et une prolongation de la demi-vied'élimination. Le probénécide inhibe également le transport de lapénicilline à partir du liquide céphalo-rachidien, ce qui fait quel'administration concomitante de probénécide réduit encore davantage lapénétration de la benzylpénicilline dans le tissu cérébral.

Méthotrexate : lors d’une administration avec la benzathineben­zylpénicilline, l’excrétion du méthotrexate est réduite. Cela peutentraîner une augmentation des effets de la toxicité du méthotrexate.L’as­sociation avec le méthotrexate n’est pas recommandée.

Anticoagulants : l’utilisation concomitante avec des anticoagulants orauxpeut augmenter l’effet des anti-vitamines K et le risque de saignement. Ilest recommandé de contrôler régulièrement l’International Normalized Ratio(INR) et d’ajuster la posologie des anti-vitamines K en conséquence, pendantet après le traitement avec BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La benzathine benzylpénicilline traverse le placenta. Les études menéeschez l'animal ne révèlent aucun effet toxique direct ou indirect sur lareproduction. BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ peut être utilisé pendant lagrossesse si l'indication est justifiée et avec une évaluation soigneuse desbénéfices et des risques.

La benzathine benzylpénicilline est excrétée en petites quantités dans lelait maternel. La concentration dans le lait maternel peut atteindre 2 à 15 %des concentrations sériques de la mère.

Bien qu'aucun effet indésirable chez les nourrissons allaités au laitmaternel n'ait été rapporté jusqu'ici, il faut cependant tenir compte de lapossibilité d'une sensibilisation ou d'une interférence avec la floreintestinale. L’allaitement devra être interrompu en cas de survenue dediarrhée, candidose ou d’éruption cutanée chez l’enfant.

Chez les nourrissons qui sont également alimentés avec des alimentsinfantiles, les mères doivent tirer et jeter le lait maternel pendant letraitement par la benzathine benzylpénicilline. L'allaitement maternel peutêtre repris 24 heures après l'arrêt du traitement.

Aucune étude sur la fertilité n'a été menée chez les humains. Lesétudes sur les fonctions de reproduction chez les souris, les rats et leslapins n'ont pas montré d'effet nocif sur la fertilité. On ne dispose d'aucuneétude de fertilité à long terme menée sur des animaux.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de la survenue de possibles effets indésirables graves (parexemple choc anaphylactique avec collapsus et réactions anaphylactoïdes, voirégalement rubrique 4.8), BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ peut avoir uneinfluence majeure sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par système d'organe et leurfréquence est classée de la manière suivante :

Très fréquent : ≥ 1/10.

Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10.

Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100.

Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000.

Très rare : < 1/10 000.

Indéterminée : ne peut être estimée à partir des donnéesdisponibles.

Infections et infestations

Fréquent : candidoses.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : anémie hémolytique, leucopénie, thrombopénie,a­granulocytose.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions allergiques : urticaire, angioedème, érythèmepolymorphe, dermatite exfoliative, fièvre, arthralgie, choc anaphylactique aveccollapsus et réactions anaphylactoïdes (asthme, purpura, symptômesgastro-intestinaux).

Indéterminée : maladie sérique. Lors du traitement de la syphilis, uneréaction de Jarisch-Herxheimer peut survenir en raison de la lyse bactérienne,ca­ractérisée par de la fièvre, des frissons, des symptômes généraux etfocaux. Chez les patients atteints de mycose cutanée, des réactionspara-allergiques peuvent survenir, étant donné qu'une antigénicité communepeut exister entre les pénicillines et les métabolites des dermatophytes.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : diarrhées, nausées.

Peu fréquent : stomatite et glossite, vomissements.

Indéterminée : colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.4).

Affections hépato-biliaires

Indéterminée : hépatite, cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Indéterminée : réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (DRESS) (voir rubrique 4.4), éruption fixe d’originemédi­camenteuse.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : néphropathie, néphrite interstitielle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Indéterminée : douleur au site d'injection, infiltrats au site d'injection.Syn­drome de Hoigné et Syndrome de Nicolau.

Investigations

Fréquent :

· test de Coombs direct positif,

· tests de détermination des protéines urinaires faussement positifs avecdes techniques de précipitation (méthode de Folin-Ciocalteu-Lowry, méthode dubiuret),

· tests de détermination des acides aminés urinaires faussement positifs(méthode à la ninhydrine),

· simulation de pseudo-bisalbuminémie lors de la détermination del'albumine par des méthodes électrophorétiques,

· tests non-enzymatiques de la détection du glucose urinaire et tests del'urobilinogène faussement positifs,

· valeurs élevées lors de la détermination des 17-cétostéroïdes dansl'urine (lorsque la réaction de Zimmermann est utilisée) (voirrubrique 4.5).

Des réactions locales sont possibles chez les nourrissons.

On ne peut exclure que dans de très rares cas et en raison de la teneur enpovidone, il y ait une accumulation de la povidone dans le systèmeréticulo-endothélial (SRE) ou un dépôt localisé et une formation degranulomes qui pourraient être confondus avec des tumeurs.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

À des doses extrêmement élevées, les pénicillines peuvent induire uneexcitabilité neuro-musculaire ou des convulsions épileptiformes. En cas desuspicion de surdosage, une surveillance clinique et des mesures symptomatiquessont indiquées.

La benzylpénicilline peut être hémodialysée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antibactériens à usagesystémique, Pénicillines sensibles aux bêta-lactamases, code ATC :J01CE08.

Le mécanisme d'action de la benzathine benzylpénicilline repose sur uneinhibition de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne (pendant la phasede croissance) par fixation aux protéines de liaison à la pénicilline (PLPs),telles que l’inhibition des transpeptidases. Il en résulte une actionbactéricide.

L'efficacité dépend dans une grande mesure du temps pendant lequel laconcentration de l’antibiotique se situe au-dessus de la CMI de labactérie.

La résistance à la benzathine benzylpénicilline peut être due auxmécanismes suivants :

· inactivation par les bêta-lactamases : la benzathine benzylpénicilli­nen'est pas résistante aux bêta-lactamases et n'a donc pas d'effet contre lesbactéries productrices de bêta-lactamases (par exemple staphylocoques ougonocoques),

· affinité réduite des PLPs pour la benzathine benzylpénicilline : larésistance acquise chez les pneumocoques et quelques autres streptocoques à labenzathine benzylpénicilline est due à des modifications des PLPs existantespar mutation. Toutefois, la formation d'une PLP supplémentaire avec uneaffinité réduite pour la benzathine benzylpénicilline est responsable de larésistance chez les staphylocoques résistant à la méthicilline(o­xacilline),

· chez les bactéries à Gram négatif, la pénétration inadéquate de labenzathine benzylpénicilline à travers la paroi cellulaire externe peutentraîner une inhibition insuffisante des PLPs,

· la benzathine benzylpénicilline peut être transportée activement horsde la cellule par des pompes d'efflux,

· la benzathine benzylpénicilline est partiellement ou totalementcross-résistante aux autres pénicillines et céphalosporines.

La détermination de la sensibilité à la benzylpénicilline est effectuéeen utilisant des dilutions en série standards. Les résultats sont évaluéssur la base des concentrations critiques établies pour la benzylpénicilli­ne.Les concentrations minimales inhibitrices suivantes ont été établies pour lesbactéries sensibles et résistantes :

Concentrations critiques EUCAST (European Committee on Antimicrobial­Susceptibility Testing).

* Basés essentiellement sur la pharmacocinétique sérique.

# Infections autres que méningite.

La prévalence de la résistance acquise pour une espèce peut varier enfonction de la géographie et du temps. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenirun avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament peut être mis en causedu fait du niveau des prévalences de la résistance locale dans certains typesd'infections, en particulier dans des infections graves ou lors de traitementsinef­ficaces, situations pour lesquelles un diagnostic microbiologique devraitêtre posé, avec l'identification de la bactérie et de sa sensibilité à labenzylpénici­lline.

° Information recueillie des données de la littérature, de l’expériencecli­nique et des recommandations thérapeutiques.

^ Nom collectif pour un groupe hétérogène d'espèces de streptocoques. Letaux de résistance peut varier en fonction des espèces de streptocoques­présentes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les données de pharmacocinétique issues du dossier du médicament deréférence Retarpen sont anciennes et l’information en dérivant sontlimitées. Cependant, les données de la littérature sur la benzathineben­zylpénicilline, l’expérience clinique et les recommandation­sthérapeutiqu­es peuvent être prises en considération.

Après l'administration intramusculaire de BENZATHINE BENZYLPENICIL­LINESANDOZ, l'absorption de la benzylpénicilline est très lente.

BENZATHINE BENZYLPENICILLINE SANDOZ est une pénicilline retard ayant la pluslongue durée d'action. Une à deux injections par mois sont suffisantes pour denombreuses indications. En conséquence, la fréquence des injections et lesréactions locales qui en résultent sont réduites. Les pics de concentration­splasmatiques sont atteints 24 heures (enfants) ou 48 heures (adultes) aprèsinjection.

Environ 55 % de la dose administrée est liée aux protéines plasmatiques.Lor­squ'un traitement par la pénicilline à fortes doses est administré, desconcentrations thérapeutiquement efficaces sont atteintes même dans les tissuspeu accessibles, tels que les valves cardiaques, les os, ainsi que dans leliquide céphalo-rachidien ou dans l'empyème etc. La benzylpénicilli­netraverse le placenta. 10 à 30 % des concentrations plasmatiques maternellessont retrouvées dans la circulation fœtale. Des concentrations élevées sontégalement atteintes dans le liquide amniotique. À l'inverse, le passage dansle lait est faible. Le volume de distribution est d'environ 0,3 à 0,4 l/kg etd'environ 0,75 l/kg chez les enfants. La liaison aux protéines plasmatiquesest d'environ 55 %.

L'élimination s'effectue principalement (50 à 80 %) sous forme desubstance non modifiée par les reins (85 à 95 %) et, dans une moindremesure, sous forme active avec la bile (environ 5 %).

La demi-vie plasmatique chez les adultes ayant une fonction rénale normaleest d'environ 30 minutes.

· prématurés et nouveau-nés : en raison de l'immaturité des reins et dufoie à cet âge, la demi-vie sérique peut aller jusqu'à trois heures (etdavantage). L'intervalle d'administration ne doit donc pas être inférieur à8 à 12 heures (en fonction du degré de maturité).

· patients âgés : les processus d'élimination peuvent également êtreretardés avec l'âge avancé. Le dosage doit donc être adapté à la fonctionrénale du patient.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études sur les fonctions de reproduction chez les souris, les rats etles lapins n'ont pas montré d'effet nocif sur la fertilité ou sur les fœtus.On ne dispose pas d'études à long terme chez des animaux sur lacarcinogénicité, ni d’étude sur la mutagénicité et la fertilité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Flacon de poudre :

Povidone, siméthicone, citrate de sodium, mannitol (E421).

Ampoule de solvant : 5 mL d'eau pour préparations injectables.

Ce médicament contient des phospholipides de soja.

6.2. Incompati­bilités

Les données de compatibilité ne sont disponibles qu’avec l’eau pourpréparations injectables.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a étédémontrée pendant 24 heures à 25°C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doitêtre utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, lesdurées et conditions de conservation après reconstitution relèvent de laresponsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions de conservationpar­ticulières.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Solvant : ampoule en polyéthylène de capacité nominale 5 ml.

Flacon de poudre de 15 mL en verre transparent de type III (Ph.Eur.), fermépar un bouchon en caoutchouc butyle halogéné et une capsule en aluminium.

1 flacon de poudre à 2,4 MUI et 1 ampoule de solvant, boîte de 1 ou50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour l'injection IM, préparer aseptiquement la suspension en introduisantdans le flacon au moins 5 mL d'eau pour préparations injectables pour une dosede 2 400 000 UI. Cette suspension doit être agitée soigneusement pendant aumoins 20 secondes et utilisée immédiatement. Si elle n’est pas utiliséeimmédi­atement, agiter à nouveau la suspension pendant au moins 20 secondesjusqu’à l’obtention d’une suspension homogène.

La taille de l'aiguille doit être d'au moins 0,9 mm (aiguille N° 1).Uniquement pour un seul prélèvement, utiliser immédiatement les suspensionsdès qu’elles sont préparées. Avant l'injection, il convient de pratiquerune aspiration pour éviter l’administration intravasculaire. Le sited'injection doit être changé en cas d'injections répétées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 028 5 8 : poudre en flacon verre + solvant en ampoulepolyéthylène de 5 mL, boîte de 1

· 34009 550 011 6 4 : poudre en flacon verre + solvant en ampoulepolyéthylène de 5 mL, boîte de 50

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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