BICALUTAMIDE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BICALUTAMIDE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bicalutamide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (60 mg par comprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer de la prostate métastasé

Cancer de la prostate métastasé, en association à une castration médicaleou chirurgicale.

Cancer de la prostate localement avancé

BICALUTAMIDE MYLAN est indiqué chez les patients atteints d'un cancer de laprostate localement avancé, à haut risque de progression de la maladie, soiten traitement seul soit en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ouà la radiothérapie (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Cancer de la prostate métastasé

Chez l’homme adulte, y compris le sujet âgé, un comprimé de 50 mg parjour, à commencer avec la castration médicale ou chirurgicale.

Cancer de la prostate localement avancé

Chez l’homme adulte, y compris le sujet âgé, trois comprimés de 50 mgpar jour. Il est actuellement recommandé de traiter 5 ans.

En cas d'insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n'estnécessaire.

En cas d'insuffisance hépatique légère, aucun ajustement posologique n'estnécessaire. En cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère, uneaccumulation peut être observée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Ce médicament doit être pris par voie orale.

Les comprimés doivent être pris avec un verre d'eau, sans êtrecroqués.

Ce médicament peut être pris pendant ou en dehors des repas. L'observanceest améliorée quand le médicament est toujours pris à la même heure de lajournée.

4.3. Contre-indications

· Le bicalutamide est contre indiqué chez les femmes (voir rubrique 4.6) etles enfants.

· Le bicalutamide ne doit pas être donné aux patients ayant présenté uneréaction d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rapport bénéfice/risque d’un traitement par le bicalutamide n’estpas favorable chez les patients atteints d’un cancer de la prostate au stadelocalisé (voir rubrique 5.1).

Le bicalutamide est essentiellement métabolisé par le foie. Des donnéesindiquent que son élimination peut être ralentie en cas d’insuffisance­hépatique sévère, ce qui pourrait entrainer une augmentation del’accumulation du bicalutamide. En conséquence, le bicalutamide doit êtreutilisé avec prudence en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère.Une surveillance régulière de la fonction hépatique doit être envisagée enraison de la possibilité d’altérations hépatiques.

La plupart des modifications surviennent au cours des 6 premiers mois dutraitement par le bicalutamide.

Dans de rares cas, des perturbations hépatiques sévères et desinsuffisances hépatiques ont été observées sous traitement par lebicalutamide, et des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8).Le traitement par le bicalutamide doit être arrêté en cas de modificationshé­patiques sévères.

Chez les patients présentant une progression objective de la maladie avec untaux de PSA élevé, l’arrêt du traitement par le bicalutamide doit êtreenvisagé.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommestraités par des agonistes de la LHRH. Ceci peut se traduire par un diabète ouune perte du contrôle de la glycémie chez les patients avec un diabètepré-existant. Il convient de surveiller la glycémie chez les patients recevantdu bicalutamide en association avec des agonistes de la LHRH.

Dans de rares cas, des atteintes pulmonaires de type pneumopathiesin­terstitielles ont été observées sous traitement par le bicalutamide et desissues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8).

Des cas d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont étéobservés sous traitement par le bicalutamide en association avec un autretraitement agoniste de la LHRH (voir rubrique 4.8).

Le traitement par suppression androgénique peut allongerl’inter­valle QT.

Pour les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risquesd’allon­gement de l’intervalle QT, et pour les patients recevant desmédicaments pouvant allonger l’intervalle QT, les médecins doivent évaluerle rapport bénéfice risque en prenant en compte le risque de torsade depointes avant d’initier BICALUTAMIDE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé.

Le traitement anti androgène peut causer des changements morphologiques auniveau des spermatozoïdes. Bien que l’effet du bicalutamide sur lamorphologie du sperme n’ait pas été évalué et qu’aucun changement de cetype n’ait été reporté chez les patients qui ont reçu BICALUTAMIDE MYLAN50 mg, comprimé pelliculé, les patients et/ou leurs partenaires doiventutiliser une contraception adaptée pendant le traitement par BICALUTAMIDE MYLAN50 mg, comprimé pelliculé et pendant 130 jours après arrêt.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études in vitro ont montré que l’énantiomère ® du bicalutamideétait un inhibiteur du cytochrome CYP 3A4 et à un degré moindre descytochromes CYP 2C9, 2C19 et 2D6.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et il ne doit pas êtredonné chez les femmes enceintes.

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent.

Une altération réversible de la fertilité masculine a été observée dansdes études chez les animaux (voir rubrique 5.3). On peut supposer qu’ilexiste une période de baisse de la fertilité ou d’infertilité chezl’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le bicalutamide n’est pas susceptible d’avoir des effets sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, le traitementpouvant provoquer des sensations vertigineuses ou une somnolence, les patientsprésentant ces effets indésirables doivent être prudents.

4.8. Effets indésirables

Dans ce paragraphe, la fréquence des effets indésirables est définie commesuit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, ≤ 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000, ≤ 1/100), rare (≥ 1/10 000, ≤ 1/1 000), trèsrare (≤ 1/10 000), y compris cas isolés.

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables

a Observés lors d’une étude de pharmaco-épidémiologie sur les agonistesde la LHRH et les anti-androgènes utilisés dans le traitement du cancer de laprostate. Le risque apparaissait être augmenté lorsque le bicalutamide 50 mgétait utilisé en association avec des agonistes de la LHRH mais pas lorsque lebicalutamide 150 mg était utilisé en monothérapie pour traiter le cancer dela prostate.

b Listé comme un effet indésirable suite à la revue des données aprèscommerci­alisation. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidencedes événements indésirables de pneumopathie interstitielle notifiés dans lesétudes du programme EPC avec bicalutamide 150 mg lors de la période detraitement randomisé.

c Les anomalies hépatiques sont rarement sévères et ont souvent ététransitoires, disparaissant ou s’améliorant pendant la poursuite dutraitement ou après l’arrêt du traitement.

d Listé comme un effet indésirable suite à la revue des données aprèscommerci­alisation. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidencedes événements indésirables d’insuffisance hépatique notifiés chez lespatients recevant un traitement par bicalutamide 150 mg dans le bras en ouvertdes études du programme EPC.

e Suite aux conventions de codage utilisées dans les études du programmeEPC, les événements indésirables relatifs à une « sécheresse cutanée »ont été codés sous le terme COSTART (Coding Symbols for a Thesaurus ofAdverse Reaction Terms) « éruption cutanée ». Aucun descripteur defréquence distinct ne peut par conséquent être déterminé pour bicalutamide150 mg, la même fréquence que pour le bicalutamide 50 mg est cependantprésumée.

f La majorité des patients ayant reçu du bicalutamide 150 mg enmonothérapie ont eu des gynécomasties et/ou des douleurs mammaires. Dans lesétudes, ces symptômes ont été jugés sévères chez 5 % des patients. Lagynécomastie peut ne pas disparaître spontanément à l’arrêt dutraitement, en particulier après un traitement prolongé.

g Peuvent être atténuées par la castration concomitante.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a aucune expérience de surdosage chez l’homme. Il n’existe pasd’antidote spécifique, le traitement doit être symptomatique. La dialyse estinefficace étant donné que le bicalutamide est fortement lié aux protéineset n’est pas retrouvé sous forme inchangée dans les urines. Il convient demettre en œuvre un traitement symptomatique, y compris une surveillancefré­quente des signes vitaux.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIANDROGENES, code ATC : L02BB03 (L :Antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Le bicalutamide est un anti-androgène non stéroïdien, spécifique desrécepteurs androgéniques, dépourvu de toute autre activitéendocri­nienne.

Il induit une régression du cancer prostatique en bloquant, au niveau desrécepteurs, l'activité des androgènes. Au plan clinique, l'arrêt dubicalutamide peut entraîner un syndrome de retrait chez certains patients.

Le bicalutamide à une dose de 150 mg a été étudié chez des patientsprésentant un cancer de la prostate non métastatique, localisé (T1-T2, N0 ouNX, M0) ou localement avancé (T3-T4, tout N, M0 ; T1-T2, N+, M0). Il a faitl'objet d'une analyse combinée de 3 études contrôlées versus placebo, endouble aveugle, portant sur 8113 patients. Dans ces études, le bicalutamide àune dose de 150 mg a été donné en traitement hormonal immédiat ou entraitement adjuvant à une prostatectomie radicale ou à une radiothérapie(prin­cipalement irradiation externe).

A 9,7 ans de suivi médian, 36,6 % des patients traités par lebicalutamide et 38,17 % des patients traités par placebo ont montré uneprogression objective de leur maladie (HR = 0,847 [0,788 ; 0,91], p = 0,001),mais il n’existe pas de différence significative en termes de survie globaleentre les deux groupes.

Une réduction du risque de progression de la maladie objective a étéobservée dans la plupart des groupes de patients atteints d’une maladie austade localement avancé, mais elle était plus prononcée chez les patients àhaut risque de progression de la maladie. Par conséquent, les clinicienspou­rraient décider que la stratégie médicale optimale pour un patient àrisque faible de progression de la maladie, en particulier en traitementadjuvant à une prostatectomie radicale, soit de différer le traitementhormonal à l'apparition des signes de progression de la maladie.

Les données de survie sans progression et de survie globale, basée sur laméthode de Kaplan Meier, pour des patients au stade localement avancé sontrésumées dans les tableaux ci-après :

Aucune différence en survie globale n’a été observée à 9,7 ans desuivi médian avec 31,4 % de mortalité (HR = 1,01 ; 95 % IC0,94 à 1,09).

Pour les patients au stade localisé traités par le bicalutamide, iln'existe pas de différence significative sur la survie sans progression ni surla survie globale. Une analyse en sous‑groupe suggère une tendance à unediminution de la survie avec le bicalutamide par rapport au placebo dans lesous-groupe « stade localisé et abstention/sur­veillance » (HR = 1,15 ;95 % IC 1,00 à 1,32). Sur la base de ces résultats, le rapportbénéfi­ce/risque d'un traitement par le bicalutamide n'est donc pas positifchez les patients atteints d’une maladie au stade localisé (voirrubrique 4.4).

Le bicalutamide est un racémique dont l'activité anti‑androgène­appartient presque exclusivement à l'énantiomère ®.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le bicalutamide est bien absorbé, après administration orale. La prise denourriture n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur labiodisponibilité.

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines plasmatiques et estessentiellement métabolisé par voie hépatique (oxydation etglycuroconju­gaison). Ses métabolites sont éliminés par voies rénale etbiliaire en proportions approximativement égales.

L'énantiomère (S) est éliminé beaucoup plus rapidement quel'énantiomère ®, dont la demi‑vie plasmatique d'élimination est d'environune semaine.

Après administration orale répétée (50 mg/jour), la concentration­plasmatique au plateau est de l'ordre de 9 µg/ml correspondant à uneconcentration environ 10 fois supérieure à celle obtenue après une priseunique. Au plateau plasmatique de concentration la forme ® représente 99 %des deux énantiomères circulants.

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de bicalutamide R dans leliquide séminal des hommes recevant le bicalutamide (150 mg/jour) était de4,9 microgram­mes/ml. La quantité de bicalutamide potentiellement délivréeau partenaire féminin pendant l'acte sexuel est faible et de l'ordre de0,3 microgram­mes/kg. Ceci est en dessous du seuil pouvant entraîner desmodifications chez les descendants d'animaux de laboratoire.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère ® ne sont pasmodifiés par l'âge, l'insuffisance rénale, et l'insuffisance hépatiquelégère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'éliminationest ralentie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal, le bicalutamide est un anti-androgène puissant et uninducteur de l'enzyme oxydative mixte. Des modifications au niveau des organescibles, dont une induction tumorale (cellules de Leydig, thyroïde, foie), sontliées à ces activités.

Chez l’homme, cette induction enzymatique n'a pas été observée et aucunde ces résultats n’est considéré comme pertinent pour le traitement despatients atteints d’un cancer de la prostate.

L’atrophie des tubules séminifères des testicules est un effet de classeattendu avec les anti-androgènes et a été observée pour toutes les espècesétudiées. Chez le chien, une réversibilité complète de l’atrophietes­ticulaire a été observée au bout de 6 mois, après 12 moisd’admi­nistration répétée (étude de toxicité), bien que chez les rats,l'inversion fonctionnelle ait été évidente dans les études de reproduction7 semaines après la fin d'une période de traitement de 11 semaines.

Chez l'homme, on peut supposer qu’il existe une période de baisse de lafertilité ou d’infertilité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K30,stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY blanc Y-1–7000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10,14, 28, 30, 50, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

10,14, 28, 30, 50, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVDC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 384 325 9 6 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 384 326 5 7 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 384 327 1 8 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 384 328 8 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 384 329 4 7 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 384 330 2 9 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 384 331 9 7 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 384 332 5 8 : 10 comprimés sous plaquettes (PVDC/Aluminium).

· 34009 384 333 1 9 : 14 comprimés sous plaquettes (PVDC/Aluminium).

· 34009 384 334 8 7 : 28 comprimés sous plaquettes (PVDC/Aluminium).

· 34009 384 335 4 8 : 30 comprimés sous plaquettes (PVDC/Aluminium).

· 34009 384 336 0 9 : 50 comprimés sous plaquettes (PVDC/Aluminium).

· 34009 384 337 7 7 : 60 comprimés sous plaquettes (PVDC/Aluminium).

· 34009 384 338 3 8 : 90 comprimés sous plaquettes (PVDC/Aluminium).

· 34009 572 296 2 7 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 572 297 9 5 : 100 comprimés sous plaquettes(PVDC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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