ANANDRON 50 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANANDRON 50 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nilutamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......50 mg

Pour un comprimé de 130 mg.

Excipient à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Les comprimés d'ANANDRON 50 mg sont des comprimés ronds et blancs, gravés« 168A » sur une face et « CP » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer de la prostate métastasé en co-prescription avec la castrationchi­rurgicale ou chimique, l’efficacité s’observant chez les patients nontraités antérieurement (moins de 10% de réponses lorsqu’une premièrethéra­peutique hormonale a été tentée et s’est avérée inefficace oudépassée).

4.2. Posologie et mode d'administration

· Le traitement par le nilutamide doit être débuté dès la castration,qu’elle soit médicale ou chirurgicale.

· Traitement d’attaque : 300 mg/j durant 4 semaines.

· Traitement d’entretien : 150 mg/jour.

La dose quotidienne peut être indifféremment absorbée en 1 ou plusieursprises.

Le passage au traitement d’entretien peut être plus précoce en cas desurvenue d’effets indésirables, en particulier digestifs.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (nilutamide) ou à l’un desexcipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Antécédent d’atteinte hépatique lié à la prise de nilutamide.

· Insuffisance respiratoire sévère.

En raison de son indication, ANANDRON n’est pas indiqué chez les femmes oules enfants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un contrôle des transaminases doit être pratiqué avant la mise en route dutraitement. Le malade sera informé de la nécessité d’avertir immédiatementle médecin traitant en cas d’apparition de symptômes ou de signes pouvantfaire suspecter une atteinte hépatique (voir rubrique 4.4).

Ce contrôle devra être répété périodiquement lors des bilans decontrôle ultérieurs. Une élévation de l’activité sérique destransaminases au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale doit fairearrêter le traitement.

L’examen approfondi des patients présentant une apparition aiguë et/ouune aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre)est nécessaire afin d'écarter le diagnostic d’affection pulmonaireinter­stitielle. Le traitement par ANANDRON doit être interrompu pendantl'explo­ration de ces symptômes et un traitement médical approprié de ladyspnée doit être initié.

Le traitement par privation androgénique peut allongerl’inter­valle QT.

Chez les patients avec un antécédent ou des facteurs de risquesd’allon­gement de l’intervalle QT et chez les patients recevantconco­mitamment des médicaments qui pourraient allonger l’intervalle QT (voirrubriques 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice/risque ycompris le risque de torsades de pointes avant d’initier ANANDRON.

En cas d’allongement de l’intervalle QT, le traitement doit êtrearrêté (voir rubriques 4.5 et 4.8).

· Avant traitement :

La fonction hépatique et l’état respiratoire du malade doivent êtreévalués et le malade sera informé de la nécessité de signaler tout signeclinique faisant suspecter une atteinte hépatique ou respiratoire.

· En cours de traitement :

La découverte d’une pneumopathie interstitielle doit faire arrêterdéfini­tivement le traitement afin de réduire le risque de progression vers unefibrose pulmonaire.

L’administration de corticoïdes peut être envisagée chez les patientsayant des gaz du sang fortement perturbés.

En cas de signes cliniques faisant suspecter une hépatite (nausées ouvomissements, douleurs abdominales, ictère ou urines foncées, prurit,asthénie, anorexie, syndrome pseudo-grippal), il est recommandé de faire doserimmédiatement les transaminases.

Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la limitesupérieure à la normale doit faire définitivement interrompre letraitement.

La prise d’alcool doit être évitée si des manifestation­sd’intolérance telles que malaise et bouffées vasomotrices apparaissent.

Le syndrome de sevrage aux Antiandrogènes : Chez les patients ayantprogressé sous traitement par un anti-androgène, l'arrêt de l'antiandrogènepeut provoquer un syndrome de sevrage. Dans un sous-groupe de patients, l'arrêtdu traitement anti-androgène diminue les valeurs du PSA et améliore l'étatclinique ; cependant le mécanisme n'est pas clairement défini et on ne saitpas si cela se traduit par une survie prolongée.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le nilutamide, en agissant peut-être sur certains mécanismes enzymatiquesmi­crosomaux, peut réduire le métabolisme hépatique de certaines substancestelles que : antivitamines K, phénytoïne, propranolol, chlordiazépoxi­de,diazépam et théophylline, dont l’élimination peut ainsi être retardée etles taux sanguins augmentés.

La posologie de ces médicaments, ou d’autres ayant un métabolismesem­blable, peut nécessiter un ajustement lorsqu’ils sont coadministrés avecle nilutamide.

En cas de traitement conjoint par les antivitamines K, il est recommandé decontrôler attentivement la coagulation (taux de prothrombine, INR) et deréduire, le cas échéant, la posologie des antivitamines K durant letraitement par le nilutamide.

Puisqu’un traitement par privation androgénique peut allongerl’inter­valle QT, le traitement par ANANDRON doit être évalué avec prudenceen cas d’utilisation concomitante avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT ou des médicaments pouvant induire des torsades de pointestels que les médicaments antiarythmiques de la classe IA (ex : quinidine,diso­pyramide) ou de la classe III (ex : amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc… En casd’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doit êtreétroitement surveillé (voir rubrique 4.4).

Une intolérance à l’alcool peut apparaître pendant le traitement par lenilutamide (malaise et bouffées vasomotrices).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’attention est attirée, chez les conducteurs de véhicules et chez lesutilisateurs de machines, sur les possibilités de troubles oculaires etd’effet antabuse (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables rapportés ci-dessous sont classéescomme très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),très rare (<1/10 000) ou indéterminé (ne peut pas être estimée àpartir des données disponibles).

· Très fréquents : Troubles de l’accommodation à l’obscurité et dela vision des couleurs (environ 25% des malades traités), nécessitant rarementl’arrêt du traitement.

Ces troubles, qui peuvent diminuer malgré la poursuite du traitement, sontpeu graves et toujours réversibles à l’arrêt du traitement. Ils peuventêtre améliorés par le port de verres teintés.

· Fréquents : Cécité nocturne.

· Fréquents : Maladie interstitielle pulmonaire (incluant pneumopathiein­terstitielle et fibrose pulmonaire pouvant être fatale).

Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés avec uneincidence de 1 à 2 % au cours des essais cliniques. L’apparition survienthabitu­ellement au cours des 3 premiers mois de traitement. Typiquement, lespatients présentent une dyspnée progressive parfois accompagnée de toux, dedouleurs thoraciques et/ou de fièvre. La radiographie pulmonaire montre desanomalies interstitielles ou alvéolo-interstitielles.

· Très rares : La pneumopathie s’installe brutalement avec uneinsuffisance respiratoire aiguë ou évolue vers une insuffisance respiratoireaiguë (voir rubrique 4.4).

Un arrêt précoce de l’ANANDRON, avec ou sans corticothérapie, entraînehabitu­ellement la régression des symptômes.

· Très fréquents : Augmentation des transaminases pouvant êtretransitoire.

· Rares : Possibilité d’hépatite cytolytique ou mixte,excepti­onnellement hépatite fulminante (voir rubrique 4.4). Ces atteintessurvi­ennent principalement pendant les 6 premiers mois de traitement.

· Fréquents : Hypersudation, alopécie.

· Très rares : Anémie aplasique.

· Très fréquents : Nausées, vomissements.

· Très fréquents : Impuissance.

· Fréquence indéterminée : Gynécomastie.

· Très fréquents : Baisse de la libido.

· Très fréquents : Bouffées de chaleur.

· Fréquents : Intolérance à l’alcool : Malaise avec boufféesvasomo­trices.

· Indéterminée : Allongement de l’intervalle QT (voir rubriques4.4 et 4­.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’absorption de doses supérieures à 300 mg/j peut entraîner des effetssecondaires tels que troubles digestifs (nausées et vomissements) et/ou,vertiges qui cèdent en arrêtant ou réduisant la prise.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Thérapeutique endocrine, Anti-androgènes,code ATC : L02BB02.

Le nilutamide est un anti-androgène spécifique non stéroïdien, sansaction sur les récepteurs stéroïdiens (estrogène, progestérone, minéraloet glucocorticoïdes) et donc dépourvu de toute autre activité hormonale ouanti-hormonale.

In vitro, il se fixe au récepteur androgène, empêchant ainsi lesandrogènes de se lier à lui.

In vivo, grâce à sa biodisponibilité et à sa cinétique, il interagit demanière permanente avec ce récepteur sans effet androgène (peu detranslocation nucléaire). Cela se traduit par une activité anti-androgènepérip­hérique complète lorsqu’est associée une castration chirurgicale ouchimique (par analogue de la LH-RH) avec comme conséquences :

· inhibition des effets des androgènes d’origine surrénalienne (dont lasécrétion est conservée quel que soit le mode de castration) ;

· inhibition des effets potentiels de l’augmentation de la testostéroneen­traînée par un analogue de la LH-RH, dans les premiers jours dutraitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· le nilutamide est rapidement et totalement absorbé ;

· le produit circulant est essentiellement du produit inchangé ;

· la demi-vie d’élimination est en moyenne de 56 heures chez lespatients ;

· le nilutamide est fixé à 80–84% sur les protéines plasmatiques parune liaison non saturable, à des concentrations comprises entre 0,32 et32,1 mg/l ; dans le sang total, il est fixé à 36% sur lesérythrocytes ;

· le produit est essentiellement éliminé par voie urinaire sous forme demétabolites glucuro et/ou sulfoconjugués, la proportion de produit inchangédans les urines est négligeable ;

· les études du métabolisme chez l’homme montrent que le nilutamide estlentement mais presque totalement biotransformé. 5 métabolites ont étéidentifiés dans les urines dont les plus importants sont les dérivés aminéset hydroxyméthylé.

· l’état stable est atteint en 2 semaines sans qu’on observe par lasuite d’accumulation ;

· les concentrations plasmatiques observées à l’équilibre sontproportion­nelles aux doses, indépendantes de la créatininémie etindépendantes du nombre de prises par jour à dose quotidienne constante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose, polyvidone excipient, docusate de sodium, stéaratede magnésium, talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

45 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC –Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

ZIEGELHOF 24

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 328 826 6 3 : 45 comprimés sous plaquettes (PVC –Aluminium).

· 34009 328 827 2 4 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC –Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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