Résumé des caractéristiques - BICALUTAMIDE ZYDUS 50 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
BICALUTAMIDE ZYDUS 50 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Bicalutamide......................................................................................................................50,00 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient à effet notoire : ce médicament contient 67,50 mg de lactosemonohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé, blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, avec « ZE57 »imprimé en noir sur une face.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Cancer de la prostate métastasé
Cancer de la prostate métastasé, en association à une castration médicaleou chirurgicale.
Cancer de la prostate localement avancé
Le bicalutamide est indiqué chez les patients atteints d'un cancer de laprostate localement avancé, à haut risque de progression de la maladie, soiten traitement seul soit en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ouà la radiothérapie (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieCancer de la prostate métastasé
Chez l'homme adulte, y compris le sujet âgé, un comprimé de 50 mg parjour, à commencer avec la castration médicale ou chirurgicale.
Cancer de la prostate localement avancé
Chez l'homme adulte, y compris le sujet âgé, trois comprimés de 50 mg parjour. Il est actuellement recommandé de traiter 5 ans.
En cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère, aucunajustement posologique n'est nécessaire. En cas d'insuffisance hépatiquemodérée à sévère, une accumulation peut être observée (voir rubriques4.3 et 4.4).
4.3. Contre-indications
Le bicalutamide est contre indiqué chez les femmes et les enfants (voirrubrique 4.6).
Le bicalutamide ne doit pas être donné aux patients ayant présenté uneréaction d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en gardeLe rapport bénéfice/risque d’un traitement par BICALUTAMIDE ZYDUS n’estpas favorable chez les patients atteints d’un cancer de la prostate au stadelocalisé. (voir rubrique 5.1).
Le bicalutamide est essentiellement métabolisé par le foie. Des donnéesindiquent que son élimination peut être ralentie en cas d’insuffisancehépatique sévère, ce qui pourrait entrainer une augmentation del’accumulation du bicalutamide. En conséquence, le bicalutamide doit êtreutilisé avec prudence en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère.Une surveillance régulière de la fonction hépatique doit être envisagée enraison de la possibilité d’altérations hépatiques.
La plupart des modifications surviennent au cours des 6 premiers mois dutraitement par le bicalutamide.
Dans de rares cas, des perturbations hépatiques sévères et desinsuffisances hépatiques ont été observées sous traitement par lebicalutamide, et des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8).Le traitement par le bicalutamide doit être arrêté en cas de modificationshépatiques sévères.
Chez les patients présentant une progression objective de la maladie avec untaux de PSA élevé, l’arrêt du traitement par le bicalutamide doit êtreenvisagé.
Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommestraités par des agonistes de la LHRH. Ceci peut se traduire par un diabète ouune perte du contrôle de la glycémie chez les patients avec un diabètepréexistant. Il convient de surveiller la glycémie chez les patients recevantdu bicalutamide en association avec des agonistes de la LHRH.
Dans de rares cas, des atteintes pulmonaires de type pneumopathiesinterstitielles ont été observées sous traitement par le bicalutamide et desissues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8).
Des cas d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont étéobservés sous traitement par le bicalutamide en association avec un autretraitement agoniste de la LHRH (voir rubrique 4.8).
Le traitement par suppression androgénique peut allonger l’intervalle QT.Pour les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risquesd’allongement de l’intervalle QT, et pour les patients recevant desmédicaments pouvant allonger l’intervalle QT, les médecins doivent évaluerle rapport bénéfice risque en prenant en compte le risque de torsade depointes avant d’initier BICALUTAMIDE ZYDUS.
Le traitement antiandrogène peut causer des changements morphologiques auniveau des spermatozoïdes. Bien que l’effet du bicalutamide sur lamorphologie du sperme n’ait pas été évalué et qu’aucun changement de cetype n’ait été reporté chez les patients qui ont reçu BICALUTAMIDE ZYDUS,les patients et/ou leurs partenaires doivent utiliser une contraception adaptéependant le traitement par BICALUTAMIDE ZYDUS et pendant 130 joursaprès arrêt.
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Les études in vitro ont montré que l’énantiomère ® de BICALUTAMIDEZYDUS était un inhibiteur du cytochrome CYP 3A4 et à un degré moindre descytochromes CYP 2C9, 2C19 et 2D6.
Population pédiatriqueLes études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi+ Antivitamine K (warfarine, acénocoumarone, fluindione)
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K conduisant à l’augmentationdu ratio PT/INR et du risque hémorragique.
Contrôle plus fréquent de I'INR requis. Adaptation éventuelle de Iaposologie de l'antivitamine K pendant le traitement par bicalutamide.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLe bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et il ne doit pas êtredonné chez les femmes enceintes.
AllaitementLe bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent.
FertilitéUne altération réversible de la fertilité masculine a été observée dansdes études chez les animaux (voir rubrique 5.3). On peut supposer qu’ilexiste une période de baisse de la fertilité ou d’infertilité chezl’Homme.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Le bicalutamide n’est pas susceptible d’avoir des effets sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, le traitementpouvant provoquer des sensations vertigineuses ou une somnolence, les patientsprésentant ces effets indésirables doivent être prudents.
4.8. Effets indésirables
Dans ce paragraphe, la fréquence des effets indésirables est définie commesuit : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peufréquent (≥1/1 000, ≤1/100) ; rare (≥1/10 000, ≤1/1 000) ; trèsrare (≤1/10 000), y compris cas isolés.
Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables
| Système Organe Classe | Fréquence | Bicalutamide 150 mg (monothérapie) | Bicalutamide 50 mg (+ analogue de la LHRH) | |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent | Anémie | Anémie | |
| Fréquent | – | – | ||
| Affections cardiaques | Fréquent | – | Infarctus du myocarde (des issues fatales ont été rapportées) a | |
| Indéterminée | Insuffisance cardiaque a | |||
| Allongement de l’intervalle QT (Voir rubriques 4.4 et 4.5) | Allongement de l’intervalle QT (Voir rubriques 4.4 et 4.5) | |||
| Affections du système immunitaire | Peu fréquent | Hypersensibilité | Hypersensibilité | |
| Angioedème | Angioedème | |||
| Urticaire | Urticaire | |||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Fréquent | Diminution de l’appétit | Diminution de l’appétit | |
| Hyperglycémie | ||||
| Affections psychiatriques | Fréquent | Baisse de la libido | Baisse de la libido | |
| Dépression | Dépression | |||
| Affections du système nerveux | Très fréquent | Sensations vertigineuses | Sensations vertigineuses | |
| Fréquent | Somnolence | Somnolence | ||
| Affections vasculaires | Très fréquent | Bouffées de chaleur | Bouffées de chaleur | |
| Fréquent | – | – | ||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Peu fréquent | Affections pulmonaires interstitiellesb (des issues fatales ont étérapportées) | Affections pulmonaires interstitiellesb (des issues fatales ont étérapportées) | |
| Affections gastrointestinales | Très fréquent | Douleurs abdominales | Douleurs abdominales | |
| Constipation | ||||
| Nausées | ||||
| Fréquent | Constipation | |||
| Dyspepsie | Dyspepsie | |||
| Flatulence | Flatulence | |||
| Nausées | ||||
| Vomissements | ||||
| Affections hépatobiliaires | Fréquent | Hépatotoxicité | Hépatotoxicité | |
| Ictère | Ictère | |||
| Hypertransaminémiec | Hypertransaminémiec | |||
| Rare | Insuffisance hépatiqued Des issues fatales ont été rapportées | Insuffisance hépatiqued Des issues fatales ont été rapportées | ||
| Affections de la peau et du tissus sous-cutané | Très fréquent | Éruption cutanée | – | |
| Fréquent | Alopécie | Alopécie | ||
| Repousse des cheveux | Repousse des cheveux | |||
| Sécheresse cutanéee | Sécheresse de la peaue | |||
| Prurit | Prurit | |||
| Éruption cutanée | ||||
| Rare | Réaction de photosensibilité | Réaction de photosensibilité | ||
| Affections du rein et des voies urinaires | Très fréquent | Hématurie | Hématurie | |
| Fréquent | – | – | ||
| Affections des organes de reproduction et du sein | Très fréquent | Gynécomastie et sensibilité mammairef | Gynécomastie et sensibilité mammaireg | |
| Fréquent | Dysfonctionnement érectile | Dysfonctionnement érectile | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Très fréquent | Asthénie | Asthénie | |
| Œdèmes périphériques | ||||
| Fréquent | Douleur thoracique | Douleur thoracique | ||
| Œdèmes périphériques | ||||
| Investigations | Fréquent | Prise de poids | Prise de poids | |
| a Observés lors d’une étude de pharmaco-épidémiologie sur les agonistesde la LHRH et les anti-androgènes utilisés dans le traitement du cancer de laprostate. Le risque apparaissait être augmenté lorsque BICALUTAMIDE ZYDUS 50mgétait utilisé en association avec des agonistes de la LHRH mais pas lorsque dubicalutamide 150mg était utilisé en monothérapie pour traiter le cancer de laprostate. | ||||
| b Listé comme un effet indésirable suite à la revue des données aprèscommercialisation. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidencedes événements indésirables de pneumopathie interstitielle notifiés dans lesétudes du programme EPC avec du bicalutamide 150 mg lors de la période detraitement randomisé. | ||||
| c Les anomalies hépatiques sont rarement sévères et ont souvent ététransitoires, disparaissant ou s’améliorant pendant la poursuite dutraitement ou après l’arrêt du traitement. | ||||
| d Listé comme un effet indésirable suite à la revue des données aprèscommercialisation. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidencedes événements indésirables d’insuffisance hépatique notifiés chez lespatients recevant un traitement par bicalutamide 150 mg dans le bras en ouvertdes études du programme EPC. | ||||
| e Suite aux conventions de codage utilisées dans les études du programmeEPC, les événements indésirables relatifs à une « sécheresse cutanée »ont été codés sous le terme COSTART (Coding Symbols for a Thesaurus ofAdverse Reaction Terms) « éruption cutanée ». Aucun descripteur defréquence distinct ne peut par conséquent être déterminé pour dubicalutamide 150 mg, la même fréquence que pour bicalutamide 50 mg estcependant présumée. | ||||
| f La majorité des patients ayant reçu du bicalutamide 150 mg enmonothérapie ont eu des gynécomasties et/ou des douleurs mammaires. Dans lesétudes, ces symptômes ont été jugés sévères chez 5% des patients. Lagynécomastie peut ne pas disparaître spontanément à l’arrêt dutraitement, en particulier après un traitement prolongé | ||||
| g Peuvent être atténuées par la castration concomitante. | ||||
Augmentation du ratio INR/TP : des cas d’interaction des anticoagulantscoumariniques avec bicalutamide ont été rapportés lors de la surveillancepost-commercialisation (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Il n’y a aucune expérience de surdosage chez l’homme. Il n’existe pasd’antidote spécifique, le traitement doit être symptomatique. La dialyse estinefficace étant donné que le bicalutamide est fortement lié aux protéineset n’est pas retrouvé sous forme inchangée dans les urines. Il convient demettre en œuvre un traitement symptomatique, y compris surveillance fréquentedes signes vitaux.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIANDROGENES, Code ATC : L02BB03 (L :Antinéoplasiques et immunomodulateurs).
Mécanisme d’actionBICALUTAMIDE ZYDUS est un anti-androgène non stéroïdien, spécifique desrécepteurs androgéniques, dépourvu de toute autre activitéendocrinienne.
Effets pharmacodynamiquesIl induit une régression du cancer prostatique en bloquant, au niveau desrécepteurs, l'activité des androgènes. Au plan clinique, l'arrêt deBICALUTAMIDE ZYDUS peut entraîner un syndrome de retrait chez certainspatients.
Efficacité et sécurité cliniqueLe bicalutamide 150 mg a été étudié chez des patients présentant uncancer de la prostate non métastatique, localisé (T1-T2, N0 ou NX, M0) oulocalement avancé (T3-T4, tout N, M0 ; T1-T2, N+, M0). Il a fait l'objet d'uneanalyse combinée de 3 études contrôlées versus placebo, en double aveugle,portant sur 8113 patients. Dans ces études, bicalutamide 150 mg a étédonné en traitement hormonal immédiat ou en traitement adjuvant à uneprostatectomie radicale ou à une radiothérapie (principalement irradiationexterne).
A 9.7 ans de suivi médian, 36.6% des patients traités par bicalutamide et38.17% des patients traités par placebo ont montré une progression objectivede leur maladie (HR= 0.847 [0.788 ; 0.91], p=0,001), mais il n’existe pas dedifférence significative en termes de survie globale entre les deuxgroupes.
Une réduction du risque de progression de la maladie objective a étéobservée dans la plupart des groupes de patients atteints d’une maladie austade localement avancé, mais elle était plus prononcée chez les patients àhaut risque de progression de la maladie. Par conséquent, les clinicienspourraient décider que la stratégie médicale optimale pour un patient àrisque faible de progression de la maladie, en particulier en traitementadjuvant à une prostatectomie radicale, soit de différer le traitementhormonal à l'apparition des signes de progression de la maladie.
Les données de survie sans progression et de survie globale, basée sur laméthode de Kaplan Meier, pour des patients au stade localement avancé sontrésumées dans les tableaux ci-après :
Tableau 1 : Progression de la pathologie pour des patients au stadelocalement avancé en fonction du temps et du traitement reçu.
| Population analysée | Traitement | Événements (%) à 3 ans | Événements (%) à 5 ans | Événements (%) à 7 ans | Événements (%) à 10 ans | HR [IC 95%] | p-value |
| Abstention surveillance (n=657) | bicalutamide 150 mg | 19.7 % | 36.3 % | 52.1% | 73.2% | 0.67 | <0.001 |
| Placebo | 39.8 % | 59.7 % | 70.7% | 79.1% | [0.56 ;0.80] | ||
| Radiothérapie (n=305) | bicalutamide 150 mg | 13.9 % | 33.0 % | 42.1% | 62.7 % | 0.62 | 0.001 |
| Placebo | 30.7 % | 49.4 % | 58.6% | 72.2 % | [0.47 ;0.8] | ||
| Prostatectomie radicale (n=1719) | bicalutamide 150 mg | 7.5 % | 14.4 % | 19.8 % | 29.9 % | 0.85 | 0.065 |
| Placebo | 11.7 % | 19.4 % | 23.2 % | 30.9 % | [0.71 ;1.01] |
Tableau 2 : Survie globale au stade localement avancé en fonction du tempset du traitement reçu.
| Population analysée | Traitement | Événements (%) à 3 ans | Événements (%) à 5 ans | Événements (%) à 7 ans | Événements (%) à 10 ans | HR [IC 95%] | p-value |
| Abstention surveillance (n=657) | bicalutamide 150 mg | 14.2 % | 29.4 % | 42.2% | 65.0 % | 0.89 | 0.206 |
| Placebo | 17.0 % | 36.4 % | 53.7% | 67.5 % | [0.74 ;1.07] | ||
| Radiothérapie (n=305) | bicalutamide 150 mg | 8.2 % | 20.9 % | 30.0% | 48.5 % | 0.70 | 0.031 |
| Placebo | 12.6 % | 23.1 % | 38.1% | 53.3 % | [0.51 ;0.97 | ||
| Prostatectomie radicale (n=1719) | bicalutamide 150 mg | 4.6 % | 10.0 % | 14.6% | 22.4 % | 1.03 | 0.817 |
| Placebo | 4.2 % | 8.7 % | 12.6% | 20.2 % | [0.84; 1.26] |
Aucune différence en survie globale n’a été observée à 9.7 ans desuivi médian avec 31.4 % de mortalité (HR=1.01 ; 95 % IC0,94 à 1,09).
Pour les patients au stade localisé traités par BICALUTAMIDE seul, iln'existe pas de différence significative sur la survie sans progression ni surla survie globale. Une analyse en sous-groupe suggère une tendance à unediminution de la survie avec BICALUTAMIDE par rapport au placebo dans lesous-groupe « stade localisé et abstention/surveillance », (HR=1,15 ; 95 %IC 1,00 à 1,32). Sur la base de ces résultats, le rapport bénéfice/risqued’un traitement par BICALUTAMIDE n’est donc pas positif chez les patientsatteints d’une maladie au stade localisé. (Cf. Rubrique 4.4).
BICALUTAMIDE est un racémique dont l'activité anti-androgène appartientpresque exclusivement à l'énantiomère ®.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionBICALUTAMIDE ZYDUS est bien absorbé, après administration orale. La prisede nourriture n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur labiodisponibilité.
DistributionLe bicalutamide est fortement lié aux protéines plasmatiques et estessentiellement métabolisé par voie hépatique (oxydation etglycuroconjuguaison). Ses métabolites sont éliminés par voies rénale etbiliaire en proportions approximativement égales.
BiotransformationL'énantiomère (S) est éliminé beaucoup plus rapidement quel'énantiomère ®, dont la demi-vie plasmatique d'élimination est d'environune semaine.
Après administration orale répétée (50 mg/jour), la concentrationplasmatique au plateau est de l'ordre de 9 µg/ml correspondant à uneconcentration environ 10 fois supérieure à celle obtenue après une priseunique. Au plateau plasmatique de concentration la forme ® représente 99 %des deux énantiomères circulants.
EliminationDans une étude clinique, la concentration moyenne de bicalutamide R dans leliquide séminal des hommes recevant du bicalutamide (150 mg/jour) était de4,9 microgrammes/ml. La quantité de bicalutamide potentiellement délivréeau partenaire féminin pendant l'acte sexuel est faible et de l'ordre de0,3 microgrammes/kg. Ceci est en dessous du seuil pouvant entraîner desmodifications chez les descendants d'animaux de laboratoire.
Populations particulières
Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère ® ne sont pasmodifiés par l'âge, l'insuffisance rénale, et l'insuffisance hépatiquelégère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'éliminationest ralentie (voir rubriques 4.3 et 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez l’animal, bicalutamide est un anti-androgène puissant et un inducteurde l'enzyme oxydative mixte. Des modifications au niveau des organescibles, dontune induction tumorale (cellules de Leydig, thyroïde, foie), sont liées à cesactivités.
Chez l'homme, cette induction enzymatique n'a pas été observée et aucun deces résultats n'est considéré comme pertinent pour le traitement des patientsatteints d’un cancer de la prostate. L’atrophie des tubules séminifèresdes testicules est un effet de classe attendu avec les anti-androgènes et aété observée pour toutes les espèces étudiées. Chez le chien, uneréversibilité complète de l’atrophie testiculaire a été observée au boutde 6 mois, après 12 mois d’administration répétée (étude de toxicité),bien que chez les rats, l'inversion fonctionnelle ait été évidente dans lesétudes de reproduction 7 semaines après la fin d'une période de traitementde 11 semaines. Chez l'homme, on peut supposer qu’il existe une période debaisse de la fertilité ou d’infertilité .
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K25,stéarate de magnésium.
Pelliculage : OPADRY blanc 02B58839 (hydroxypropylméthyl cellulose,dioxyde de titane (E171), macrogol/polyéthylène glycol).
Encre d'impression (S-1–8152HV) : gomme laque, oxyde de fer noir, alcoolN-butylique, alcool méthylique industriel, lécithine de soja, antimousseDC 1510.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
28, 30 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ZYDUS FRANCE
ZAC LES HAUTES PATURES
PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS
25 RUE DES PEUPLIERS
92000 NANTERRE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 219 576 9 3 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 219 577 5 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 581 493 1 3 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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