BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..3,395 mg

Sous forme de périndoprilar­ginine.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....5,0 mg

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1,25 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté 71,33 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc en forme de bâtonnet.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez l’adulte.BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg, comprimé pelliculé est indiqué chez les patientspour lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée parpérindopril se­ul.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé pelliculé de BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg, comprimé pelliculépar jour en une seule prise quotidienne de préférence le matin et avantle repas.

Quand cela est possible, il est recommandé d’administrer les constituantsde l’association à des posologies adaptées individuellement. BIPRETERAX5 mg/1,25 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé lorsque la pressionartérielle n’est pas suffisamment contrôlée avec PRETERAX2,5 mg/0,­625 mg, comprimé pelliculé (si ce dosage est disponible sur lemarché).

Dans les cas cliniquement appropriés, le passage direct de la monothérapieà BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg, comprimé pelliculé peut être envisagé.

Populations particulières

Sujet âgé (voir rubrique 4.4)

Le traitement doit être initié en fonction de la réponse tensionnelle etde l’état de la fonction rénale.

Insuffisant rénal (voir rubrique 4.4)

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement est contre-indiqué. Chez les patients présentantune insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30–60 ml/min),il est recommandé d’initier le traitement à la posologie appropriée del’association libre. Chez les patients ayant une clairance de la créatininesupé­rieure ou égale à 60 ml/min, aucun ajustement posologique n’estnécessaire.

La pratique médicale courante comprend un contrôle périodique de lacréatinine et du potassium.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement estcontre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucunajustement posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de périndopril arginine / indapamide dansla population pédiatrique n’ont pas encore été établies. Aucune donnéen’est disponible.

BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg ne doit pas être utilisé chez l’enfant etl’adolescent.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Liées au périndopril :

· Hypersensibilité au principe actif ou aux autres inhibiteurs de l'enzymede conversion.

· Antécédent d'angioedème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.4).

· Angioedème héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg à des médicaments contenantde l’aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisancerénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,7­3 m2)(voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan, letraitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.4 et 4­.5),

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),

· Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, (voir rubrique 4.4).

Liées à l’indapamide :

· Hypersensibilité au principe actif ou aux autres sulfamides.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

· Encéphalopathie hépatique.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Hypokaliémie.

Liées au BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg :

· Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

En raison du manque de données, BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg ne doit pas êtreutilisé chez :

· Les patients dialysés.

· Les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Communes au périndopril et à l’indapamide

Lithium

L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril etd’indapamide n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Liées au périndopril :

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Epargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenantdes sels de potassium

L’association de périndopril avec un épargneur de potassium, unsupplément potassique ou un substitut contenant des sels de potassium n’estgénéralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/a­granulocytose/throm­bocytopénie/a­némie

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombocytopénie et d’anémieont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme deconversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayantune fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndoprildoit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladievasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, del’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs derisque, en particulier s’il existe une altération pré-existante de lafonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infectionsséri­euses, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapi­eintensive. Si le périndopril est utilisé chez de tels patients, unesurveillance régulière de la formule sanguine (comptage des globules blancs)est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signed’infection (par exemple : mal de gorge, fièvre) (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Hypertension rénovasculaire

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Hypersensibili­té/angioedème

Un angioedème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laglotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités parun inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril (voir rubrique4.8). Ceci peut survenir à n’importe quel moment du traitement. Dans de telscas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit êtregardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsquel'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en généralrégressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrésutiles pour soulager les symptômes.

L'angioedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En casd’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit êtreimmédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voiesaériennes. La fréquence d’angioedèmes rapportés chez les patients noirsrecevant des IEC est plus élevée que chez les patients non-noirs.

Les patients ayant un antécédent d’angioedème non lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accrud’angioedème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voirrubrique 4.3.).

Un angioedème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n’était pas précédé d’un angioedème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l’arrêt de l’IEC. L’angioedème intestinal doit faire partiedu diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

L’association de périndopril avec du sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée en raison d’un risque accru d’angioedème (voir rubrique4.3). Le sacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heures après laprise de la dernière dose de périndopril. En cas d’arrêt de traitement parsacubitril/val­sartan, le traitement par périndopril ne devra être initiéque 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’IEC avec lesinhibiteurs de l’EPN (par exemple racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemplelinaglip­tine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer unrisque accru d’angio-œdème (par exemple gonflement des voies aériennes oude la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Ilconvient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitementpar racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine,si­tagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC. Réactionsanap­hylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant la viedu patient, lors de l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venind’hyménoptère (abeille, guêpes) ont été signalés. Les inhibiteurs del’enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez lespatients allergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux quivont recevoir une immunothérapie par venin (sérum anti-venin).

Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompanttran­sitoirement le traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion pendantau moins 24 heures, avant le traitement, chez les patients nécessitant à lafois un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion et unedésensibili­sation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avecadsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chezles patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaqueaphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69Ò) ettraités avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane dedialyse ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéchez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Liées à l’indapamide :

Encéphalopathie hépatique

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire, particulièrement en cas de déséquilibre électrolytiques,une encéphalopathie hépatique pouvant évoluer vers un coma hépatique. Dansce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatementin­terrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiquesthi­azidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8.). Si une réaction dephotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé del’interrompre. Si l’administration d’un diurétique est jugéenécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil etdes UVA artificiels.

Précautions d’emploi

Communes au périndopril et à l’indapamide :

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparenteprée­xistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénalefonction­nelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement reprissoit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

Chez ces patients, le suivi médical habituel comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, après 15 jours de traitementpuis tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique.

L’insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patientsen insuffisance cardiaque sévère ou insuffisance rénale sous-jacente, ycompris une sténose de l’artère rénale.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténosebilatérale de l’artère rénale ou de rein fonctionnel unique.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique

Il existe un risque de brusque hypotension en cas de déplétion sodiquepréexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose del’artère rénale).

Ainsi, les signes cliniques de déséquilibre hydroélectroly­tique, pouvantsurvenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhées ou devomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulièredes électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitedu traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisantes, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'unehypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisantsrénaux.

Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôlerégulier du potassium plasmatique doit être effectué.

Excipients ayant un effet notoire

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Quantité de sodium

BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) parcomprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Liées au périndopril :

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi quepar sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doitêtre envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescriptiond'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avérerait indispensable, lapoursuite du traitement peut être envisagée.

L'efficacité et la tolérance du périndopril chez l'enfant etl’adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez lespatients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténoseartérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute de la pression artérielleet/ou une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisancerénale fonctionnelle. Parfois elle peut être aiguë lors de sa survenue et,bien que rarement, elle peut apparaître dans un délai variable.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors êtreà posologie plus faible et l’augmentation progressive.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement. La posologie initiale est ajustée ultérieurement en fonction de laréponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afind'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Athérosclérose

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients mais une attentionparti­culière doit être portée chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ouune insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à unefaible posologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuventêtre utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire dansl'attente d’une intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'estpas possible.

Si BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est prescrit à des patients ayant une sténosede l’artère rénale connue ou suspectée, le traitement doit être instauréà l’hôpital avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénaleet de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé uneinsuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

Insuffisance cardiaque/insuf­fisance cardiaque sévère

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV),l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec uneposologie initiale réduite. Il ne faut pas interrompre un traitement parbêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne : l'IECsera ajouté au bêta-bloquant.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl’hyperkaliémie), le traitement doit être initié sous contrôle médical,à dose initiale réduite. Chez les patients diabétiques sous antidiabétiqu­esoraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, enparticulier pendant le premier mois de traitement avec un IEC (voirrubrique 4.5).

Particularités ethniques

Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace surla baisse de la pression artérielle chez les patients noirs que chez lespatients non-noirs, probablement en raison de la fréquence plus élevée desétats de rénine basse dans la population noire.

Intervention chirurgicale/A­nesthésie

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion peuvent entraîner une hypotension. L'interruption thérapeutique,lor­squ'elle est possible, est donc recommandée la veille de l'intervention pourles inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme lepérindopril.

Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardi­omyopathie hypertrophique

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avecprécaution chez les patients présentant une obstruction de la voied’éjection du ventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminanteet (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Lespatients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent uneélévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement parIEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée (voirrubrique 4.8).

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités avec des IEC, dont le périndopril, les IEC peuvent causer unehyperkaliémie parce qu’ils inhibent la libération de l’aldostérone­.L’effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont lafonction rénale est normale. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont uneinsuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation,dé­compensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitantede diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone,é­plérénone, triamtérène, amiloride,…), de suppléments potassiques ou desubstituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitementsau­gmentant la kaliémie (par exemple : héparines, cotrimoxazole aussi connusous le nom de triméthoprime/sul­faméthoxazole, autres IEC, antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II, acide acétylsalicylique ≥ 3g/jour,inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, immunosuppresseurs tels que laciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime) et en particulier lesantagonistes de l’aldostérone ou les antagonistes des récepteurs del’angiotensine. L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, enparticulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peutprovoquer une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peutentraîner des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneursde potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent êtreutilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémieet la fonction rénale doivent être surveillées. Si l’utilisation­concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ilsdoivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de lakaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).

Liées à l’indapamide:

Equilibre hydro-électrolytique

Natrémie :

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. La baisse de la natrémie pouvant êtreinitialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable etdoit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques(voir rubriques 4.8 et 4.9). Tout traitement diurétique peut provoquer unehyponatrémie, aux conséquences parfois graves. L’hyponatrémie associée àune hypovolémie peut entrainer une déshydratation et une hypotensionor­thostatique. La perte concomitante d’ions chlores peut conduire à unealcalose métabolique secondaire compensatoire : l’incidence et l’amplitudede cet effet sont faibles.

Kaliémie :

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. L’hypokaliémie peut induire destroubles musculaires. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés,prin­cipalement dans le contexte d’une hypokaliémie sévère. Le risque desurvenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu danscertaines populations à haut risque représentées par les sujets âgés et/oudénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, lescoronariens et les insuffisants cardiaques.

Dans ces cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliqueset le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même quela bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement.

La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction.

Calcémie :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit être interrompuavant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie :

Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, enparticulier lorsque les taux de potassium plasmatiques sont bas.

Acide urique :

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétiques :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour unadulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustéeen fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockroft :

Clcr = (140 – âge) ´ poids/0,814 ´ créatininémie

avec : l'âge exprimé en années

le poids en Kg

la créatininémie en mmol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par lediurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquencechez le sujet à fonction rénale normale mais peut cependant aggraver uneinsuffisance rénale préexistante.

Sportifs :

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Epanchement Choroïdien, Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire àAngle Fermé

Les médicaments à base de sulfamides ou dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à un épanchementcho­roïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à unglaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition aigud’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire, etsurviennent généralement dans les heures ou les semaines qui suiventl’initiation du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peutconduire à une perte de la vision permanente. Le traitement initial consiste àarrêter le médicament le plus rapidement possible. Un recours rapide à untraitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si lapression intraoculaire reste non contrôlée. Des antécédents d'allergies auxsulfamides ou à la pénicilline sont des facteurs de risque de survenue d'unglaucome aigu à angle fermé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

COMMUNES AU PERINDOPRIL ET A L’INDAPAMIDE

· Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et desa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante delithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamideavec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avèrenécessaire, un contrôle attentif des taux de lithémie devra être réalisé(voir rubrique 4.4).

· Baclofène

Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveiller la tension artérielleet adapter la posologie de l’antihypertenseur, si nécessaire.

· Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris l’acideacétyl­salicylique ≥ 3g/jour)

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels quel’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteursCOX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertense­urpeut se produire. La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à unrisque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risqued’insuf­fisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie,notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonctionrénale.

L’association doit être administrée avec prudence, particulièrement chezles sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et desmesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début detraitement, puis périodiquement.

· Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés(effet additif).

LIEES AU PERINDOPRIL

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

· Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement parsacubitril/val­sartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenantdu périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4)

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines(par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

· Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec leBIPRETERAX 5 mg/1,25 mg. Certains médicaments ou certaines classesthérape­utiques peuvent augmenter le risque de survenue d’une hyperkaliémiecomme : l’aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs depotassium (par ex : spironolactone, triamtérène ou amiloride), les IEC, lesARA-II, les AINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que laciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agircomme un diurétique épargneur de potassium comme l’amiloride.L’as­sociation de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie. Parconséquent, l’association de BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg avec les médicamentssus­mentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante estindiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’unesurveillance fréquente de la kaliémie.

· Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux.

· Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’une augmentation durisque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si ce typede traitement est nécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane dedialyse ou d’une classe d’agent antihypertenseur différente doit êtreenvisagée.

· Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que lesdiabétiques ou insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

· Traitement associant un IEC avec un ARA II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aigue) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’unIEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avecune surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et dela pression artérielle (voir rubrique 4.4).

· Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angioedème).

· Diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : triamtérène,a­miloride,…), potassium (sels de)

Hyperkaliémie (potentiellement fatale), en particulier dans un contexted’insuf­fisance rénale (effets hyperkaliémiques additifs). L’association dupérindopril et de ces médicaments n’est pas recommandée (voir rubrique4.4). Dans le cas où une administration concomitante est néanmoins indiquée,elle devra être effectuée avec précaution et la kaliémie devra êtrefréquemment surveillée. Pour l’utilisation de la spironolactone dansl’insuffisance cardiaque, voir la rubrique « Associations faisant l’objetde précautions d’emploi ».

· Antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC etd’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unemajoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premièressemaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentantune insuffisance rénale.

· Diurétiques non-épargneurs de potassium

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujet à uneforte diminution de la pression artérielle après l’instauration dutraitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompantle diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurerle traitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit oul’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit ladose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

· Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avecune fraction d’éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et undiurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémie, potentiellemen­tfatale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations deprescription de cette association. Avant instauration de l’association,vé­rifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandéune fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les moissuivants.

· Antihypertenseurs et vasodilatateurs

La prise concomitante de ces médicaments peut induire une augmentation deseffets hypotenseurs du périndopril. L’utilisation concomitante avec de lanitroglycérine et d’autres nitrates, ou d’autres vasodilatateurs peutinduire une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

· Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes(voie générale) ou procaïnamide

Une administration concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme deconversion peut entraîner un risque accru de leucopénie (voirrubrique 4.4).

· Anesthésiques

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent majorer les effetshypotenseurs de certains produits anesthésiques (voir rubrique 4.4).

· Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent diminuer les effets antihypertense­ursdes IEC.

· Sel d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont lepérindopril) de façon concomitante.

LIEES A L’INDAPAMIDE

· Médicaments induisant des torsades de pointes

En raison du risque d’hypokaliémie, l’indapamide doit être administréavec précaution lorsqu’il est associé à des médicaments induisant destorsades de pointes tels que, sans s’y limiter :

o antiarythmiques de classe Ia (ex : quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

o antiarythmiques de classe III (ex : amiodarone, dofétilide, ibutilide,bre­tylium, sotalol) ;

o certains antipsychotiques

o phénothiazines (ex : chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazi­ne,thioridazi­ne, trifluopérazine),

o benzamides (ex : amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride),

o butyrophénones (ex : dropéridol, halopéridol),

o autres antipsychotiques (ex : pimozide) ;

o autres substances (ex : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycineIV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine,vin­camine IV, méthadone, astémizole, terfénadine).

Prévention de l’hypokaliémie et, si besoin, correction : surveillance del’espace QT.

· Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser deslaxatifs non stimulants.

· Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie et de l’ECG et, si nécessaire, reconsidérerle traitement.

· Allopurinol

L'association à l'indapamide peut augmenter l'incidence de réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol.

· Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone,tri­amtérène)

Dans le cas d’une association rationnelle, utile pour certains patients, lasurvenue d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie (en particulier chezles patients présentant une insuffisance rénale ou diabétiques) n’est pasà exclure. La kaliémie et l’ECG doivent être surveillés et, s’il y alieu, reconsidérer le traitement.

· Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plusparticulière­ment aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l'homme et 12 mg/litre(110 mi­cromoles/litre) chez la femme.

· Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

· Une réhydratation doit être effectuée avant administration du produitiodé. Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

· Ciclosporine, Tacrolimus

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

· Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation deBIPRETERAX 5 mg/1,25 mg n’est pas recommandée pendant le premier trimestrede la grossesse. BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est contre-indiqué pendant ledeuxième et le troisième trimestres de la grossesse.

BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg n’est pas recommandé pendant l’allaitement,c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interromprel’a­llaitement, soit interrompre le traitement en prenant en comptel’importance de ce traitement pour la mère.

Liés au périndopril :

L’utilisation d’IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Liés à l’indapamide:

Il n’existe pas de données où il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femmeenceinte.

Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et ledébit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémiefœto-placentaire et un retard de croissance.

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation del’indapamide pendant la grossesse.

BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg n’est pas recommandé au cours del’allaitement.

Liés au périndopril :

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation dupérindopril au cours de l’allaitement, BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg estdéconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièremen­tchez le nouveau-né ou le prématuré.

Liés à l’indapamide:

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion del’indapamide/mé­tabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité auxproduits dérivés du sulfonamide et une hypokaliémie peuvent survenir. Unrisque pour les nouveaux nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’indapamide est structurellement très proche des diurétiquesthi­azidiques auxquels ont été associés une diminution ou même une abolitionde la lactation pendant la période d’allaitement.

L’indapamide n’est pas recommandé pendant l’allaitement.

Liés au périndopril et à l’indapamide

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun effet surla fertilité chez les rats femelles et mâles (voir rubrique 5.3). Aucun effetsur la fertilité n’est attendu chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Liés au périndopril, à l’indapamide et à BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg:

Les deux principes actifs, pris séparément ou associés dans BIPRETERAX5 mg/1,25 mg ne modifient pas l’aptitude à conduire des véhicules ou àutiliser des machines mais des réactions individuelles en relation avec unebaisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients,spéci­alement en début de traitement ou lors de l'association à un autremédicament antihypertenseur.

Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’administration de périndopril inhibe l’axerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueinduite par indapamide. Quatre pour cent des patients traités par BIPRETERAX5 mg/1,25 mg ont présenté une hypokaliémie (taux de potassium<3,4 mmol/­l).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont :

· avec le périndopril : sensations vertigineuses, céphalées,pares­thésie, dysgueusie, troubles visuels, vertiges, acouphènes, hypotension,toux, dyspnée, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, diarrhée,nausée, vomissement, prurit, rash, crampes musculaires et asthénie,

· avec l’indapamide : réactions d’hypersensibilité, principalemen­tdermatologiqu­es, chez les patients présentant une prédisposition auxréactions allergiques et asthmatiques et aux éruptions maculopapuleuses.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM et classés selon les fréquencessui­vantes :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000), fréquence Indéterminée (ne pouvant être estimé à partirdes données disponibles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique(SIADH) ont été rapportés avec d’autres IEC. Le SIADH peut êtreconsidéré comme une complication très rare mais cependant possible d'untraitement par IEC, dont le périndopril.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfoisassociée à des nausées, vomissements, crampes, sensations vertigineuses,som­nolence, états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (parhypovolémie). Des désordres hydroélectroly­tiques (hyponatrémie,hy­pokaliémie) peuvent survenir.

Conduite à tenir

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'ànormali­sation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Le périndoprilate, forme active du périndopril, est dialysable (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : périndopril et diurétiques, Code ATC :C09BA04.

BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg est l'association de périndopril, seld’arginine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine etd'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé.

Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun descomposés pris séparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues àl'action additive des deux produits associés.

Lié à BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg:

BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg entraîne une synergie additive des effetsantihyper­tenseurs des deux composants.

Lié au périndopril :

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien,et d'autre part la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, enheptapeptides inactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites étant inactifs.

Le périndopril réduit le travail du cœur :

· par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge,

· par diminution des résistances périphériques totales : diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque,

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

Lié à l’indapamide :

Indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution.

Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à unmoindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de lasorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Liés à BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg :

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg exerce uneffet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artériellesdi­astolique et systolique en positions couchée ou debout. Cet effetantihyper­tenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse tensionnelle estobtenue en moins d'un mois, sans échappement ; l'arrêt du traitement nes'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques,l'ad­ministration concomitante de périndopril et d’indapamide a entraîné deseffets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produitsadminis­trés seuls.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets del’association périndopril/in­dapamide en monothérapie sur l’hypertrophi­eventriculaire gauche (HVG).

Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par unindex de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et >100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an detraitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndoprilar­ginine)/indapa­mide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. Laposologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pressionartérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg depérindopril arginine)/inda­pamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prisepar jour. Seuls 34% des sujets sont restés traités avec périndopriltert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/inda­pamide0,625 mg (contre 20% avec énalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significative­mentplus importante dans le groupe périndopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) que dansle groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patientsrandomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupesétait de –8,3 g/m2 (IC95% (-11,5, –5,0), p<0,0001).

Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint avec des doses depérindopril / indapamide plus élevées que celles de PRETERAX2,5 mg/0,­625 mg et de BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entreles 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivementde –5,8 mmHg (IC95% (-7,9, –3,7), p<0,0001) pour la pressionartérielle systolique et de –2,3 mmHg (IC95% (-3,6, –0,9), p=0,0004)pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupepérindo­pril/indapami­de.

Liés au périndopril :

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère à modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se maintient au moins pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : ilse situe aux environs de 80%.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient aubout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratricesdes qualités élastiques des gros troncs artériels, corrige les modificationshis­tomorphométri­ques du système artériel et entraîne une réduction del'hypertrophie ventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par lediurétique seul.

Liés à l’indapamide :

L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolongependant 24 heures. Cet effet survient à des doses où n'apparaissent quefaiblement ses propriétés diurétiques.

Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de lacompliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculairespé­riphériques totales et artériolaires.

Il réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter. En cas d'inefficacité du traitement, nepas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, que l’indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Aucune donnée d’utilisation de BIPRETERAX chez les enfants n’estdisponible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées à BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg :

La co-dministration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leursparamètres pharmacocinétiques par rapport à leur prise séparée.

Liées au périndopril :

Après administration orale, l’absorption du périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, enune prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion del’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate,le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, lepérindopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale dela fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril etson exposition plasmatique.

Populations particulières

Sujets âgés :

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques ou rénaux.

Insuffisants rénaux :

Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable enfonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).

En cas de dialyse :

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Pour les patients atteints de cirrhose :

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduiteet, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Liées à l’indapamide :

L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractusdigestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure aprèsla prise orale du produit.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation­.L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale(22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Populations particulières

Insuffisants rénaux :

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl'insuffi­sant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg a une toxicité légèrement plus élevée quecelle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent paspotentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître unetoxicité digestive chez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez lerat (par rapport au périndopril).

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doseslargement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.

Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril etl’indapamide n’ont pas démontré de potentiel génotoxique oucancérogène. Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montréaucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité et la fécondité n’apas été pas altérée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470B), maltodextrine,si­lice colloïdale anhydre (E551), glycolate d’amidon sodique (type A).

Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéaratede magnésium (E470B), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 20, 28, 30 ou 50 comprimés en pilulier en polypropylène blanc avec unréducteur de débit en polyéthylène de basse densité et un bouchon opaqueblanc en polyéthylène de basse densité contenant un geldessiccant blan­c.

Boîte de 1 pilulier de 14, 20, 28, 30 ou 50 comprimés.

Boîte de 2 piluliers de 28, 30 ou 50 comprimés.

Boîte de 3 piluliers de 30 comprimés.

Boîte de 10 piluliers de 50 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER

50, rue Carnot

92284 SURESNES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 378 236 8 5 : 14 comprimés en pilulier (Polypropylène)

· 34009 378 237 4 6 : 20 comprimés en pilulier (Polypropylène)

· 34009 378 238 0 7 : 28 comprimés en pilulier (Polypropylène). Boîtede 1.

· 34009 378 239 7 5 : 28 comprimés en pilulier (Polypropylène). Boîtede 2.

· 34009 378 240 5 7 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène). Boîtede 1.

· 34009 378 241 1 8: 30 comprimés en pilulier (Polypropylène). Boîtede 2.

· 34009 378 242 8 6 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène). Boîtede 3.

· 34009 378 243 4 7 : 50 comprimés en pilulier (Polypropylène). Boîtede 1.

· 34009 570 436 1 2 : 50 comprimés en pilulier (Polypropylène). Boîtede 2.

· 34009 570 437 8 0 : 50 comprimés en pilulier (Polypropylène). Boîtede 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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