BISOPROLOL EG 2,5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BISOPROLOL EG 2,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fumarate debisoprolol.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.2,5 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipients à effet notoire : sans objet.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé rond biconvexe, blanc à blanc cassé portant une barre de cassuresur une face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de lafonction ventriculaire systolique gauche en complément des inhibiteurs del'enzyme de conversion (IEC) et des diurétiques, et éventuellement, desdigitaliques (pour de plus amples informations, voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement standard de l'insuffisance cardiaque chronique est composéd'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (ou un inhibiteur du récepteur del'angiotensine en cas d'intolérance aux IEC), d'un bêtabloquant, dediurétiques et le cas échéant de glucosides cardiaques. Les patients doiventêtre stables (sans épisode aigu) à l'instauration du traitement parbisoprolol.

Il est recommandé que le traitement soit assuré par un médecin ayant uneexpérience de la prise en charge des patients atteints d'insuffisance cardiaquechronique.

Une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque, de l'hypotension oude la bradycardie peut se produire pendant la période de titration et parla suite.

Période de titration

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable par le bisoprololnécessite une période de titration.

La posologie doit être augmentée progressivement, comme suit:

· 1,25 mg une fois par jour pendant 1 semaine; si le médicament est bientoléré, augmenter à;

· 2,5 mg une fois par jour pendant une autre semaine; si le médicament estbien toléré, augmenter à;

· 3,75 mg une fois par jour pendant une autre semaine; si le médicamentest bien toléré, augmenter à;

· 5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes; si lemédicament est bien toléré, augmenter à;

· 7,5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes; si lemédicament est bien toléré, augmenter à;

· 10 mg une fois par jour en traitement d'entretien.

La posologie maximale recommandée est de 10 mg une fois par jour.

Une surveillance des constantes vitales (fréquence cardiaque, pressionartérielle) et des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque estrecommandée pendant la période de titration. Des symptômes peuvent déjàapparaître dès le premier jour après initiation du traitement.

Modification du traitement

Si la dose maximale recommandée est mal tolérée, une diminutionpro­gressive de la dose pourra être envisagée.

En cas d'aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque, del'hypotension ou de la bradycardie, il est recommandé de revoir la posologiedes traitements concomitants. Il peut également être nécessaire de réduireproviso­irement la dose de bisoprolol ou d'envisager l'arrêt du traitement.

La reprise du traitement et/ou l'augmentation de la dose de bisoprololdoivent être systématiquement envisagées dès lors que le patient est denouveau stable.

Si l'arrêt du traitement est envisagé, une réduction progressive de ladose est recommandée car une interruption soudaine pourrait entraîner unedégradation aigüe de l'état du patient.

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable par le bisoprololest habituellement un traitement au long cours.

Personnes âgées

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie.

Insuffisance rénale et hépatique

On ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique de fumaratede bisoprolol chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux présentantune insuffisance cardiaque chronique. Il faut donc augmenter la posologie avecla plus grande prudence chez ces patients.

Population pédiatrique

Aucune donnée n'étant disponible avec le fumarate de bisoprolol enpédiatrie, son utilisation ne peut donc pas être recommandée chez lesenfants.

Administration

Les comprimés de fumarate de bisoprolol doivent être pris le matin, avant,pendant ou après le petit déjeuner. Ils doivent être avalés avec un peu deliquide, et ne doivent pas être mâchés.

4.3. Contre-indications

Le fumarate de bisoprolol est contre-indiqué chez les patients souffrantd'in­suffisance cardiaque chronique dans les cas suivants:

· insuffisance cardiaque aiguë ou pendant les épisodes de décompensationde l'insuffisance cardiaque, nécessitant un traitement inotropeintra­veineux;

· choc cardiogénique;

· blocs auriculo-ventriculaires des 2ème et 3ème degrés;

· maladie du sinus;

· bloc sino-auriculaire;

· bradycardie symptomatique;

· hypotension symptomatique;

· asthme sévère, ou broncho-pneumopathies chroniques obstructives dansleurs formes sévères;

· troubles artériels périphériques occlusifs et phénomène de Raynauddans leurs formes sévères;

· phéochromocytome non traité (voir rubrique 4.4);

· acidose métabolique ;

· hypersensibilité au bisoprolol ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par lebisoprolol doit être initié par une période de titration spécifique.

En particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, letraitement par le bisoprolol ne doit pas être interrompu brutalement, saufindication formelle, car cela pourrait conduire à une aggravation transitoirede la pathologie cardiaque.

L’initiation et l’arrêt du traitement par le bisoprolol nécessitent unesurveillance régulière.

Aucune donnée n’est actuellement disponible sur le traitement del’insuffisance cardiaque par le bisoprolol chez les patients présentant lespathologies et états suivants :

· diabète insulino-dépendant (type I) ;

· insuffisance rénale sévère ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· cardiomyopathie restrictive ;

· cardiopathie congénitale ;

· pathologie valvulaire organique ayant un retentissement significatif auplan hémodynamique ;

· infarctus du myocarde de moins de 3 mois.

Le fumarate de bisoprolol doit être utilisé avec précaution dans les cassuivants:

· bronchospasme (asthme bronchique, maladies obstructives des voiesaériennes);

· diabète avec fluctuations importantes de la glycémie, les symptômesd'hy­poglycémie pouvant être masqués;

· jeûne strict;

· traitement de désensibilisation en cours. Comme les autresbêta-bloquants, le fumarate de bisoprolol peut augmenter la sensibilité auxallergènes et l'intensité des réactions anaphylactiques. Le traitement parl'adrénaline ne produit pas toujours l'effet thérapeutique attendu;

· bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré;

· angor de Prinzmetal;

· troubles artériels périphériques occlusifs (une majoration dessymptômes peut être observée, notamment en début de traitement);

· anesthésie générale.

Chez les patients sous anesthésie générale, le béta-bloquant diminuel'incidence des arythmies et des ischémies myocardiques pendant l'induction del'anesthésie, l'intubation et la période post-opératoire.

Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement bêta-bloquantpendant la période de l'intervention chirurgicale. L'anesthésiste doit êtreprévenu de la prise du traitement bêta-bloquant du fait de son potentield'in­teractions avec d'autres médicaments, entraînant des bradyarythmies, unediminution de la tachycardie réflexe et de la capacité réflexe decompensation en cas de perte sanguine. Si l'arrêt du traitement parbêta-bloquant paraît nécessaire avant l'intervention, l'arrêt devra êtreprogressif, et terminé 48 heures avant l'anesthésie.

L'association de fumarate de bisoprolol avec les antagonistes calciques dutype vérapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I, et avec lesanti-hypertenseurs d'action centrale n'est en général pas recommandée, pourplus d'information, se référer à la rubrique 4.5.

Bien que les béta bloquants cardioselectifs (beta 1) peuvent avoir unmoindre effet sur les fonctions pulmonaires que les beta-bloquants nonsélectifs, comme pour tous les beta-bloquants, ces derniers doivent êtreévités chez les patients souffrant de maladies obstructives des voiesaériennes, sauf s’il existe des raisons cliniques qui le justifient. Lorsquede telles raisons existent, le bisoprolol doit être utilisé avec prudence.Chez les patients souffrant de pathologies obstructives des voies aériennes, letraitement par le bisoprolol doit être débuté à la plus faible dose possibleet les patients suivis attentivement pour la survenue de nouveaux symptômes(dyspnée, intolérance à l’exercice, toux).

Dans l'asthme bronchique ou les autres broncho-pneumopathies chroniquesobstruc­tives, qui pourraient devenir symptomatiques, un traitementbroncho-dilatateur peut être administré de manière concomitante. Chez lespatients asthmatiques, une augmentation de la résistance des voies aériennespeut se produire nécessitant une augmentation de la dose debêta-2 stimulants.

Les patients ayant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis ne doiventêtre traités par bêta-bloquants (par exemple le fumarate de bisoprolol)qu'après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques.

Chez les patients présentant un phéochromocytome, le bisoprolol ne doit pasêtre administré avant le traitement alpha-bloquant.

Les symptômes de thyrotoxicose peuvent être masqués lors du traitement parfumarate de bisoprolol.

Excipients :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Antagonistes calciques de type vérapamil, ou, dans une moindre mesure, detype diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire­.L'administra­tion intra-veineuse de vérapamil chez les patients sousbêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un blocauriculo-ventriculaire.

+ Anti-arythmiques de classe I (par exemple quinidine, disopyramide,li­docaïne, phénytoïne, flecaïnide, propafénone)

L'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut-êtrepotentialisé et l'effet inotropique négatif augmenté.

+ Anti-hypertenseurs d'action centrale comme la clonidine ou d'autresmédicaments (par exemple méthyldopa, moxonidine, rilménidine)

Aggravation de l'insuffisance cardiaque par diminution du tonus centralsympathique (diminution de la fréquence et du débit cardiaque,vaso­dilatation). L'arrêt brutal du traitement, en particulier s'il a lieu avantl'arrêt du bêta-bloquant, peut augmenter le risque « d'hypertension­rebond ».

+ Antagonistes calciques de type dihydropyridine, comme la félodipine etl'amlodipine

Une majoration du risque d'hypotension et du risque de détérioration de lafonction ventriculaire chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque nepeut être exclue.

+ Anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone)

L'effet sur la conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré.

+ Bêta-bloquants d'usage local (par exemple, collyre pour le traitement desglaucomes)

Les effets généraux du bisoprolol peuvent être potentialisés.

+ Médicaments parasympathomi­métiques

Le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardiepeuvent être augmentés.

+ Insuline et antidiabétiques oraux

Majoration de l'effet hypoglycémiant. Le blocage desbêta-adrénorécepteurs est susceptible de masquer les signesd'hypogly­cémie.

+ Anesthésiques

Diminution de la tachycardie réflexe et augmentation du risque d'hypotension(pour plus d'information sur l'anesthésie générale se référer également àla rubrique 4.4).

+ Digitaliques

Diminution de la fréquence cardiaque, augmentation du temps de conductionauriculo-ventriculaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS peuvent diminuer l'action hypotensive du bisoprolol.

+ Médicaments β-sympathomimétiques (par exemple isoprénaline,do­butamine)

L'association avec le bisoprolol peut diminuer l'effet des deuxmédicaments.

+ Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs α- etβ-adrénergiques (par exemple noradrénaline, adrénaline)

L'association avec le bisoprolol peut démasquer l'effet vasoconstricteurα-adrénergique de ces médicaments, conduisant à une hypertension et uneaggravation d'une claudication intermittente. Ces interactions sontconsidérées comme plus probables avec les bêta-bloquants non sélectifs.

+ Anti-hypertenseurs, ou médicaments pouvant induire une hypotension (parexemple antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines)

Le risque d'hypotension peut être majoré.

+ Méfloquine

Majoration du risque de bradycardie.

+ Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (sauf les IMAO-B)

Majoration de l'effet hypotenseur des bêta-bloquants, mais aussi risque decrise hypertensive.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le fumarate de bisoprolol possède des propriétés pharmacologiqu­essusceptibles d'entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou lefœtus/nouveau-né. D'une manière générale, les bêta-bloquants diminuent laperfusion placentaire; cet effet a été associé à des retards de croissance,des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce.

Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuventsurvenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si le traitement par bêta-bloquantsest nécessaire, il faut préférer les agents bêta-1 sélectifs.

Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas denécessité. Si le traitement par bisoprolol s'avère nécessaire, le fluxsanguin utéro-placentaire et la croissance fœtale doivent êtresurveillés.

En cas d'effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il faut envisagerde mettre en route un autre traitement. Le nouveau-né doit faire l'objet d'unesurveillance étroite. Les symptômes d'hypoglycémie et de bradycardieap­paraissent généralement dans les 3 premiers jours de la vie.

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Parconséquent, l'allaitement n'est pas recommandé pendant l'administration defumarate de bisoprolol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les comprimés de BISOPROLOL EG ont une influence minime sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

Dans une étude réalisée chez des patients atteints de cardiopathieis­chémique, les comprimés de fumarate de bisoprolol n'ont pas altéré lescapacités de conduite.

Cependant en raison de la variabilité inter-individuelle des réactions aumédicament, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machinespeut être modifiée. Cet effet doit être pris en compte notamment au début dutraitement, en cas de modification du traitement ainsi qu'en cas d'associationà l'alcool.

4.8. Effets indésirables

Les termes de fréquence utilisés ci-après répondent aux définitionssu­ivantes:

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1000)

Très rare (< 1/10 000)

Investigations:

Rare: élévation des triglycérides, élévation des enzymes hépatiques(ALAT, A­SAT)

Affections cardiaques:

Très fréquent: bradycardie

Fréquent: aggravation de l'insuffisance cardiaque

Peu fréquent: troubles de la conduction auriculo-ventriculaire

Affections du système nerveux:

Fréquent: vertiges, céphalées.

Rare: syncope.

Affections oculaires:

Rare: sécheresse lacrymale (à prendre en compte si le patient porte deslentilles).

Très rare: conjonctivite.

Affections de l'oreille et du labyrinthe:

Rare: troubles de l'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Peu fréquent: bronchospasme chez les patients souffrant d'asthme ou ayantdes antécédents de troubles obstructifs des voies aériennes.

Rare: rhinite allergique.

Affections gastro-intestinales:

Fréquent: troubles gastro-intestinaux de type nausées, vomissements,di­arrhée, constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Rare: réactions d'hypersensibilité (prurit, flush, rash).

Très rare: alopécie, les bêta-bloquants peuvent provoquer ou aggraver unpsoriasis ou induire un rash psoriasiforme.

Affections musculo-squelettiques et systémiques:

Peu fréquent: faiblesse musculaire et crampes.

Affections vasculaires:

Fréquent: sensation de froid ou d'engourdissement dans les extrémités,hy­potension

Peu fréquent: hypotension orthostatique.

Troubles généraux:

Fréquent: asthénie, fatigue

Affections hépatobiliaires:

Rare: hépatite.

Affections des organes de reproduction et du sein:

Rare: impuissance.

Affections psychiatriques:

Peu fréquent: troubles du sommeil, dépression

Rare: cauchemars, hallucinations

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Suite à un surdosage (par exemple un dosage quotidien de 15 mg au lieu de7,5 mg), un bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré, une bradycardie et desvertiges ont été signalés.

En général, les signes les plus couramment rencontrés en cas de surdosaged'un bêta-bloquant sont la bradycardie, l'hypotension, le bronchospasme,l'in­suffisance cardiaque aiguë, et l'hypoglycémie. A ce jour, quelques cas desurdosage (maximum 2 000 mg) avec le bisoprolol ont été rapportés chez lespatients souffrant d'hypertension et/ou de cardiopathie ischémique, et se sonttraduits par une bradycardie et/ou une hypotension. Tous les patients se sontrétablis. On observe de larges variations inter-individuelles de lasensibilité à une seule dose élevée de bisoprolol et les patientsinsuf­fisants cardiaques sont probablement très sensibles.

Il est donc obligatoire, chez ces patients, de débuter le traitement enaugmentant progressivement la dose, selon le schéma posologique indiqué dansla rubrique 4.2.

GestionEn cas de surdosage, le traitement par fumarate de bisoprolol doitêtre arrêté et un traitement symptomatique doit être administré. Desdonnées limitées suggèrent que le bisoprolol est peu dialysable. Compte-tenudes actions pharmacologiques prévues et des recommandations pour les autresbêta-bloquants, les mesures générales suivantes doivent être envisagéeslor­squ'elles sont justifiées au plan clinique.

Bradycardie: administration d'atropine, par voie I.V. Si la réponse estinadaptée, on peut donner, avec précaution, de l'isoprénaline ou un autremédicament ayant des propriétés chronotropes positives. Dans certainescircon­stances, la pose d'un pacemaker peut s'avérer nécessaire.

Hypotension: des solutés intraveineux et des vasopresseurs doivent êtreadministrés. Le glucagon par voie intraveineuse peut être utile.

Bloc auriculo-ventriculaire (du 2ème ou 3ème degré): les patients doiventêtre surveillés attentivement et traités par perfusion d'idoprénaline oupose d'un pacemaker.

Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque: administration, par I.V., dediurétiques d'agents inotropes, de vasodilatateurs.

Bronchospasme: administration d'un traitement broncho-dilatateur, telqu'isoprénaline, médicaments bêta-2 sympathomimé­tiques et/ouaminophylline.

Hypoglycémie: administration I.V. de glucose.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BETA-BLOQUANT SELECTIF, code ATC :C07AB07

Le fumarate de bisoprolol est un bêta-bloquant ayant une forte affinitépour les récepteurs β-1, sans activité sympathomimétique intrinsèque, nieffet stabilisant de membrane. Il ne présente qu'une affinité faible pour lesrécepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseaux et pourles récepteurs bêta-2 intervenant dans la régulation métabolique. Enconséquence, le fumarate de bisoprolol ne modifie généralement pas larésistance des voies aériennes et n'a pas d'effets métaboliques liés àl'action sur les récepteurs bêta-2. La sélectivité bêta-1 du bisoprolols'étend au-delà des doses thérapeutiques.

2 647 patients au total ont été inclus dans l'étude CIBIS II. 83 %(n=2202) étaient en classe III de la NYHA et 17 % (n=445) en classe IV de laNYHA. Ils présentaient une insuffisance cardiaque systolique symptomatiquestable (fraction d'éjection ≤ 35 %, sur la base de l'échocardiograp­hie).La mortalité totale a diminué de 17,3 % à 11,8 % (diminution relative de34 %). Une baisse de la fréquence des morts subites (3,6 % versus 6,3 %,diminution relative de 44 %) et une réduction des épisodes d'insuffisance­cardiaque nécessitant une hospitalisation (12 % versus 17,6 %, diminutionrelative de 36 %) ont été observées. Enfin, une amélioration significativede l'état fonctionnel selon la classification NYHA a été observée. Pendantla mise en route et la titration des doses de bisoprolol, des hospitalisati­onspour bradycardie (0,53 %), hypotension (0,23 %) ou décompensation aiguë(4,97 %) ont été observées, mais elles n'étaient pas plus fréquentes quedans le groupe placebo (0 %, 0,3 % et 6,74 % respectivement). Le nombred'accidents vasculaires cérébraux fatals ou invalidants pendant la duréetotale de l'étude a été de 20 dans le groupe bisoprolol et de 15 dans legroupe placebo.

L'étude CIBIS III a porté sur 1010 patients âgés de ≥ 65 ans,atteints d'insuffisance cardiaque chronique légère à modérée (ICC de classeII ou III de la NYHA) et présentant une fraction d'éjection ventriculairegauche = 35 %, n'ayant reçu antérieurement aucun inhibiteur de l'enzyme deconversion, de bêtabloquants ou d'antagonistes de l'angiotensine. Les patientsont été traités par l'association de bisoprolol et d'énalapril pendant 6 à24 mois après un traitement initial de 6 mois par soit du bisoprolol, soit del'énalapril.

Il y avait tendance à avoir une fréquence d'aggravation de l'insuffisance­cardiaque chronique plus élevée lorsque le bisoprolol était utilisé lors dutraitement initial de 6 mois. La non-infériorité entre le traitement initialpar le bisoprolol et le traitement initial par l'énalapril n'a pas étéprouvée dans l'analyse per-protocole, bien que les deux stratégiesd'i­nitiation du traitement de l'insuffisance cardiaque ont montré un tauxsimilaire dans la fréquence du critère principal composite des décès ethospitalisations à la fin de l'étude (32,4 % dans le groupe d'abord traitépar le bisoprolol versus 33,1 % dans le groupe d'abord traité parl'énalapril, pour la population per-protocole). L'étude montre que lebisoprolol peut aussi être utilisé chez les personnes âgées souffrantd'in­suffisance cardiaque chronique dans sa forme faible à modérée.

Le fumarate de bisoprolol est également utilisé dans le traitement del'hypertension artérielle et de l'angor.

Lors d'une administration aiguë chez les patients ayant une cardiopathieis­chémique sans insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol diminue lafréquence cardiaque et le débit systolique, et donc le débit cardiaque et laconsommation d'oxygène. En administration chronique, les résistancespé­riphériques, initialement élevées, diminuent.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du fumarate de bisoprolol est de 90 % environ aprèsadministra­tion orale.

Le volume de distribution est de 3,5 l/kg. La fixation du fumarate debisoprolol aux protéines plasmatiques est de 30 % environ.

Le bisoprolol est excrété de l'organisme par deux voies: 50 % sonttransformés en métabolites inactifs dans le foie, puis excrétés par lesreins. Les 50 % restants sont excrétés sous forme non métabolisée par voierénale. La demi-vie d'élimination plasmatique de 10 – 12 heures permetd'obtenir un effet durant 24 heures, après une seule prise quotidienne.

Le bisoprolol est excrété de l'organisme par deux voies: 50 % sonttransformés en métabolites inactifs dans le foie, puis excrétés par lesreins. Les 50 % restants sont excrétés sous forme non métabolisée par voierénale. Du fait de cette élimination équilibrée entre la voie rénale et lavoie hépatique, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez lesinsuffisants hépatiques ou rénaux. La clairance totale est de 15 l/henviron.

La cinétique du bisoprolol est linéaire et indépendante de l'âge.

Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (classe III dela NYHA):

Les concentrations plasmatiques de fumarate de bisoprolol sont élevées etla demi-vie est prolongée comparé aux volontaires sains. La concentration­plasmatique maximale à l'état d'équilibre est de 64 ± 21 ng/ml pour unedose quotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17 ± 5 heures.

Insuffisance rénale/hépatique:

Du fait de cette élimination équilibrée entre la voie rénale et la voiehépatique, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez lesinsuffisants hépatiques ou rénaux. La pharmacocinétique chez les patientsprésentant une insuffisance cardiaque chronique stable et des troubles de lafonction rénale ou hépatique n'a pas été étudiée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier chezl'Homme, sur la base des études classiques de pharmacologie, toxicité à dosesrépétées, génotoxicité ou carcinogénicité.

Comme les autres bêta-bloquants, le fumarate de bisoprolol a provoqué unetoxicité maternelle (diminution de la prise alimentaire et perte de poids) etembryofœtale (fréquence accrue des avortements spontanés, poids de naissanceréduit, retard de développement intra-utérin, retard dans le développementphy­sique) à des doses élevées, mais il n'a pas entraîné d'effetstératogènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, croscarmellose­sodique, carboxyméthylamidon sodique (Type A), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 et 100 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 491 884 1 3: 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 885 8 1: 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 886 4 2: 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 887 0 3: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 888 7 1: 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 889 3 2: 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 890 1 4: 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 891 8 2: 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 892 4 3: 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant letraitement.

Médicament soumis à prescription initiale réservée aux spécialistes encardiologie et en médecine interne.

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