Résumé des caractéristiques - BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN 10 mg/6,25 mg, comprimépelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fumarate debisoprolol...........................................................................................................10 mg
Hydrochlorothiazide.............................................................................................................6,25 mg
Pour un comprimé pelliculé
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Hypertension artérielle légère à modérée.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologiePour adapter individuellement la posologie,BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN est disponible aux dosagessuivants :
BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN 2,5 mg/6,25 mg, comprimépelliculé
BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN 5 mg/6,25 mg, comprimépelliculé
BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN 10 mg/6,25 mg, comprimépelliculé
La posologie initiale est de un comprimé à 2,5 mg de bisoprolol/6,25 mgd'hydrochlorothiazide une fois par jour.
En cas de réponse insuffisante au traitement, la posologie sera augmentéeà un comprimé à 5 mg de bisoprolol/6,25 mg d'hydrochlorothiazide en uneseule prise par jour. En cas d'efficacité insuffisante de cette dernière dose,la posologie pourra être augmentée à un comprimé à 10 mg debisoprolol/6,25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour.
S'il est nécessaire d'interrompre le traitement, une interruptionprogressive du traitement au bisoprolol est recommandée, un retrait soudain dubisoprolol peut en effet entraîner une grave détérioration de l'état dupatient, en particulier chez les patients atteints d'une maladie cardiaqueischémique.
Insuffisance rénale ou hépatique
Aucune modification de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisancehépatique légère à modérée ou d'insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine > à 30 mL/min).
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n'est habituellement nécessaire (voirrubrique 4.4).
Population pédiatrique
L’expérience avec BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN dans lapopulation pédiatrique est limitée, de ce fait, son utilisation n’est pasrecommandée dans cette population.
Mode d’administrationBISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN doit être pris le matin, et peutêtre pris avec de la nourriture. Les comprimés pelliculés doivent êtreavalés avec un peu de liquide et ne doivent pas être mâchés.
4.3. Contre-indications
BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN est contre indiqué dans les cassuivants :
· hypersensibilité au bisoprolol, à l’hydrochlorothiazide, aux autresthiazides, aux sulphonamides ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1 ;
· insuffisance cardiaque aiguë ou pendant les épisodes de décompensationde l’insuffisance cardiaque, nécessitant un traitement inotropeintraveineux ;
· choc cardiogénique ;
· bloc auriculo‑ventriculaire du 2ème ou 3ème degré ;
· maladie du sinus ;
· bloc sino-auriculaire ;
· bradycardie symptomatique ;
· asthme sévère ;
· troubles artériels périphériques occlusifs et phénomène de Raynauddans leurs formes sévères ;
· phéochromocytome non traité ;
· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 mL/min) ;
· insuffisance hépatique sévère ;
· acidose métabolique ;
· hypokaliémie persistante.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde Liées au bisoprololNe jamais interrompre brutalement le traitement chez les patients atteintsd’une maladie des artères coronaires (angine de poitrine) ; l’arrêtbrusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocardeou une mort subite.
Liées à l’hydrochlorothiazideBISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN doit être utilisé avecprécaution chez les patients présentant une insuffisance de la fonctionrénale.
En cas d’atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l’administrationde diurétiques doit être immédiatement interrompue.
Ce traitement ne doit pas être pris pendant l’allaitement (voirrubrique 4.6).
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développegénéralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN doit être retiré et untraitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doitpas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à lasuite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
Précautions d’emploi Liées au bisoprololAsthme et broncho‑pneumopathies chroniques obstructives
Bien que les bêtabloquants β-1-cardiosélectifs ont moins d'effet sur lafonction pulmonaire que les bêtabloquants non-sélectifs, ceux-ci devraientêtre évités, comme tous les bêtabloquants, chez les patients présentant unemaladie obstructive des voies aériennes, à moins que des raisons médicalesrendent nécessaire leur utilisation. Si tel est le cas,BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN doit être utilisé avecprécaution. Chez les patients présentant une maladie obstructive des voiesaériennes le traitement par bisoprolol devra être initié avec le plus petitdosage possible. Ces patients devront être soigneusement suivis en cas denouveaux symptômes (comme une dyspnée, une intolérance à l’exercicephysique, une toux). Dans l’asthme ou les autres bronchopneumopathieschroniques obstructives, qui pourraient devenir symptomatiques, un traitementbronchodilatateur peut être administré de manière concomitante.
Chez les patients asthmatiques, une augmentation de la résistance des voiesaériennes peut se produire nécessitant une augmentation de la dose debêta‑2 stimulants.
Insuffisance cardiaque
Chez l’insuffisant cardiaque compensé et en cas de nécessité, lebisoprolol sera administré à très faibles doses progressivement croissanteset sous surveillance médicale stricte.
Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré
Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêtabloquants doivent êtreadministrés avec prudence aux patients présentant un blocauriculo‑ventriculaire du premier degré.
Angor de Prinzmetal
Les bêtabloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chezles patients souffrant d’un angor de Prinzmetal. Des cas de vasospasmescoronaires ont été observés. Bien que le bisoprolol soit hautementbêta-1 sélectif, des crises d’angor ne peuvent pas être complètementexclues en cas d’administration à des patients souffrant d’angor dePrinzmetal. L’utilisation d’un bêtabloquant β1 sélectif est possible,dans leurs formes mineures et associées, à condition d’administrerconjointement un vasodilatateur.
Troubles occlusifs artériels périphériques
Chez les patients souffrant de troubles occlusifs artériels périphériques(TOAP) ou du syndrome de Raynaud, les bêtabloquants peuvent entraîner uneaggravation de ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier unbêtabloquant β1 sélectif.
Phéochromocytome
Chez les patients présentant un phéochromocytome,BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN ne doit pas être administré avantle traitement alpha‑bloquant.
La pression artérielle doit être étroitement surveillée.
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n’est normalement nécessaire. Cependant, lespatients âgés doivent faire l’objet d’une surveillance accrue (voirparagraphe « Equilibre hydro‑électrolytique »).
Sujet diabétique
Prévenir le malade des risques hypoglycémiques possibles et renforcer, endébut de traitement l’autosurveillance glycémique. Les signes annonciateursd’une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie,palpitations et sueurs.
Psoriasis
Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêtabloquants,le bisoprolol ne doit être prescrit qu’en cas de réelle nécessité.
Réactions allergiques
Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactiquesévère, quelle qu’en soit l’origine, en particulier lors del’utilisation de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.5) ou au coursde traitements d’immunothérapie spécifique (désensibilisation), letraitement bêtabloquant peut entraîner une aggravation de la réactionanaphylactique et une résistance à son traitement par l’adrénaline auxposologies habituelles.
Anesthésie générale
Chez les patients sous anesthésie générale, les bêtabloquants réduisentl’incidence des arythmies et de l’ischémie myocardique pendantl’induction de l’anesthésie et l’intubation, et la périodepost‑opératoire. Il est actuellement recommandé de maintenir le traitementbêtabloquant pendant la période périopératoire. L’anesthésiste doit êtreprévenu de la prise du traitement bêtabloquant en raison des interactionspotentielles avec d’autres médicaments, entraînant des bradyarythmies, uneatténuation de la tachycardie réflexe et une diminution de la capacitéréflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si l’arrêt du traitementpar bêtabloquant est jugé nécessaire avant l’intervention chirurgicale,l’arrêt doit être progressif et finalisé environ 48 heures avantl’anesthésie.
Thyrotoxicose
Les bêtabloquants peuvent masquer les signes cardiovasculaires del’hyperthyroïdie.
Jeûne strict
BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN doit être utilisé avecprécaution chez les patients observant un jeûne strict.
Association avec le vérapamil, le diltiazem ou le bépridil
Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECGétroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement (voirrubrique 4.5).
Liées à l’hydrochlorothiazideEquilibre hydro‑électrolytique
Au cours d’un traitement de longue durée parBISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN, un contrôle périodique desélectrolytes sériques (particulièrement le potassium, le sodium, le calcium),de la créatinine et de l’urée, des lipides sériques (cholestérol ettriglycérides), de l’acide urique ainsi que de la glycémie estrecommandé.
L’administration continue sur une longue durée del’hydrochlorothiazide peut induire des troubles hydro-électrolytiques, enparticulier une hypokaliémie et une hyponatrémie, ainsi qu’unehypomagnésémie, une hypochlorémie, et une hypercalcémie.
Natrémie
Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves.
La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, uncontrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquentdans les populations à risque représentées par les sujets âgés et lescirrhotiques.
Kaliémie
La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés.
Le risque de survenue d’une hypokaliémie (< 3,5 mmol/L) doit êtreprévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujetsâgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les coronariens, les insuffisantscardiaques. En effet, dans ce cas, l’hypokaliémie majore la toxicitécardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.
Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel’origine en soit congénitale ou iatrogénique. L’hypokaliémie (de mêmeque la bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue detroubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes,potentiellement fatales.
Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.
Calcémie
Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l’excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d’explorer lafonction parathyroïdienne.
Association avec le lithium
Cette association doit être évitée du fait de la présence d’undiurétique (voir rubrique 4.5).
Glycémie
Un contrôle de la glycémie chez les diabétiques est important, enparticulier en présence d’hypokaliémie.
Acide urique
Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée : la posologie sera adaptée en fonction des concentrationsplasmatiques d’acide urique.
Fonctions rénales et diurétiques
Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure <25 mg/L, soit 220 µmol/L pour un adulte).
La créatininémie doit être réajustée en fonction de l’âge, du poidset du sexe du patient, selon la formule de Cockroft-Gault, par exemple :
* ClCr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie
Avec : l’âge exprimé en années,
le poids en kg,
la créatininémie en µmol/L.
Cette formule permet de calculer la ClCr (clairance de la créatinine) pourles sujets de sexe masculin, et doit être corrigée pour les sujets de sexeféminin en multipliant le résultat par 0.85.
L’hypovolémie, secondaire à la perte d’eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l’urée sanguine et dela créatininémie.
Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquencechez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisancerénale préexistante.
Associations antihypertensives
Il est conseillé de réduire la posologie en cas d’association avec unautre antihypertenseur, au moins dans un premier temps.
Photosensibilité
Des réactions de photosensibilité peuvent se produire avec les diurétiquesthiazidiques dans de rares cas (voir rubrique 4.8). Si une réaction dephotosensibilité se produit au cours du traitement, il est recommandéd’arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du traitement estjugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées ausoleil ou aux UVA artificiels.
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebasocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.
Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devrait êtreconseillée aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).
Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire àangle fermé
L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réactionidiosyncratique entraînant un épanchement choroïdien avec anomalie du champvisuel, une myopie aiguë transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Lessymptômes comprennent l’apparition brutale d’une diminution de l’acuitévisuelle ou une douleur oculaire et apparaissent généralement dans les heuresvoire les semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome aigu àangle fermé non traité peut conduire à une perte définitive de la vision. Letraitement principal consiste à interrompre l’hydrochlorothiazide aussirapidement que possible. Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, untraitement médical ou chirurgical d’urgence doit être envisagé. Unantécédent d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline est à prendre encompte dans les facteurs de risque de développement d’un glaucome aigu àangle fermé.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations déconseillées+ Lithium
BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN peut augmenter l’effetcardiotoxique et neurotoxique du lithium par une diminution de l’excrétion dulithium.
+ Antagonistes calciques de type vérapamil, ou de type diltiazem
Effet négatif sur la contractilité et la conductionauriculo‑ventriculaire. L’administration intraveineuse de vérapamil chezles patients sous bêtabloquants peut induire une hypotension sévère et unbloc auriculo‑ventriculaire.
+ Anti‑hypertenseurs d’action centrale
Diminution de la fréquence et du débit cardiaque, et de la vasodilatation.L’arrêt brutal du traitement peut augmenter le risque « d’hypertensionrebond ».
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi+ Antagonistes calciques de type dihydropyridine
Une majoration du risque d’hypotension et le risque de détérioration dela fonction ventriculaire chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaquene peut être exclu.
+ Autres anti-hypertenseurs, ou autres médicaments pouvant induire unehypotension
Le risque d’hypotension peut être majoré.
+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteursde l’angiotensine II
Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez les sujetsporteurs de sténose de l'artère rénale).
Lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoir entraîné unedéplétion sodée, il faut soit arrêter le diurétique 3 jours avant ledébut du traitement par l'IEC, soit administrer des doses initiales réduitesde l'IEC.
+ Anti-arythmiques de classe I
L’effet sur le temps de conduction auriculo‑ventriculaire peut-êtrepotentialisé et l’effet inotropique négatif augmenté.
+ Anti-arythmiques de classe III
L’effet sur le temps de conduction auriculo‑ventriculaire peut êtremajoré.
+ Médicaments antiarythmiques susceptibles de donner des torsades depointes
L’hypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.
+ Médicaments non antiarythmiques susceptibles de donner des torsades depointes
L’hypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.
+ Médicaments parasympathomimétiques
Le temps de conduction auriculo‑ventriculaire et le risque de bradycardiepeuvent être augmentés.
+ Bêtabloquants d’usage topique (par exemple, collyre pour le traitementdes glaucomes)
Les effets généraux du bisoprolol peuvent être potentialisés.
+ Insuline et hypoglycémiants oraux
Majoration de l’effet hypoglycémiant. Le blocage desbêta‑adrénorécepteurs est susceptible de masquer les signesd’hypoglycémie.
+ Anesthésiques
Diminution de la tachycardie réflexe et augmentation du risqued’hypotension.
+ Digitaliques
Augmentation du temps de conduction auriculo‑ventriculaire, diminution dela fréquence cardiaque.
Si une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie se développe pendant letraitement avec BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN, le myocarde peutprésenter une sensibilité accrue aux glycosides cardiaques, conduisant à uneaugmentation des effets et des effets indésirables des glycosides.
+ Anti‑inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
L’action hypotensive du bisoprolol peut être diminuée.
Chez les patients développant une hypovolémie l’association avec les AINSpeut provoquer une insuffisance rénale aigüe.
+ Médicaments β‑sympathomimétiques
L’association avec le bisoprolol peut diminuer l’effet des deuxmédicaments.
+ Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs α etβ‑adrénergiques
L’association avec le bisoprolol peut conduire à une hypertension. Cesinteractions sont considérées comme plus probables avec les bêtabloquants nonsélectifs.
+ Médicaments éliminant le potassium
Une augmentation des pertes en potassium peut se produire.
+ Méthyldopa
Des cas isolés d’hémolyse due à la formation d’anticorps del’hydrochlorothiazide ont été décrits.
+ Médicaments hypo‑uricémiants
L’effet de ces médicaments peut être diminué en association avecBISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN.
+ Choléstyramine, colestipol
Réduisent l’absorption de l’hydrochlorothiazide composant deBISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN.
Associations à prendre en compte+ Méfloquine
Majoration du risque de bradycardie.
+ Corticostéroïdes
Réduction de l’effet anti‑hypertenseur.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseBISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN est déconseillé pendant lagrossesse.
Lié au bisoprolol
Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptiblesd’entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né.D’une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusionplacentaire ; cet effet a été associé à des retards de croissance, des mortsintra‑utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effetsindésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chezle fœtus et le nouveau-né. Si le traitement par bêtabloquants estnécessaire, il faut préférer les bêta-1 sélectifs.
Lié à l’hydrochlorothiazide
L’expérience sur l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant lagrossesse est limitée, particulièrement pendant le premier trimestre. Lesétudes effectuées chez l’animal sont insuffisantes.
L’hydrochlorothiazide traverse le placenta. Sur la base du mécanismed’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation pendantle deuxième et le troisième trimestre de grossesse peut compromettre laperfusion fœto‑placentaire et peut entraîner des effets sur fœtus ou deseffets néonataux, tels que la jaunisse, une perturbation de l’équilibreélectrolytique, et une thrombocytopénie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé dans le cas d’œdèmegestationnel, d’hypertension gestationnelle ou de pré‑éclampsie du fait durisque de diminution du volume du plasma et d’hypoperfusion placentaire, sansun effet bénéfique dans l’évolution de la maladie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé dans le casd’hypertension essentielle chez la femme enceinte, excepté dans de raressituations dans lesquels aucun autre traitement n’est possible.
AllaitementBISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN est déconseillé pendantl’allaitement. L’hydrochlorothiazide peut inhiber la production de laitmaternel.
FertilitéOn ne dispose d’aucune donnée concernant les effets de l’associationbisoprolol/hydrochlorothiazide sur la fertilité chez l’être humain.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Selon la réaction du patient au traitement avecBISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN, l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines peut être diminuée. Ceci doit êtreparticulièrement pris en compte en début de traitement et en association avecl'alcool.
4.8. Effets indésirables
Liste des effets indésirables :Les événements indésirables sont listés ci‑dessous selon laclassification MedDRA par système‑organe et par ordre de fréquence. Lesfréquences sont définies de la manière suivante : fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes) :
Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinomebasocellulaire et carcinome épidermoïde).
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Rare : leucopénie, thrombocytopénie.
Très rare : agranulocytose.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquent : perte de l'appétit, hyperglycémie, hyperuricémie, troublesde l'équilibre hydro‑électrolytique (en particulier hypokaliémie ethyponatrémie, également hypomagnésémie et hypochlorémie, ainsi quehypercalcémie).
Très rare : alcalose métabolique.
Affections psychiatriques :
Peu fréquent : dépression, troubles du sommeil.
Rare : cauchemars, hallucinations.
Affections du système nerveux :
Fréquent : sensations vertigineuses*, céphalées*.
Affections oculaires :
Rare : sécheresse lacrymale (à prendre en compte chez les patients portantdes lentilles), troubles de la vision.
Très rare : conjonctivite.
Fréquence inconnue : épanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucome aiguà angle fermé.
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Rare : troubles de l'audition.
Affections cardiaques :
Peu fréquent : bradycardie, troubles de la conductionauriculo‑ventriculaire, aggravation d'une insuffisance cardiaquepréexistante.
Affections vasculaires :
Fréquent : sensation de froid ou d'engourdissement des extrémités.
Peu fréquent : hypotension orthostatique.
Rare : syncope.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : bronchospasme chez les patients ayant de l'asthme ou desantécédents de troubles obstructifs des voies aériennes.
Rare : rhinite allergique.
Très rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voirrubrique 4.4).
Fréquence inconnue : maladie pulmonaire interstitielle.
Affections gastro‑intestinales :
Fréquent : troubles gastro‑intestinaux tels que nausées, vomissements,diarrhées, constipation.
Peu fréquent : douleurs abdominales.
Très rare : pancréatite.
Affections hépatobiliaires :
Rare : hépatite, jaunisse.
Affections de la peau et du tissu sous‑cutané :
Rare : réactions d'hypersensibilité telles que prurit, flush, rash etangio-oedème, photosensibilisation, purpura, urticaire.
Très rare : réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique(syndrome de Lyell), alopécie, lupus érythémateux cutané. Les bêtabloquantspeuvent provoquer ou aggraver un psoriasis ou induire un rash psoriasiforme.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Peu fréquent : faiblesse musculaire, crampes.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Rare : troubles de l’érection.
Troubles généraux
Fréquent : fatigue*.
Peu fréquent : asthénie.
Très rare : douleurs thoraciques.
Investigations :
Peu fréquent : augmentation des amylases, augmentation réversible de lacréatinine sérique et de l'urée, augmentation des triglycérides et ducholestérol, glycosurie.
Rare : élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).
*Ces symptômes apparaissent surtout en début de traitement. Ils sontgénéralement légers et disparaissent la plupart du temps en une à deuxsemaines.
Description de certains effets indésirables
Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’hydrochlorothiazide et le cancer de la peau non mélanome a étéobservée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Les signes les plus courants d’un surdosage d’un bêtabloquant sont labradycardie, l’hypotension, le bronchospasme, l’insuffisance cardiaqueaiguë et l’hypoglycémie.
On observe de larges variations inter‑individuelles de la sensibilité àune seule dose élevée de bisoprolol et les patients présentant uneinsuffisance cardiaque sont probablement très sensibles.
Le tableau clinique en cas de surdosage aigu ou chroniqued’hydrochlorothiazide est caractérisé par l’importance de la pertehydro‑électrolytique.
Les signes les plus fréquents sont les sensations vertigineuses, lesnausées, la somnolence, l’hypovolémie, l’hypotension,l’hypokaliémie.
Généralement, en cas de surdosage, l’arrêt deBISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN et un traitement de soutien etsymptomatique est recommandé.
Bradycardie : administrer de l’atropine en intraveineuse. Si la réactionest inadéquate, de l'isoprénaline ou un autre agent ayant des propriétéschronotropes positives peut être donné avec prudence. Dans certains cas,l'insertion d'un stimulateur cardiaque transveineux peut être nécessaire.
Hypotension : un remplissage vasculaire et des substances vasopressivesdoivent être administrés en intraveineuse.
Bloc auriculo-ventriculaire (du deuxième ou du troisième degré) : lespatients doivent être surveillés et traités avec une perfusiond'isoprénaline ou l'insertion d'un stimulateur cardiaque intraveineux.
Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque : administrer desdiurétiques, des agents inotropes, des agents vasodilatateurs en IV.
Bronchospasme : administrer un traitement broncho-dilatateur tel quel'isoprénaline, des substances sympathomimétiques bêta‑2 et/ou del'aminophylline.
Hypoglycémie : administrer du glucose en IV.
Des données limitées suggèrent que le bisoprolol est difficilementdialysable. Le degré d'élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialysen'a pas été établi.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : association d’un bêtabloquant (β1selectif) et d’un diuretique thiazidique, code ATC : C07BB07.
Les essais cliniques ont démontré l’effet additif des effetsantihypertenseurs des 2 principes actifs de l’association ; l'efficacité dela dose la plus faible, 2,5 mg/6,25 mg, dans le traitement de l'hypertensionessentielle légère à modérée a été démontrée.
Les effets pharmacodynamiques, tels que l'hypokaliémie(hydrochlorothiazide) et la bradycardie, l'asthénie et les céphalées(bisoprolol), sont dose-dépendants.
L'association des deux principes actifs au quart ou à la moitié des dosesutilisées en monothérapie (2,5 mg/6,25 mg) vise à réduire ces effets.
Le bisoprolol est un inhibiteur adrénergique puissant et β1 sélectif,dépourvu d'activité sympathomimétique intrinsèque et ne possédant pasd'effets stabilisants de membrane significatifs.
Comme pour les autres antagonistes des récepteurs β1, le mode d’action dubisoprolol dans l’hypertension est mal connu, mais il a été montré que ceproduit diminue nettement le taux de rénine plasmatique et ralentit lafréquence cardiaque.
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui possède uneaction antihypertensive. Son effet diurétique est dû à une inhibition dutransport actif du Na+ des tubules rénaux vers le sang, empêchant laréabsorption du Na+.
Cancer de la peau non mélanome (CPNM) : D'après les données disponiblesprovenant d'études épidémiologiques, une association cumulativedose-dépendante entre l’hydrochlorothiazide (HCTZ) et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas decarcinome basocellulaire (CB) et de 8 629 cas de carcinome épidermoïde (CE)appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population,respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervallede confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle deconfiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre larelation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Uneautre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE)et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariésà 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Liées au bisoprololAbsorption
Le Tmax varie de 1 à 4 heures.
La biodisponibilité est élevée (88 %), avec un très faible effet depremier passage hépatique, et n'est pas modifiée par la prise alimentaire. Lacinétique est linéaire pour des doses comprises entre 5 mg et 40 mg.
Distribution
Le bisoprolol est lié à 30 % aux protéines plasmatiques et le volume dedistribution est élevé (environ 3 L/kg).
Biotransformation
Le bisoprolol est métabolisé pour 40 % dans le foie. Les métabolitesformés sont inactifs.
Elimination
La demi-vie d'élimination plasmatique est de 11 heures.
Les clairances rénale et hépatique sont à peu près équivalentes et lamoitié de la dose administrée est retrouvée inchangée dans les urines, ainsique les métabolites. La clairance totale est d'environ 15 L/h.
Liées à l’hydrochlorothiazideAbsorption
La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre60 et 80 %. Le Tmax varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant auxenvirons de 4 heures.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.
Elimination
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et il est excrété presque entotalité sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active. La demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide estd'environ 8 heures.
Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale del'hydrochlorothiazide est diminuée et la demi-vie d'élimination augmentée.Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de laconcentration plasmatique maximale (Cmax).
Il existe un passage dans le placenta et le lait maternel.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le bisoprolol et l'hydrochlorothiazide ne se sont pas révélés nocifschez l'homme au cours des tests standards de toxicité précliniques (toxicitéà long terme, pouvoir mutagène, génotoxique ou cancérigène). Comme lesautres bêtabloquants, le bisoprolol administré à des doses élevées au coursdes études chez l'animal a présenté des effets toxiques chez la mère(diminution de la prise alimentaire et du gain pondéral) et chez l'embryonet/ou le fœtus (augmentation du nombre d'avortements tardifs, réduction dupoids à la naissance de la descendance, retard dans le développement physiquejusqu'à la fin de la lactation). Cependant, le bisoprolol, ainsi quel'hydrochlorothiazide n’ont montré aucun effet tératogène. Il n'a étéobservé aucune aggravation de la toxicité lorsque les deux principes actifsont été administrés simultanément.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Amidon de maïs, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre,hydrogénophosphate de calcium anhydre, stéarate de magnésium.
Pelliculage du comprimé :
Hypromellose, polysorbate 80, macrogol 400, dioxyde de titane (E171).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l'emballage d'origine.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette (aluminium/aluminium), contenant 14, 28, 30, 56, 60, 90 ou100 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d'exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIOGARAN
15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 392 240 9 1 : 14 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium).
· 34009 392 241 5 2 : 28 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium).
· 34009 392 242 1 3 : 30 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium).
· 34009 392 243 8 1 : 56 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium).
· 34009 392 244 4 2 : 60 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium).
· 34009 392 245 0 3 : 90 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium).
· 34009 574 600 0 6 : 100 comprimés sous plaquettes(Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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