BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 2,5 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BISOPROLOL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 2,5 mg/6,25 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fumarate debisoprolol.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.2,5 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........6,25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond de couleur jaune, gravé « 2,5 » sur une face et« BH » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle légère à modérée.

4.2. Posologie et mode d'administration

D’autres dosages de ce médicament ou d’autres spécialités sontdisponibles.

La posologie initiale est de un comprimé dosé à 2,5 mg debisoprolol/6,25 mg d'hydrochlorot­hiazide une fois par jour.

En cas de réponse insuffisante au traitement, la posologie sera augmentéeà un comprimé dosé à 5 mg de bisoprolol/6,25 mg d'hydrochlorot­hiazideune fois par jour. En cas d'efficacité insuffisante de cette dernière dose, laposologie pourra être augmentée à un comprimé dosé à 10 mg debisoprolol/6,25 mg d'hydrochlorot­hiazide une fois par jour.

S'il est nécessaire d'interrompre le traitement, une interruptionpro­gressive du traitement par bisoprolol est recommandée, un retrait soudain dubisoprolol peut, en effet, entraîner une grave détérioration de l'état dupatient, en particulier chez les patients atteints d'une cardiopathieis­chémique.

Aucune modification de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance­hépatique légère à modérée ou d'insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine > 30 mL/min).

Aucune adaptation posologique n'est habituellement nécessaire (voirrubrique 4.4).

Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant dubisoprolol/hy­drochlorothia­zide ; son administration est donc déconseilléechez l’enfant.

Les comprimés doivent être pris le matin ; ils peuvent être pris avec dela nourriture. Les comprimés doivent être avalés avec un peu de liquide et nedoivent pas être mâchés.

4.3. Contre-indications

Le bisoprolol/hy­drochlorothia­zide est contre-indiqué chez les patientsprésentant un/une :

· hypersensibilité aux substances actives, aux autres thiazides, auxsulfonamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· insuffisance cardiaque aigüe ou pendant les épisodes de décompensationde l'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotrope par voieintraveineuse ;

· choc cardiogénique ;

· bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré ;

· maladie du sinus ;

· bloc sino-auriculaire ;

· bradycardie symptomatique ;

· asthme bronchique ou broncho-pneumopathies chroniques obstructives dansleurs formes sévères ;

· syndrome de Raynaud ou troubles occlusifs artériels périphériques dansleurs formes sévères ;

· phéochromocytome non traité ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 mL/min) ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· acidose métabolique ;

· hypokaliémie persistante.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par bisoprolol ne doit pas être abandonné brutalement saufindication formelle, car le retrait brutal du bisoprolol peut conduire à unedétérioration aiguë de l'état du patient, en particulier chez les patientsatteints de cardiopathie ischémique.

Atteinte hépatique

En cas d’atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l’administrationde diurétiques doit être immédiatement interrompue.

Femmes allaitantes

Ce traitement ne doit pas être pris pendant l’allaitement (voirrubrique 4.6).

Asthme et broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Les bêta-bloquants ne peuvent être administrés qu'en cas de formeslégères d'asthme ou de BPCO en choisissant un bêta1 sélectif à posologieinitiale faible. Il est recommandé de faire pratiquer des épreuvesfoncti­onnelles respiratoires avant la mise en route du traitement.

Un traitement broncho-dilatateur concomitant est conseillé chez les patientssympto­matiques. Une augmentation de la résistance aérienne peut parfois seproduire chez les patients atteints d'asthme ou de BPCO, et il peut donc êtrenécessaire d'augmenter la dose de bêta2 stimulants.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque contrôlée quinécessite un traitement par bêta-bloquant, le bisoprolol peut êtreadministré à une dose initiale très faible, qui sera augmentéeprogres­sivement sous surveillance médicale stricte.

Bloc auriculo-ventriculaire de premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doiventêtre administrés avec prudence chez les patients présentant un blocauriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants peuvent augmenter la fréquence et la durée des crisesvasospas­tiques chez les patients souffrant d’un angor de Prinzmetal.L'u­tilisation d'un bêta-bloquant β1 sélectif est possible, dans les formesmineures et mixtes de l’angor, à condition d’administrer conjointement unvasodilatateur.

Troubles occlusifs artériels périphériques

Chez les patients souffrant de troubles occlusifs artériels périphériques(TOAP) ou du syndrome de Raynaud, les bêta-bloquants peuvent entraîner uneaggravation de ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier unbêta-bloquant β1 sélectif.

Phéochromocytome

Chez les patients présentant un phéochromocytome, lebisoprolol/hy­drochlorothia­zide ne doit être administré qu’après letraitement par alpha-bloquant.

La pression artérielle doit être étroitement surveillée.

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire. Cependant, lespatients âgés doivent faire l'objet d'une surveillance étroite (voirparagraphe « Equilibre hydro-électrolytique »).

Sujet diabétique

Les patients diabétiques doivent être avertis du risque d’épisodeshypo­glycémiques et de la nécessité accrue d’une auto-surveillance attentivede la glycémie au début du traitement. Les signes annonciateurs d’unehypoglycémie, notamment tachycardie, palpitations et sueurs, peuvent êtremasqués.

Psoriasis

Des cas d’aggravation du psoriasis sous traitement par bêta-bloquant ayantété décrits, le bisoprolol ne doit être administré qu’en cas denécessité absolue.

Réactions d’hypersensibilité

Chez les patients présentant un risque de réaction anaphylactique sévère,quelle qu’en soit la cause, notamment en cas d’utilisation de produits decontraste iodés (voir rubrique 4.5) au cours de traitements d'immunothéra­piespécifique (désensibilisa­tion), le traitement par bêta-bloquant peutentraîner une aggravation de la réaction anaphylactique et une résistance àson traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes incluent une apparition soudaine de la diminution del’acuité visuelle ou des douleurs oculaires et surviennent en général dansles heures ou les semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome aiguà angle fermé non traité peut conduire à la perte de la vision permanente.Le traitement principal consiste à arrêter aussi rapidement que possible laprise du médicament. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut êtrenécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure desantécédents d’allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.

Anesthésie générale

Chez les patients sous anesthésie générale, les bêta-bloquants réduisentl'in­cidence des arythmies et de l'ischémie myocardique pendant l'induction del’anesthésie et l'intubation, et la période post-opératoire. Il estactuellement recommandé de maintenir le traitement par bêta-bloquant pendantla période périopératoire. L'anesthésiste doit être prévenu de la prise dutraitement par bêta-bloquant en raison des interactions potentielles avecd'autres médicaments, entraînant des bradyarythmies, une atténuation de latachycardie réflexe et une diminution de la capacité réflexe de compensationen cas de perte sanguine. Si l'arrêt du traitement par bêta-bloquant est jugénécessaire avant l'intervention chirurgicale, l'arrêt doit être progressif etfinalisé environ 48 heures avant l'anesthésie.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes cardiovasculaires del’hyperthyroïdie.

Jeûne strict

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patientsobservant un jeûne strict.

Association avec le vérapamil, le diltiazem ou le bépridil

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECGétroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement (voirrubrique 4.5).

Equilibre hydro-électrolytique

Au cours d'un traitement de longue durée parbisoprolol/hy­drochlorothia­zide, un contrôle périodique des électrolytessé­riques (particulièrement le potassium, le sodium, le calcium), de lacréatinine et de l'urée, des lipides sériques (cholestérol ettriglycérides), de l'acide urique ainsi que de la glycémie estrecommandé.

L'administration continue sur une longue durée de l'hydrochlorot­hiazidepeut induire des troubles hydro-électrolytiques, en particulier unehypokaliémie et une hyponatrémie, ainsi qu'une hypomagnésémie, unehypochlorémie, et une hypercalcémie.

Natrémie

La natrémie doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, età intervalles réguliers pendant le traitement. Tout traitement diurétiquepeut entraîner une hyponatrémie, avec des conséquences graves danscertains cas.

L’hyponatrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôlerégulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans lespopulations à risque représentées par les sujets âgés et les patientscirrho­tiques.

Kaliémie

La déplétion potassique entraînant une hypokaliémie constitue le risquemajeur des diurétiques thiazidiques et apparentés.

Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/L) doit êtreprévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujetsâgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les patients coronariens ou lesinsuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore latoxicité cardiaque des digitaliques et le risque d’arythmie cardiaque.

Les sujets présentant un syndrome du QT long sont également à risque, quel'origine soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie (de même que labradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue d’arythmiessévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle de la kaliémie doit être effectué au coursde la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de lacalcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec unehyperparat­hyroïdie méconnue.

Le traitement doit être interrompu avant un bilan de la fonctionparat­hyroïdienne.

Association avec le lithium

Cette association doit être évitée du fait de la présence d'undiurétique (voir rubrique 4.5).

Glycémie

Chez les diabétiques, la glycémie doit être surveillée, en particulier enprésence d'hypokaliémie.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée : la posologie sera adaptée en fonction des concentration­splasmatiques d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie < 25 mg/L ou220 µmol/L chez l’adulte).

La valeur de la créatininémie doit être corrigée en fonction de l’âge,du poids et du sexe, en utilisant la formule de Cockroft, par exemple :

* ClCr = (140 – âge) x poids/0,814 x créatininémie

où l’âge est exprimé en années, le poids en kg et la créatininémie enµmol/L.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et elledoit être corrigée pour les sujets âgés de sexe féminin en multipliant lerésultat par 0,85.

L’hypovolémie secondaire à la perte d’eau et de sodium induite par lediurétique au début du traitement entraîne une diminution de la filtrationglo­mérulaire ; il peut en résulter une élévation de l’urée sanguine et dela créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquencechez les patients qui ont une fonction rénale normale, mais elle peut aggraverune insuffisance rénale préexistante.

Association avec d'autres agents antihypertenseurs

Il est recommandé de diminuer la posologie en cas d’association avec unautre antihypertenseur, au moins au début du traitement.

Photosensibilité

Si des réactions de photosensibilité se produisent, il est recommandé deprotéger les zones exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels. Dans lescas sévères, il peut être nécessaire d'arrêter le traitement.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate doivent êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir également rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, le bisoprolol/hy­drochlorothia­zide doit être retiré et untraitement approprié doit être administré. L’hydrochlorot­hiazide ne doitpas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à lasuite d’une prise d’hydrochlorot­hiazide.

Sportifs

Les sportifs doivent être avertis que ce médicament contient un agentpouvant induire une réaction positive lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Lithium

Le bisoprolol/hy­drochlorothia­zide peut intensifier l’effetcardio­toxique et neurotoxique du lithium par diminution de l’excrétion dulithium.

Antagonistes calciques de type vérapamil et de type diltiazem

Effets négatifs sur la contractilité du cœur et la conductionauriculo-ventriculaire. L'administration intraveineuse du vérapamil chez lespatients sous bêta-bloquants peut entraîner une hypotension profonde et unbloc auriculo-ventriculaire.

Antihypertenseurs à action centrale

L'utilisation simultanée d'antihypertenseurs à action centrale peut induireune réduction additive de la fréquence et du débit cardiaque ainsi qu'unevasodila­tation. Un arrêt brutal peut augmenter le risque d’« hypertensionre­bond ».

Antagonistes calciques de type dihydropyridine

L'utilisation concomitante peut majorer le risque d'hypotension et uneaugmentation du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez lespatients souffrant d'insuffisance cardiaque ne peut être exclue.

L’utilisation concomitante avec d’autres agents antihypertenseurs ou avecd’autres médicaments diminuant la pression sanguine peut augmenter le risqued’hypoten­sion.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (ARA II)

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez les sujetsporteurs de sténose de l'artère rénale).

Lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoir entraîné unedéplétion sodée, il faut soit arrêter le diurétique 3 jours avant ledébut du traitement par l'IEC, soit administrer des doses initiales réduitesde l'IEC.

Agents anti-arythmiques de classe I

L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut êtremajoré et l’effet inotrope négatif augmenté.

Agents anti-arythmiques de classe III

L'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut êtremajoré.

Médicaments antiarythmiques pouvant provoquer des torsades de pointes

L'hypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.

Médicaments non antiarythmiques pouvant provoquer des torsades depointes

L'hypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.

Médicaments parasympathomi­métiques

L’utilisation concomitante peut augmenter le temps de conductionauriculo-ventriculaire et le risque de bradycardie.

Bêta-bloquants topiques (par exemple, collyres pour le traitement duglaucome)

Peuvent potentialiser les effets systémiques du bisoprolol.

Insuline et agents antidiabétiques oraux

Augmentation de l’effet hypoglycémiant. Le blocage des récepteursbêta-adrénergiques peut masquer les symptômes de l'hypoglycémie.

Anesthésiques

Atténuation de la tachycardie réflexe et augmentation du risqued'hypoten­sion.

Digitaliques

Augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire, réduction de lafréquence cardiaque. Si une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie se produitau cours du traitement par bisoprolol/hy­drochlorothia­zide, le myocarde peutmontrer une sensibilité accrue aux glycosides cardiotoniques, conduisant à uneffet accru et des effets indésirables des glycosides.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS peuvent réduire l’effet hypotenseur.

Chez les patients développant une hypovolémie, l’administrati­onconcomitante d’AINS peut entraîner une insuffisance rénale aiguë.

Médicaments bêta-sympathomimétiques

L’association avec le bisoprolol peut diminuer les effets de ces deuxmédicaments.

Sympathomimétiques qui activent à la fois les récepteurs bêta etalpha-adrénergiques

L’association avec le bisoprolol peut conduire à une augmentation de lapression sanguine. Ces interactions sont considérées comme plus probables avecles bêta-bloquants non sélectifs.

Hypokaliémiants

Peuvent entraîner une augmentation des pertes de potassium.

Méthyldopa

Une hémolyse due à la formation d'anticorps à l'hydrochlorot­hiazide aété décrite dans des cas isolés.

Les effets des hypo-uricémiants peuvent être diminués par l'administrati­onconcomitante de bisoprolol/hy­drochlorothia­zide.

Cholestyramine, colestipol

Réduit l’absorption du composant hydrochlorothiazide dubisoprolol/hy­drochlorothia­zide.

Méfloquine

Augmentation du risque de bradycardie.

Corticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Bisoprolol

Le bisoprolol possède des effets pharmacologiques susceptibles d'entraînerdes effets nocifs sur la grossesse et/ou sur le fœtus/le nouveau-né. D'unemanière générale, les bêta-bloquants réduisent la perfusion placentaire ;cet effet a été associé à des retards de croissance, des mortsintra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effetsindésirables (par exemple, hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chezle fœtus et le nouveau-né. Si un traitement par bêta-bloquant estnécessaire, il faut préférer un bêta-bloquant bêta1 sélectif.

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendantla grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorot­hiazide, sonutilisation au cours des 2e et 3e trimestres de grossesse peut diminuer laperfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux telsqu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdèmegestati­onnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl’hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Le bisoprolol/hy­drochlorothia­zide n’est pas recommandé chez les femmesqui allaitent. L’hydrochlorot­hiazide peut inhiber la productionde lait.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Généralement, le bisoprolol/hy­drochlorothia­zide n’a aucune influenceou une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

Selon la réaction du patient au traitement parbisoprolol/hy­drochlorothia­zide, l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines peut être altérée. Ceci doit être particulièremen­tpris en compte en début de traitement et en association avec l'alcool.

4.8. Effets indésirables

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100),rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : leucopénie, thrombopénie

Très rare : agranulocytose

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : perte de l'appétit, hyperglycémie, hyperuricémie, troublesde l'équilibre hydro-électrolytique (en particulier hypokaliémie ethyponatrémie, également hypomagnésémie et hypochlorémie, ainsi quehypercalcémie)

Très rare : alcalose métabolique

Affections psychiatriques

Peu fréquent : dépression, troubles du sommeil

Rare : cauchemars, hallucinations

Affections du système nerveux

Fréquent : sensations vertigineuses*, céphalées*

Affections oculaires

Rare : sécheresse lacrymale (à prendre en compte chez les patients portantdes lentilles), troubles de la vision

Très rare : conjonctivite

Fréquence indéterminée : épanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucomeaigu à angle fermé

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rare : troubles de l'audition

Affections cardiaques

Peu fréquent : bradycardie, troubles de la conductionauriculo-ventriculaire, aggravation d'une insuffisance cardiaqueprée­xistante

Affections vasculaires

Fréquent : sensation de froid ou d'engourdissement des extrémités

Peu fréquent : hypotension orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : bronchospasme chez les patients ayant de l'asthme ou desantécédents de troubles obstructifs des voies aériennes

Rare : rhinite allergique

Très rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voirrubrique 4.4)

Affections gastro-intestinales

Fréquent : troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements,di­arrhées, constipation

Peu fréquent : douleurs abdominales

Très rare : pancréatite

Affections hépatobiliaires

Rare : hépatite, jaunisse

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : réactions d'hypersensibilité telles que prurit, flush, rash,photosen­sibilisation, purpura, urticaire

Très rare : réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique(syndrome de Lyell), alopécie, lupus érythémateux cutané. Lesbêta-bloquants peuvent provoquer ou aggraver un psoriasis ou induire un rashpsoriasiforme.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : faiblesse musculaire, crampes musculaires

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : impuissance

Troubles généraux

Fréquent : fatigue*

Peu fréquent : asthénie

Très rare : douleurs thoraciques

Investigations

Peu fréquent : augmentation des amylases, augmentation réversible de lacréatinine sérique et de l'urée, augmentation des triglycérides et ducholestérol, glycosurie

Rare : élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)

* Ces symptômes apparaissent surtout en début de traitement. Ils sontgénéralement légers et disparaissent la plupart du temps en une à deuxsemaines.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir également rubriques4.4 et 5­.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les signes les plus courants d'un surdosage d'un bêta-bloquant sont labradycardie, l'hypotension, le bronchospasme, l'insuffisance cardiaque aiguë etl'hypoglycémie. On observe de larges variations inter-individuelles de lasensibilité à une seule dose élevée de bisoprolol et les patientsprésentant une insuffisance cardiaque sont probablement très sensibles.

Le tableau clinique en cas de surdosage aigu ou chroniqued'hy­drochlorothia­zide est caractérisé par l'importance de la pertehydro-électrolytique. Les signes les plus fréquents sont les sensationsver­tigineuses, les nausées, la somnolence, l'hypovolémie, l'hypotension,l'hy­pokaliémie.

Prise en charge

Généralement, en cas de surdosage, l'arrêt dubisoprolol/hy­drochlorothia­zide et un traitement de soutien et symptomatiqueest recommandé.

Bradycardie : administrer de l'atropine en intraveineuse. Si la réaction estinadéquate, de l'isoprénaline ou un autre agent ayant des propriétéschro­notropes positives peut être administré avec prudence. Dans certains cas,l'insertion d'un stimulateur cardiaque transveineux peut être nécessaire.

Hypotension : un remplissage vasculaire et des substances vasopressives­doivent être administrés en intraveineuse.

Bloc auriculo-ventriculaire (du deuxième ou du troisième degré) : lespatients doivent être surveillés et traités avec une perfusiond'iso­prénaline ou l'insertion d'un stimulateur cardiaque intraveineux.

Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque : administrer desdiurétiques, des agents inotropes, des agents vasodilatateurs enintraveineuse.

Bronchospasme : administrer un traitement broncho-dilatateur tel quel'isoprénaline, des substances sympathomimétiques bêta2 et/ou del'aminophylline.

Hypoglycémie : administrer du glucose en intraveineuse.

Des données limitées suggèrent que le bisoprolol est difficilementdi­alysable. Le degré d'élimination de l'hydrochlorot­hiazide par hémodialysen'a pas été établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bêta-bloquants sélectifs et thiazidiques,code ATC : C07B B07.

Les essais cliniques ont démontré l'effet additif des effetsantihyper­tenseurs des 2 principes actifs de l'association ; l'efficacité de ladose la plus faible : 2,5 mg/6,25 mg dans le traitement de l'hypertensio­nartérielle essentielle légère à modérée a été démontrée.

Les effets pharmacodynamiques tels que l'hypokaliémi­e(hydrochlorot­hiazide) et la bradycardie, l'asthénie et les céphalées(biso­prolol) sont dose-dépendants.

L'association des deux principes actifs, au quart ou à la moitié des dosesutilisées en monothérapie (2,5 mg/6,25 mg), vise à réduire ces effets.

Le bisoprolol est un inhibiteur adrénergique puissant et β1 sélectif,dépourvu d'activité sympathomimétique intrinsèque et ne possédant pasd'effets stabilisants de membrane significatifs.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs β1, le mode d'action dubisoprolol dans l'hypertension est mal connu, mais il a été montré que ceproduit diminue nettement le taux de rénine plasmatique et ralentit lafréquence cardiaque.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui possède uneaction antihypertensive. Son effet diurétique est dû à une inhibition dutransport actif du Na+ des tubules rénaux vers le sang, empêchant laréabsorption du Na+.

Cancer de la peau non mélanome : d’après les données disponiblespro­venant d'études épidémiologiques, une association cumulativedose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étudecomprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas deCE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population,res­pectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (IC à95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (IC à 95 % : 3,68–4,31) pourle CE.

Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a étéobservée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une associationpossible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 casde cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population,à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Unerelation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1(IC à 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour uneutilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dosecumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir également rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Le Tmax varie de 1 à 4 heures.

La biodisponibilité est élevée (88 %), avec un très faible effet depremier passage hépatique, et l’absorption n'est pas modifiée par la prisealimentaire. La cinétique est linéaire pour des doses comprises entre 5 mg et40 mg.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 30 % et le volume dedistribution est élevé (environ 3 L/kg).

Biotransformation

Le bisoprolol est métabolisé pour 40 % dans le foie. Les métabolitesformés sont inactifs.

Elimination

La demi-vie d’élimination plasmatique est de 11 heures.

Les clairances rénale et hépatique sont à peu près équivalentes ; lamoitié de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dansl’urine, ainsi que les métabolites. La clairance totale est d’environ15 L/h.

Absorption

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selon les sujets etelle est comprise entre 60 % et 80 %. Le Tmax varie de 1,5 à 5 heures (lamoyenne est de 4 heures environ).

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

Elimination

L'hydrochlorot­hiazide n’est pas métabolisé et il est excrété presqueen totalité sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active. La demi-vie d'élimination de l'hydrochlorot­hiazide estd'environ 8 heures.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou cardiaque, laclairance rénale de l'hydrochlorot­hiazide est diminuée et la demi-vied'élimination est augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, chezlesquels on observe également une augmentation de la Cmax.

L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire et est excrétédans le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le bisoprolol et l'hydrochlorot­hiazide ne se sont pas révélés nocifschez l'Homme au cours des tests standard de toxicité précliniques (toxicitéà long terme, pouvoir mutagène, génotoxique ou cancérigène). Comme lesautres bêta-bloquants, le bisoprolol administré à des doses élevées aucours des études chez l'animal a présenté des effets toxiques chez la mère(diminution de la prise alimentaire et du gain pondéral), et chez l'embryonet/ou le fœtus (augmentation du nombre d'avortements tardifs, réduction dupoids à la naissance de la descendance, retard dans le développement physiquejusqu'à la fin de la lactation). Cependant, le bisoprolol, ainsi quel'hydrochlo­rothiazide, n'ont montré aucun effet tératogène. Il n'a étéobservé aucune aggravation de la toxicité lorsque les deux principes actifsont été administrés simultanément.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Amidon de maïs, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre,hydro­génophosphate de calcium, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, polysorbate 80, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), oxydede fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette aluminium/alu­minium, contenant 14, 28, 30, 56, 60, 90 ou100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 382 214 5 9 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 382 215 1 0 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 382 216 8 8 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 382 217 4 9 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 382 218 0 0 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 388 163 3 4 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 382 219 7 8 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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