BOCOUTURE 50 unités, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BOCOUTURE 50 unités, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 flacon contient 50 unités de toxine botulinique de type A (150 kD),sans protéines complexantes.

Toxine botulinique de type A purifiée obtenue par culture de Clostridiumbo­tulinum (souche Hall).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BOCOUTURE est indiqué dans la correction temporaire des rides du tierssupérieur du visage chez l'adulte de moins de 65 ans, lorsque la sévéritéde ces rides entraîne un retentissement psychologique important chez lepatient :

· rides verticales intersourcilières (rides glabellaires) modérées àsévères observées lors du froncement maximal des sourcils et/ou,

· rides latérales périorbitaires (rides de la patte d’oie) modérées àsévères observées lors d’un sourire forcé et/ou

· rides horizontales du front modérées à sévères observées lors duhaussement maximal des sourcils.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les tests évaluant l’activité biologique de la neurotoxine sontdifférents. Aussi les unités de BOCOUTURE ne sont pas interchangeables avecles autres préparations de toxine botulinique de type A.

Pour une information détaillée sur les études cliniques comparantBOCOUTURE à la toxine botulinique de type A conventionnelle (900 kD), voirrubrique 5.1.

BOCOUTURE doit être uniquement administré par des médecins ayant lesqualifications adéquates et une bonne expérience de l’utilisation de latoxine botulinique de type A.

· Rides verticales intersourcilières (rides glabellaires) observées lorsdu froncement maximal des sourcils

Après reconstitution de BOCOUTURE, une dose de 4 unités est injectée danschacun des 5 sites d'injection : 2 injections dans chaque muscle corrugator etune injection dans le muscle procerus, soit une dose standard de 20 unités. Lemédecin peut augmenter cette dose selon les besoins individuels du patientjusqu'à 30 unités. Un délai d'au moins 3 mois doit être respecté entreles traitements.

Une amélioration des rides verticales intersourcilières (ridesglabellaires) lors du froncement maximal des sourcils est généralementob­servée en 2 à 3 jours ; l'effet maximal étant observé au 30ème jour.L'effet persiste jusqu'à 4 mois après l'injection.

· Rides latérales périorbitaires (rides de la patte d’oie) observéeslors d’un sourire forcé

Après reconstitution de BOCOUTURE, 4 unités sont injectéesbila­téralement dans chacun des 3 différents sites d'injection. Une injectionest réalisée à environ 1 cm du rebord orbitaire en position latérale. Lesdeux autres injections sont réalisées à environ 1 cm au-dessus ou au-dessousdu 1er point d’injection.

La dose totale standard recommandée par séance d’injection est de12 unités par côté (soit une dose standard globale de 24 unités).

Une amélioration des rides latérales périorbitaires (rides de la patted’oie) est observée lors d’un sourire forcé au cours des 6 premiers joursavec un effet maximal au 30ème jour. L’effet persiste jusqu’à 4 moisaprès l’injection.

· Rides horizontales du front observées lors du haussement maximal dessourcils

La dose totale recommandée est de 10 à 20 unités selon les besoinsindividuels du patient en respectant un intervalle d’au moins 3 mois entreles séances. Après reconstitution de BOCOUTURE, une dose totale de 10 à20 unités est injectée dans le muscle frontal en 5 points alignéshorizon­talement et à au moins 2 cm au-dessus du rebord orbitaire. Des dosesde2 unités, 3 unités ou 4 unités par point d’injection sontrespectivement recommandées.

Une amélioration des rides frontales horizontales lors du haussement maximaldes sourcils est généralement observée au cours des 7 jours suivantl’injection avec un effet maximal au 30ème jour. L’effet persistejusqu’à 4 mois après l’injection.

En l’absence d’amélioration un mois après la première séanced’injection, il convient :

· d’analyser les causes de non-réponse, par exemple dose trop faible,mauvaise technique d’injection, développement possible d’anticorpsne­utralisant la neurotoxine,

· d’ajuster la dose en tenant compte de l’échec du traitementpré­cédent,

· de réévaluer la pertinence du traitement par une toxine botulinique detype A,

· en l’absence d’effets indésirables lors de la première injection, derenouveler le traitement en respectant un intervalle minimal de 3 mois entreles deux traitements.

Sujet âgé

Les données des études cliniques de phase 3 chez des sujets de plus de65 ans sont limitées. Jusqu'à ce que des données soient disponibles dans cegroupe d'âge, l'utilisation de BOCOUTURE chez des patients de plus de 65 ansn'est pas recommandée.

Population pédiatrique

Toutes les indications

Après reconstitution, BOCOUTURE est destiné à la voie intramusculaire.

BOCOUTURE doit être immédiatement utilisé et est destiné à traiter unseul patient.

Une fois reconstitué, BOCOUTURE doit être injecté à l’aide d’uneaiguille stérile fine (ex 30–33 gauge /0,20–0,30 mm de diamètre /13 mm delongueur). Un volume d’injection de 0,04 à 0,1 ml par site d’injectionest recommandé.

Pour la reconstitution du produit avant administration et les instructionsd’é­limination des flacons, voir rubrique 6.6.

Les intervalles entre les traitements ne devraient pas être inférieurs à3 mois. En cas d’échec thérapeutique ou de diminution de l’effet aprèsdes injections répétées, il convient d’envisager des méthodes detraitement alternatives.

Rides verticales intersourcilières (rides glabellaires) observées lors dufroncement maximal des sourcils

Avant et pendant l'injection, le pouce ou l'index doivent être fermementplacés sous le rebord orbitaire afin d'éviter l'extravasation du produit danscette zone. L'aiguille doit être orientée vers le haut et vers la lignemédiane lors de l’injection. Afin de réduire le risque de ptosis, lesinjections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieure et dansla partie crâniale du muscle orbiculaire doivent être évitées. Lesinjections dans le muscle corrugator doivent être effectuées dans la partiemédiane de ce muscle et dans la partie centrale à au moins 1 cm au-dessus del'arcade sourcilière.

Rides latérales périorbitaires (rides de la patte d’oie) observées lorsd’un sourire forcé

Pour éviter la diffusion de BOCOUTURE, les injections doivent êtreréalisées par voie intramusculaire au niveau des muscles orbiculaires,di­rectement sous le derme. Les injections trop proches du muscle grandzygomatique doivent être évitées de manière à prévenir une ptose dela lèvre.

Rides horizontales du front observées lors du haussement maximal dessourcils

Afin de réduire le risque de ptose du sourcil, BOCOUTURE ne doit pas êtreinjecté au niveau des fibres musculaires situées à proximité du rebordorbitaire.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés dans la rubrique 6.1.

· Troubles généralisés de l'activité musculaire (ex: myasthénie grave,syndrome de Lambert-Eaton).

· Infection ou inflammation au site d'injection concerné.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Généralités

Avant toute administration de BOCOUTURE, les médecins doivent sefamiliariser à l’anatomie du patient et à toute modification anatomiquecon­sécutive à des traitements chirurgicaux antérieurs.

Des précautions doivent être prises afin de s'assurer que BOCOUTURE n'estpas injecté dans un vaisseau sanguin. Il est important de noter que les rideshorizontales du front peuvent être d’origine dynamique mais peuventégalement résulter d’une perte d’élasticité du derme (par exemple liéeau vieillissement ou aux méfaits du soleil). Dans ce cas, le patient peut nepas répondre à un traitement par toxine botulinique.

BOCOUTURE doit être utilisé avec précaution :

· en cas de troubles hémorragiques, quels qu’ils soient,

· chez les patients sous traitement anticoagulant ou sous un autretraitement susceptible d’avoir un effet anticoagulant.

Diffusion locale ou à distance de la toxine

Des effets indésirables, liés à une injection mal ciblée de toxinebotulinique de type A peuvent temporairement paralyser les muscles situés àproximité.

Des effets indésirables pouvant être liés à la diffusion de la toxinebotulinique de type A à distance du site d'injection ont été rapportés(voir rubrique 4.8).

Les patients traités à dose thérapeutique peuvent présenter une faiblessemusculaire excessive.

Les patients et leur entourage doivent être avertis de la nécessité deconsulter immédiatement un médecin en cas d'apparition de troubles de ladéglutition, de l'élocution ou de troubles respiratoires.

Troubles neuromusculaires préexistants

L'injection de BOCOUTURE n’est pas recommandée chez les patients ayant desantécédents de pneumopathie d’inhalation ou de dysphagie.

BOCOUTURE doit être utilisé avec précaution :

· chez les patients souffrant de sclérose latérale amyotrophique

· chez les patients présentant d'autres troubles entraînant undysfonctionnement neuromusculaire périphérique,

· dans les muscles cibles qui présentent une faiblesse prononcée ou uneatrophie.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées avec laneurotoxine botulinique de type A. En cas de réactions d’hypersensibi­litégraves (ex : réaction anaphylactique) et/ou immédiates, un traitement médicalapproprié doit être instauré.

Formation d’anticorps

Des doses trop fréquentes peuvent augmenter le risque de formationd'an­ticorps et conduire à un échec thérapeutique (voir rubrique 4.2).

La formation potentielle d’anticorps peut être minimisée parl’administration de la plus petite dose efficace indiquée et ce, dans lerespect des intervalles d’injection minimum entre 2 sessions.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée.

En théorie, l'effet de la neurotoxine botulinique peut être potentialisépar les aminosides ou par d'autres médicaments qui bloquent la transmissionne­uromusculaire, tels que les myorelaxants de type tubocurarine.

Par conséquent, l'administration concomitante de BOCOUTURE avec desaminosides ou de la spectinomycine doit être effectuée avec prudence. Lesmyorelaxants périphériques sont à utiliser avec précaution ; au besoin endiminuant leur dose de départ ou en utilisant une substance à actionintermédiaire comme le vécuronium ou l'atracurium plutôt que des substancesayant des effets prolongés.

Les amino-4-quinoléines peuvent réduire l'effet de BOCOUTURE.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation de la toxinebotulinique de type A pendant la grossesse. Les études chez l'animal ont misen évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez l'Homme n'est pas connu. Par conséquent, BOCOUTURE ne doit pasêtre utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue et si lebénéfice potentiel justifie le risque.

Il n'existe pas de données quant à l’excrétion de la neurotoxinebo­tulinique de type A dans le lait maternel. Par conséquent, BOCOUTURE ne doitpas être utilisé pendant l'allaitement.

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets del’utilisation de BOCOUTURE sur la fertilité. Aucun effet sur la fertilité dulapin mâle ou femelle n’a été mis en évidence (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BOCOUTURE a une influence légère à modérée sur l'aptitude à conduire età utiliser des machines. En cas d’asthénie, de faiblesse musculaire, devertiges, de troubles de la vision ou d’affaissement des paupières, laconduite ou débuter une activité potentiellement dangereuse doivent êtreévitées.

4.8. Effets indésirables

En général, les effets indésirables sont observés au cours de lapremière semaine qui suit l'injection et sont transitoires. Ils peuvent êtreliés au principe actif et/ou à la technique d'injection.

Effets indésirables liés à l’injection

Des douleurs localisées, une inflammation, des paresthésies, unehypoesthésie, une sensibilité, un gonflement/ œdème, un érythème, unprurit, une infection localisée, un hématome, un saignement et/ou desecchymoses peuvent apparaître.

La douleur liée à la piqûre et/ou à l’anxiété peut induire uneréponse vasovagale, avec hypotension symptomatique transitoire, nausées,acouphènes et syncope.

Effets indésirables liés à la classe

Une faiblesse musculaire localisée est un effet pharmacologique attendu dela toxine botulinique de type A. La ptose palpébrale, qui peut être causéepar la technique d'injection, est en relation avec l'effet pharmacologique deBOCOUTURE.

Diffusion de la toxine

En traitant d’autres indications avec la toxine botulinique de type A, deseffets indésirables liés à la diffusion de la toxine à distance du sited'injection – de type faiblesse musculaire excessive, dysphagie etpneumopathie d'inhalation d’issue parfois fatale – ont été très rarementrapportés (voir rubrique 4.4). De tels effets indésirables ne peuvent êtreexclus lors de l’utilisation de BOCOUTURE.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité graves et/ou immédiates incluant deschocs anaphylactiques, des maladies sériques, une urticaire, un œdème destissus mous et une dyspnée ont rarement été rapportées. Certaines de cesréactions ont été décrites à la suite d’injection de toxine botuliniquede type A conventionnelle soit seule soit en association avec d’autres agentsconnus pour causer des réactions similaires.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec BOCOUTURE. Lafréquence des effets indésirables présentée par indication et basée surl'expérience clinique, est définie comme suit: très fréquent (≥1/10) ;fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ;rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

Rides verticales intersourcilières observées lors du froncement dessourcils (rides glabellaires)

Rides latérales périorbitaires observées lors d’un sourire forcé (ridesde la patte d’oie)

Depuis la mise sur le marché de BOCOUTURE, les effets indésirables suivantsont été rapportés à une fréquence inconnue :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes de surdosage

Des doses importantes de toxine botulinique peuvent provoquer, à distance dusite d'injection, l’apparition d’une paralysie neuromusculaire prononcéeavec une variété de symptômes. Les symptômes peuvent se traduire par unefaiblesse généralisée, une ptose, une diplopie, un trouble de la respirationou de l’élocution, une paralysie des muscles respiratoires ou desdifficultés de déglutition pouvant conduire à une pneumopathied'in­halation.

Mesures en cas de surdosage

En cas de surdosage, une surveillance médicale des symptômes évocateursd’une faiblesse musculaire excessive ou une paralysie musculaire doit êtremise en place. Un traitement symptomatique peut être nécessaire, voire uneassistance respiratoire en cas de paralysie des muscles respiratoires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres myorelaxants, agent à actionpériphérique

Code ATC : M03AX01

La neurotoxine botulinique de type A bloque la transmission cholinergique auniveau de la jonction neuromusculaire en inhibant la libérationd'a­cétylcholine. Ces terminaisons nerveuses ne répondent plus aux impulsionsnerveuses empêchant la sécrétion des neurotransmetteurs au niveau des plaquesmotrices (dénervation chimique). La récupération d'une transmission parimpulsion est rétablie par la formation de nouvelles terminaisons nerveuses etla reconnexion aux plaques motrices.

Le mécanisme d'action de la toxine botulinique de type A sur lesterminaisons nerveuses cholinergiques peut être décrit par un procédéséquentiel en quatre temps :

· Liaison : la chaîne lourde de la neurotoxine botulinique de type A sefixe avec une sélectivité et une affinité exceptionnellement fortes auxrécepteurs cholinergiques.

· Internalisation: invagination de la membrane nerveuse terminale etencapsulation de la toxine dans la terminaison nerveuse (endocytose).

· Translocation : la fonction amine terminale de la chaîne lourde de laneurotoxine forme un pore dans la membrane de la vésicule; le pont disulfureest rompu et la chaîne légère de la neurotoxine passe à travers ce pore dansle cytosol.

· Inhibition : lorsque la chaîne légère est libérée, elle clive defaçon très sélective la protéine cible (SNAP 25) qui est indispensable à lalibération d'acétylcholine.

Le rétablissement complet de la fonction motrice/conduction nerveuse aprèsinjection intramusculaire intervient normalement en l'espace de 3 à 4 mois,lorsque les terminaisons nerveuses se régénèrent et rétablissent leursconnexions avec la plaque motrice.

Rides verticales intersourcilières (rides glabellaires) observées lors dufroncement maximal des sourcils

Un total de 994 sujets présentant des rides glabellaires d'intensitémodérée à sévère au maximum du froncement des sourcils ont été inclusdans des études avec BOCOUTURE. 169 sujets (≥ 18 ans) ont été traitésavec BOCOUTURE au cours de la 1ère période de l'étude pivot de phase III,contrôlée, en double-aveugle, et 236 sujets ont été traités dans la 2èmepériode de cette étude réalisée en ouvert (Open Label Extension : OLEX). Lecritère d’efficacité était défini par les investigateurs à la semaine4 comme un score nul ou faible sur une échelle en 4 points (Facial WrinkleScale) au maximum du froncement. Cette étude a montré une différencesta­tistiquement significative et cliniquement pertinente en faveur de 20UBOCOUTURE vs placebo. Le taux global de répondeurs était de 51,5% dans legroupe BOCOUTURE contre 0% dans le groupe placebo. Aucune aggravation n’aété observée dans le groupe BOCOUTURE de l’étude pivot. Ceci a étéconfirmé par un plus grand nombre de répondeurs à J30 évalué parl'investigateur et le patient sur l'échelle Facial Wrinkle Scale au maximum defroncement, montrant une proportion significativement plus grande de répondeurschez les patients recevant 20U de BOCOUTURE comparativement au groupeplacebo.

Une analyse en sous-groupe a montré une efficacité moindre chez lespatients ≥ 50 ans (n=56) par rapport aux patients < 50 ans (n=113) ainsique chez les hommes (n=33) par comparaison aux femmes (n=136).

L’équivalence thérapeutique de BOCOUTURE a été démontrée par rapportau comparateur Vistabel contenant le complexe de toxine botulinique de type A(onabotulinumtoxin A- 900 kD) dans 2 études comparatives, prospectives,mul­ticentriques, randomisées réalisées en double aveugle (n=631) et à desdoses uniques de 20 et 24 unités respectivement. Les résultats de cesétudes ont démontré, chez des patients présentant des rides glabellairesmo­dérées à sévères, une efficacité et un profil de sécurité comparablesentre BOCOUTURE et le comparateur, pour un ratio de conversion de doses de 1:1(voir rubrique 4.2).

La sécurité à long terme du traitement à doses répétées (20 unités)des rides glabellaires a été démontrée dans une étude de phase III sur unepériode allant jusqu’à 2 ans, avec un maximum de 8 cycles d’injectioncon­sécutifs (MRZ 60201–0609, N=796) [Rzany et al. 2013].

Rides latérales périorbitaires (rides de la patte d’oie) observées lorsd’un sourire forcé

Dans une étude de phase III, 111 sujets présentant des rides latéralespéri­orbitaires modérées à sévères (rides de la patte d’oie) lors d’unsourire forcé ont reçu 12 unités de BOCOUTURE ou de placebo sur chaquecôté (zone périorbitaire droite/gauche) selon un schéma d’injection en3 points ou en 4 points. L’efficacité du traitement définie comme uneamélioration par rapport à l’état initial d’au moins un point sur uneéchelle en 4 points a été déterminée par un évaluateur indépendant àl’aide de photographies numériques standardisées prises au niveau de la zonepériorbitaire lors d’un sourire forcé. BOCOUTURE a montré une efficacitésupé­rieure par rapport au placebo quel que soit le schéma d’injection (en3 ou 4 points). Pour le schéma en 3 points, une amélioration a étéobservée chez 69,9% des sujets du groupe BOCOUTURE contre 21,4% chez les sujetsdu groupe placebo et pour le schéma en 4 points, une amélioration chez 68,7%des sujets du groupe BOCOUTURE contre 14,3% des sujets du groupe placebo. Aucuneaggravation n’a été observée dans le groupe BOCOUTURE. Le plus grand nombrede répondeurs a été observé à J30 selon une échelle en 4 points lorsd’un sourire forcé au cours de l’évaluation de l’effet parl’investigateur et par le patient lui-même. La plus grande proportion derépondeurs a été retrouvée chez les patients traités par 12 unités deBOCOUTURE par zone périorbitaire comparé au placebo.

Rides du tiers supérieur du visage

L’efficacité et la tolérance d’injections de 54 à 64 unités deBOCOUTURE dans le traitement combiné des rides du tiers supérieur du visage(rides glabellaires, rides latérales périorbitaires, rides horizontales dufront) ont été évaluées dans une étude de phase III incluant 156 sujets.Les répondeurs étaient définis par l’investigateur comme présentant unscore nul ou faible lors du haussement maximal des sourcils sur une échelle en5 points (Merz Aesthetic Scales). Les résultats ont montré une différencesta­tistiquement significative et un taux de répondeurs plus élevé dans legroupe BOCOUTURE pour le traitement isolé des rides glabellaires, des rideslatérales périorbitaires ou des rides du front ainsi que pour le traitementcombiné de ces zones. Au total, 82,9% des sujets traités par BOCOUTURE ontrépondu au traitement pour les rides glabellaires alors qu’aucun sujet n’arépondu dans le groupe placebo. Pour les rides latérales périorbitaires, uneréponse a été observée pour 63,8% des sujets traités par BOCOUTURE contre2% des sujets du groupe placebo. Dans le traitement des rides du front, 71,4%des sujets traités par BOCOUTURE ont répondu au traitement contre seulement unsujet (2%) dans le groupe placebo. Pour ces trois zones combinées, une réponsea été observée chez la majorité des sujets (54,3%) du groupe BOCOUTURE alorsqu’aucun sujet n’a répondu dans le groupe placebo (0%).

La sécurité et la tolérance à long terme de 54 à 64 unités deBOCOUTURE ont été démontrées dans une étude phase III, prospective, enouvert, à dose répétée sur une durée de traitement supérieure à 1 an,avec 4 injections consécutives pour un total de 125 patients traités pourdes rides du tiers supérieur du visage modérées à sévères.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecBOCOUTURE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement des rides d’origine musculaire (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les études de cinétique et de distribution classiques ne peuvent êtreréalisées avec la neurotoxine botulinique de type A car la substance actives'injecte en très petites quantités (picogrammes par injection) et se lierapidement et de manière irréversible aux terminaisons nerveusescholi­nergiques.

La toxine botulinique de type A naturelle est un complexe de haut poidsmoléculaire qui, en plus de la neurotoxine (150 kD), contient d'autresprotéines complexantes non toxiques hémagglutinantes et non hémagglutinan­tes.Contraire­ment aux préparations conventionnelles de toxine botulinique de typeA, BOCOUTURE contient la neurotoxine pure (150 kD) sans protéines complexanteset de ce fait, contient peu d’impuretés protéiques. La teneur en impuretésprotéiques administrée est considérée comme l’un des facteurs d’échecsecondaire au traitement.

La neurotoxine botulinique de type A a montré qu'elle subissait untransport axonal rétrograde après une injection intramusculaire. Le passagetranssy­naptique rétrograde de la neurotoxine botulinique de type A active dansle système nerveux central n'a pas été retrouvé aux doses thérapeutiques­recommandées.

La neurotoxine botulinique de type A liée aux récepteurs est endocytoséedans la terminaison nerveuse avant d'atteindre sa cible (SNAP 25) puis estensuite dégradée dans la cellule. Les molécules de neurotoxine botulinique detype A circulantes non liées aux récepteurs présynaptiques des terminaisonsner­veuses cholinergiques, subissent un processus de phagocytose ou de pinocytoseet sont dégradées comme toute autre protéine libre circulante.

Pour les raisons précisées ci-dessus, aucune étude pharmacocinétique avecBOCOUTURE n'a été conduite chez l'homme.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques n'ont pas révélé de risque cardiovasculaire ouintestinal particulier chez l'homme au cours des études conventionnelles depharmacologie.

Les données retrouvées chez l'animal dans les études de toxicité à dosesrépétées sont principalement liées à l’action pharmacodynamique deBOCOUTURE (ex : atonie, parésie ou atrophie du muscle ayant reçul’injection).

Aucun signe d'intolérance locale n'a été noté. Dans une étude dereproduction, BOCOUTURE n'a pas montré d'effet indésirable sur la fertilitéchez le lapin mâle ou femelle, ni d'effet direct sur le développementembryo-fœtal ou sur le développement pré- et post-natal chez le rat et/ou lelapin. Cependant, l'administration , de BOCOUTURE à une femelle à desintervalles de temps variables (quotidien ou moins fréquemment) et à des dosesexposant la femelle à une perte de poids, a montré une augmentation du nombred'avortements chez le lapin et une légère diminution du poids du fœtus chezle rat. Pendant la phase sensible (inconnue) de l'organogenèse de femellesgravides, une exposition systémique continue, considérée comme prérequispour l'induction d'effets tératogènes, ne laisse pas nécessairement supposerde tels effets. En conséquence, les marges de sécurité étaientgénéralement faibles pour de fortes doses utilisées en clinique.

Aucune étude de génotoxicité, ou de carcinogénicité n'a été conduiteavec BOCOUTURE.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Albumine humaine

Saccharose

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Solution reconstituée

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures entre2°C et 8°C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation après reconstitution du produit et avant utilisationrelèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pasdépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C sauf en casde reconstitution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées etvalidées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d'unebague de sécurité (aluminium).

Boîtes de 1, 2, 3 ou 6 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Reconstitution

Avant utilisation, BOCOUTURE est reconstitué avec une solution injectable dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées selon les bonnespratiques cliniques, notamment dans le respect de l'asepsie.

Il est de bonne pratique de reconstituer le produit et de préparer lesseringues sur un support papier doublé de plastique pour récupérer toutdéversement. Une quantité appropriée de chlorure de sodium est aspirée dansune seringue. Une aiguille courte en biseau de 20–27G est recommandée pour lareconstitution. Après insertion verticale de l’aiguille à travers le bouchonen caoutchouc, le solvant est injecté délicatement dans le flacon afind’éviter la formation de mousse. Le flacon doit être jeté si la dépressionn'en­traîne pas l'aspiration du solvant à l'intérieur du flacon. Retirer laseringue du flacon et mélanger délicatement BOCOUTURE au solvant par desmouvements circulaires et par retournement du flacon. Ne pas mélangervigou­reusement. Si besoin, l’aiguille ayant servi à la reconstitution de lasolution peut rester en place ; toutefois, une nouvelle seringue stérilecompatible avec le volume d’injection doit être utilisée.

Une fois reconstitué, BOCOUTURE est une solution limpide et incolore.

BOCOUTURE ne doit pas être utilisé si la solution reconstituée est troubleou contient des particules ou des matières floconneuses.

Les dilutions possibles de BOCOUTURE 50 unités sont indiquées dans letableau ci-dessous :

Toute solution injectable qui a été conservée durant plus de 24 heuresainsi que toute solution non utilisée doivent être éliminées.

Procédure à suivre pour une élimination en toute sécurité des flacons,des seringues et matériels utilisés.

Tous les flacons inutilisés ou contenant de la solution et/ou les seringuespeuvent être autoclavés. La solution reconstituée de BOCOUTURE inutiliséepeut également être inactivée par ajout de l’une des solutions suivantes :éthanol à 70%, isopropanol à 50%, laurylsulfate de sodium à 0,1% (détergentani­onique), solution diluée d'hydroxyde de sodium (NaOH 0,1N) ou solutiondiluée d'hypochlorite de sodium (NaOCl à au moins 0,1%).

Les flacons, les seringues et matériels ne doivent pas être vidés maisdoivent être placés dans des récipients adaptés pour être éliminésconfor­mément à la réglementation locale en vigueur.

Recommandations en cas d'incident lors de la manipulation de la toxinebotulinique de type A

· Toute projection doit être essuyée avec un matériel absorbant imbibéd'une des solutions listées ci-dessus pour la poudre ou bien avec un matérielabsorbant sec pour le produit reconstitué.

· Les surfaces contaminées sont nettoyées avec un matériel absorbant,imbibé d'une des solutions listées ci-dessus puis séchées.

· En cas de bris de flacon, procéder comme indiqué ci-dessus au ramassageméticuleux des particules de verre et essuyer le produit, en évitant toutecoupure cutanée.

· En cas de contact avec la peau, rincer la zone touchée abondammentà l'eau.

· En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment avec de l'eau ou avecune solution pour lavage ophtalmique.

· En cas de contact du produit avec une blessure, une coupure ou unepiqûre, rincer abondamment avec de l'eau et prendre les mesures médicalesappro­priées en fonction de la dose injectée.

Ces instructions d'utilisation, de manipulation et d'élimination doiventêtre scrupuleusement suivies.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MERZ PHARMACEUTICALS GMBH

ECKENHEIMER LANDSTRASSE 100

60318 FRANCFOR­T/MAIN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 494 930 4 3 : poudre en flacon (verre de type 1), muni d’unbouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une bague de sécurité (aluminium).Boîte de 1 flacon.

· 34009 494 931 0 4 : poudre en flacon (verre de type 1), muni d’unbouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une bague de sécurité (aluminium)..Boîte de 2 flacons.

· 34009 494 932 7 2 : poudre en flacon (verre de type 1), muni d’unbouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une bague de sécurité (aluminium)..Boîte de 3 flacons.

· 34009 494 933 3 3 : poudre en flacon (verre de type 1), muni d’unbouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une bague de sécurité (aluminium)..Boîte de 6 flacons.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage professionnel selon l'article R 5121–80 duCode la Santé Publique.

Prescription réservée aux spécialistes en chirurgie plastique,recon­structrice et esthétique, en dermatologie, en chirurgie de la face et ducou, en chirurgie maxillo-faciale et en ophtalmologie.

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