BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 1 mg de bortézomib (sous forme d’ester boroniquede mannitol).

Après reconstitution, 1 mL de solution pour injection intraveineuse­contient 1 mg de bortézomib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre ou poudre agglomérée, blanc à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BORTEZOMIB OHRE PHARMA en monothérapie ou en association à la doxorubicineli­posomale pégylée ou à la dexaméthasone, est indiqué pour le traitementdes patients adultes atteints de myélome multiple en progression, ayant reçuau moins 1 traitement antérieur et ayant déjà bénéficié ou étantinéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB OHRE PHARMA, en association au melphalan et à la prednisone, estindiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiplenon traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensiveaccom­pagnée d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB OHRE PHARMA, en association à la dexaméthasone, ou à ladexaméthasone et au thalidomide, est indiqué pour le traitement d’inductiondes patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable,éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe decellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB OHRE PHARMA, en association au rituximab, cyclophosphami­de,doxorubici­ne et prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultesatteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable, pourlesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques est inadaptée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par bortézomib doit être initié sous le contrôle d’unmédecin expérimenté dans le traitement de patients atteints de cancer,néanmoins bortézomib peut être administré par un professionnel de santéexpérimenté dans l’utilisation des agents chimiothérape­utiques.Borté­zomib doit être reconstitué par un professionnel de santé (voirrubrique 6.6).

Monothérapie

BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg, poudre pour solution injectable est administrépar injection intraveineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 desurface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4,8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semainesest considérée comme un cycle de traitement. Il est recommandé que lespatients reçoivent 2 cycles de bortézomib après confirmation de la réponsecomplète. Il est également recommandé que les patients répondeurs maisn'obtenant pas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles detraitement par bortézomib. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deuxdoses consécutives de bortézomib.

Ajustement de la posologie au cours d'un traitement et d’une réinitiationd'un traitement en monothérapie

Le traitement par BORTEZOMIB OHRE PHARMA doit être interrompu en casd'apparition de toute toxicité non hématologique de Grade 3 ou de toutetoxicité hématologique de Grade 4, à l'exception des neuropathies discutéesci-après (voir également rubrique 4.4). Après disparition des symptômesliés à la toxicité, le traitement par bortézomib peut être réinitié àune dose réduite de 25 % (1,3 mg/m2 réduit à 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 réduità 0,7 mg/m2). En cas de persistance ou de récidive de la toxicité à la doseinférieure, l'arrêt de bortézomib doit être envisagé, sauf si lesbénéfices du traitement l'emportent nettement sur les risques.

Douleur neuropathique et/ou neuropathie périphérique

Les patients qui présentent une douleur neuropathique et/ou une neuropathiepé­riphérique liée au bortézomib doivent être pris en charge selon leTableau 1 (voir rubrique 4.4). Les patients présentant une neuropathie sévèrepréexistante peuvent être traités par BORTEZOMIB OHRE PHARMA uniquementaprès une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice.

Tableau 1: Modifications recommandées* de la posologie en cas de neuropathieliée au bortézomib

* Sur la base des modifications de posologie lors des études de Phase II etIII dans le myélome multiple et de l’expérience après commercialisation. Lagraduation se base sur la version 4.0 de la classification « NCI CommonToxicity Criteria CTCAE».

Echelle instrumentale ADL fait référence à la préparation des repas,l’achat des courses alimentaires ou des vêtements, l’utilisation dutéléphone, la gestion de son argent, etc;

Echelle d’autonomie ADL fait référence à la toilette, l’habillage etle déshabillage, se nourrir de façon autonome, l’utilisation des toilettes,la prise de ses médicaments et ne pas être alité.

Traitement en association à la doxorubicine liposomale pégylée

BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg, poudre pour solution injectable est administrépar injection intraveineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 desurface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4,8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semainesest considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivents'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

La doxorubicine liposomale pégylée est administrée à la dose de 30 mg/m2au jour 4 du cycle de traitement par bortézomib, en perfusion intraveineused’1 heure, après l’injection de bortézomib. Jusqu’à 8 cycles de cetteassociation médicamenteuse peuvent être administrés tant que le patienttolère le traitement et que sa maladie n’a pas progressé. Les patients ayantobtenu une réponse complète peuvent poursuivre le traitement pendant au moins2 cycles après les premiers signes de réponse complète, même si celaimplique un traitement de plus de 8 cycles. Les patients dont le taux deparaprotéine continue à diminuer après 8 cycles peuvent égalementpoursuivre le traitement aussi longtemps qu’il est toléré et qu’ilscontinuent à y répondre.

Pour des informations complémentaires concernant la doxorubicine liposomalepégylée, veuillez-vous référer à son Résumé des Caractéristiques duProduit.

Traitement en association à la dexaméthasone

BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg, poudre pour solution injectable est administrépar injection intraveineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 desurface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4,8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semainesest considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivents'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 20 mg lesjours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 du cycle de traitement par bortézomib.

Les patients ayant obtenu une réponse ou une stabilisation de leur maladieaprès 4 cycles de cette association médicamenteuse peuvent continuer àrecevoir la même association pour un maximum de 4 cycles supplémentaires.

Pour des informations complémentaires concernant la dexaméthasone,ve­uillez-vous référer à son Résumé des Caractéristiques du Produit.

Adaptation posologique pour le traitement en association chez les patientsatteints de myélome multiple en progression

Pour les adaptations posologiques de bortézomib au cours d’un traitementen association, suivre les recommandations de modification de dose décritesci-dessus pour le traitement en monothérapie.

Traitement en association au melphalan et à la prednisone

BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg, poudre pour solution injectable est administrépar injection intraveineuse en association au melphalan par voie orale et à laprednisone par voie orale, tel que décrit dans le Tableau 2. Une période de6 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au cours des cycles1 à 4, bortézomib est administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8,11, 22, 25, 29 et 32. Au cours des cycles 5 à 9, bortézomib est administréune fois par semaine les jours 1, 8, 22 et 29. Au moins 72 heures doivents'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

Le melphalan et la prednisone doivent être administrés par voie orale lesjours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle de traitement parbortézomib. Neuf cycles de traitement par cette association médicamenteusesont administrés.

Tableau 2: Schéma posologique recommandé de bortézomib en association aumelphalan et à la prednisone

Bortézomib deux fois par semaine (Cycles 1–4)

Bortézomib une fois par semaine (Cycles 5–9)

B = Bortézomib; M = melphalan, P = prednisone

Adaptation posologique pendant le traitement et lors de la reprise dutraitement pour le traitement en association avec melphalan et prednisone

Avant d’initier un nouveau cycle de traitement:

· Le taux de plaquettes doit être ≥ 70 × 109/L et le taux depolynucléaires neutrophiles doit être≥ 1,0 × 109/L

· Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ouà l’état initial

Tableau 3: Modifications de la posologie au cours des cycles suivants detraitement par bortézomib en association au melphalan et à la prednisone

Pour des informations supplémentaires concernant le melphalan et laprednisone, voir les Résumés des Caractéristiques du Produitcorres­pondants.

Traitement en association à la dexaméthasone

BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg poudre pour solution injectable est administrépar injection intraveineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 desurface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4,8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours.

Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement.Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives debortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg lesjours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par bortézomib.

Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sontadministrés.

Traitement en association à la dexaméthasone et au thalidomide

BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg poudre pour solution injectable est administrépar injection intraveineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 desurface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4,8 et 11 d’un cycle de traitement de 28 jours. Cette période de 4 semainesest considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivents’écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg lesjours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par bortézomib.

Le thalidomide est administré par voie orale à la dose quotidienne de50 mg les jours 1 à 14 et s’il est bien toléré la dose est augmentée à100 mg les jours 15 à 28, puis elle peut être ensuite de nouveau augmentéeà 200 mg par jour à partir du cycle 2 (voir Tableau 4).

Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sontadministrés. Il est recommandé que les patients ayant au moins une réponsepartielle reçoivent 2 cycles supplémentaires.

Tableau 4: Posologie du traitement en association avec bortézomib pour lespatients atteints d’un myélome multiple non traité au préalable, éligiblesà la greffe de cellules souches hématopoïétiques

B bortézomib; Dx = dexaméthasone; T = thalidomide

a La dose de thalidomide est augmentée à 100 mg à partir de la semaine3 du cycle 1 seulement si la dose de 50 mg est tolérée, puis à 200 mg àpartir du cycle 2 si la dose de 100 mg est tolérée.

b Jusqu’à 6 cycles peuvent être administrés aux patients ayant obtenusau moins une réponse partielle après 4 cycles.

Adaptation posologique chez les patients éligibles à la greffe

Pour les adaptations posologiques de bortézomib, les recommandations demodification de dose décrites pour le traitement en monothérapie doivent êtresuivies.

En outre, lorsque bortézomib est administré en association à d’autresmédicaments chimiothérape­utiques, des diminutions posologiques appropriéespour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformémentaux recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit.

Traitement en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine etprednisone (BR-CAP)

BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg poudre pour solution injectable est administrépar injection intraveineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 desurface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4,8 et 11, suivie d’une période d’arrêt de 10 jours les jours 12 à21. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle detraitement. Six cycles de traitement par bortézomib sont recommandés, bien quepour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deuxcycles supplémentaires de bortézomib peuvent être administrés. Au moins72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives debortézomib.

Les médicaments suivants sont administrés en perfusion intraveineuse aujour 1 de chaque cycle de traitement par bortézomib de 3 semaines: rituximabà la dose de 375 mg/m2, cyclophosphamide à la dose de 750 mg/m2 etdoxorubicine à la dose de 50 mg/m2.

La prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m2 lesjours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle de traitement par bortézomib.

Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteintsd’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable

Avant d’initier un nouveau cycle de traitement :

· Le taux de plaquettes doit être ≥ 100 000 cellules/μL et le taux depolynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1 500 cellules/μL

· Le taux de plaquettes doit être ≥75 000 cellules/µL chez lespatients avec une infiltration de la moelle osseuse ou une séquestration­splénique

· Le taux d’hémoglobine doit être ≥ 8 g/dL

· Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ouà l’état initial.

Le traitement par bortézomib doit être interrompu en cas d’apparition detoute toxicité non hématologique de Grade ≥ 3 liée à bortézomib (àl’exception des neuropathies) ou de toute toxicité hématologique de Grade≥ 3 (voir également rubrique 4.4). Pour les adaptations posologiques, seréférer au Tableau 5 ci-dessous.

Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pourles toxicités hématologiques conformément aux standards de pratique locale.L’utili­sation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doitêtre envisagée en cas de retard répété dans l’administration des cycles.Une transfusion de plaquettes pour le traitement d’une thrombopénie doitêtre envisagée lorsqu’elle est cliniquement appropriée.

Tableau 5 : Adaptation posologique pendant le traitement chez les patientsatteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable

En outre, lorsque bortézomib est administré en association à d’autresmédicaments chimiothérape­utiques, des diminutions posologiques appropriéespour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformémentaux recommandations de leur Résumé des Caractéristiques du Produitrespectif.

Sujets âgés

Il n'existe aucun élément suggérant que des adaptations de posologiesoient nécessaires chez les patients âgés de plus de 65 ans atteints d’unmyélome multiple ou d’un lymphome à cellules du manteau.

Il n’existe aucune étude sur l’utilisation de bortézomib chez lespatients âgés atteints de myélome multiple non traité au préalable,éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe decellules souches hématopoïétiques.

Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite danscette population.

Dans une étude conduite chez des patients atteints d’un lymphome àcellules du manteau non traité au préalable, 42,9 % et 10,4 % des patientsexposés à bortézomib avaient entre 65–74 ans et ≥ 75 ans,respec­tivement. Chez les patients âgés de ≥ 75 ans, les deux protocoles detraitement, BR-CAP ainsi que R-CHOP, ont été moins bien tolérés (voirrubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitentpas d’adaptation posologique et doivent être traités à la doserecommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ousévère doivent commencer bortézomib à une dose réduite de 0,7 mg/m² parinjection pendant le premier cycle de traitement et une augmentation de la dosesuivante à 1,0 mg/m² ou une diminution supplémentaire à 0,5 mg/m²pourront être envisagées en fonction de la tolérance du patient (voir Tableau6 et rubriques 4.4 et 5.2).

Tableau 6: Modifications recommandées des doses initiales de bortézomibchez les patients présentant une insuffisance hépatique

Abréviations: SGOT transaminase glutamique oxaloacétique sérique

ASAT = Aspartate aminotransférase sérique; LSN = Limite supérieure de lanormale

* Basées sur la classification du groupe de travail du dysfonctionne­mentd’organe NCI pour la catégorisation de l’insuffisance hépatique (légère,modérée, sévère).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du bortézomib n’est pas influencée chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairancede la créatinine [CLCr] > 20 mL/min/1,73 m2); par conséquent, desadaptations de dose ne sont pas nécessaires chez ces patients. L’impact surles caractéristiques pharmacocinétiques du bortézomib chez les patientsinsuf­fisants rénaux sévères ne nécessitant pas de dialyse (CLCr <20 mL/min/1,73 m2) n’est pas connu. La dialyse pouvant réduire lesconcentrations de bortézomib, bortézomib doit être administré après ladialyse (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de bortézomib chez les enfants âgés demoins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubriques 5.1 et 5.2). Lesdonnées disponibles à ce jour sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucunerecomman­dation relative à la posologie ne peut être faite.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer lemédicament

BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg poudre pour solution injectable est réservé àl’administration intraveineuse uniquement.

BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg poudre pour solution injectable ne doit pasêtre administré par d’autres voies. L’administration intrathécale aprovoqué des décès.

Injection intraveineuse

BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg poudre pour solution injectable est réservé àl’administration intraveineuse uniquement. La solution reconstituée estadministrée par injection intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes dans uncathéter intraveineux périphérique ou central, suivie par un rinçage avecune solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/mL (0,9 %). Au moins72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de BORTEZOMIB OHREPHARMA 1 mg poudre pour solution injectable.

Si BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg poudre pour solution injectable estadministré en association à d’autres médicaments, se référer au Résumédes Caractéristiques du Produit de ces produits pour les modalitésd’ad­ministration.

Pour les instructions de reconstitution du médicament avant administration,voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, au bore ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1. Pneumopathie infiltrative diffuse aiguë etatteinte péricardique.

Lorsque bortézomib est administré en association à d’autresmédica­ments, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de cesmédicaments pour les contre-indications supplémentaires.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque bortézomib est administré en association à d’autresmédica­ments, le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces autresmédicaments doit être consulté avant l’instauration du traitement parbortézomib. Lorsque thalidomide est utilisé, une attention particulière estnécessaire concernant les obligations liées aux tests de grossesse et auxmesures de prévention des grossesses (voir rubrique 4.6).

Administration intrathécale

Des cas mortels ont été rapportés suite à l’administration accidentellede bortézomib par voie intrathécale. BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg poudre poursolution injectable doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement, alorsque BORTEZOMIB OHRE PHARMA 3,5 mg poudre pour solution injectable peut êtreutilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. BORTEZOMIB OHRE PHARMA ne doitpas être administré par voie intrathécale.

Toxicité gastro-intestinale

Une toxicité gastro-intestinale, telle que nausées, diarrhées,vomis­sements et constipation, est très fréquente pendant le traitement parbortézomib. Des cas d’iléus paralytique ont été peu fréquemmentrap­portés (voir rubrique 4.8). En conséquence, les patients présentant uneconstipation doivent être étroitement surveillés.

Toxicité hématologique

Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à destoxicités hématologiques (thrombopénie, neutropénie et anémie). Dans lesétudes conduites chez des patients atteints d’un myélome multiple en rechutetraités par bortézomib et chez des patients atteints d’un LCM non traité aupréalable et ayant reçu bortézomib en association au rituximab,cyclop­hosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP), une des toxicitéshéma­tologiques les plus fréquentes était la thrombopénie transitoire. Letaux de plaquettes était au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitementpar bortézomib et est habituellement revenu à son taux initial au cyclesuivant. Il n’y avait pas de preuve de thrombopénie cumulative. La moyennedes nadirs des taux de plaquettes mesurés était d’approximativement 40 % lavaleur initiale dans les études conduites dans le myélome multiple traité enmonothérapie et 50 % la valeur initiale dans l’étude conduite dans le LCM.Chez les patients atteints de myélome à un stade avancé, la sévérité de lathrombopénie était liée au taux de plaquettes avant traitement: pour un tauxde plaquettes initial < 75 000/µL, 90 % des 21 patients avaient un taux≤ 25 000/µL au cours de l’étude, dont 14 % un taux < 10 000/µL; àl’opposé, avec un taux de plaquettes initial > 75 000/µL, seulement14 % des 309 patients avaient un taux ≤ 25 000/μL au cours del’étude.

Chez les patients ayant un LCM (étude LYM-3002), la fréquence desthrombopénies de Grade ≥ 3 était plus grande (56,7 % versus 5,8 %) dansle bras traité par bortézomib (BR-CAP) comparée au bras non traité parbortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine etprednisone [R-CHOP]). Les deux bras de traitement étaient similaires concernantla fréquence globale des saignements de tout grade (6,3 % dans le bras BR-CAPet 5,0 % dans le bras R-CHOP) et des saignements de grade 3 ou plus (BR-CAP :4 patients [1,7 %]; R-CHOP: 3 patients [1,2 %]). Dans le bras traité parBR-CAP, 22,5 % des patients ont reçu des transfusions de plaquettes comparéà 2,9 % des patients dans le bras R-CHOP.

Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont étérapportées avec le traitement par bortézomib. En conséquence, avant chaqueadminis­tration de bortézomib, le taux de plaquettes devra être surveillé.

Le traitement par bortézomib devra être interrompu lorsque le taux deplaquettes est < 25 000/μL, ou, dans le cas d’une association à laprednisone et au melphalan, lorsque le taux de plaquettes est ≤ 30 000/μL(voir rubrique 4.2). Le bénéfice potentiel du traitement doit êtresoigneusement pesé par rapport aux risques, particulièrement en cas dethrombopénie modérée à sévère et de facteurs de risque de saignement.

Les numérations de la formule sanguine (NFS), incluant une numérationpla­quettaire, doivent être fréquemment contrôlées pendant le traitement parbortézomib. La transfusion de plaquettes doit être envisagée lorsqu’elleest cliniquement appropriée (voir rubrique 4.2).

Chez les patients atteints d’un LCM, une neutropénie transitoire,ré­versible entre les cycles, a été observée, sans preuve de neutropéniecu­mulative. Les neutrophiles étaient au plus bas au jour 11 de chaque cycle detraitement par bortézomib et sont habituellement revenus à leur valeurinitiale au cycle suivant. Dans l’étude LYM-3002, des facteurs de croissanceont été administrés à 78 % des patients du bras BR-CAP et 61 % despatients du bras R-CHOP. Les patients avec une neutropénie ayant un risqueaugmenté d’infections, ces derniers doivent être surveillés afin dedéceler tout signe et symptôme d’infection et être traités sans délai.Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour unetoxicité hématologique conformément aux standards de pratique locale.

L’utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doitêtre envisagée en cas de retard répété dans l’administration des cycles(voir rubrique 4.2).

Réactivation du zona

Une prophylaxie antivirale est recommandée chez les patients traités parbortézomib. Dans l’étude de phase III conduite chez des patients atteintsd’un myélome multiple non traité au préalable, la fréquence globale deréactivation du zona était plus importante chez les patients traités parbortézomib +Melphalan+Pred­nisone que chez les patients traités parMelphalan+Pred­nisone (14 % versus 4 % respectivement).

Chez les patients atteints d’un LCM (étude LYM-3002), la fréquenced’in­fection par le zona était de 6,7 % dans le bras BR-CAP et de 1,2 % dansle bras R-CHOP (voir rubrique 4.8).

Réactivation et infection par le virus de l’hépatite B (VHB)

Lorsque le rituximab est utilisé en association à bortézomib, undépistage du VHB doit toujours être réalisé avant l’initiation dutraitement chez les patients à risque d’infection par le VHB. Les patientsporteurs de l’hépatite B et les patients ayant un antécédant d’hépatiteB doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe clinique etbiologique d’une infection active par le VHB pendant et après le traitementpar rituximab associé à bortézomib. Une prophylaxie antivirale doit êtreenvisagée. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit durituximab pour plus d’information.

Leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP)

De très rares cas d’infection par le virus de John Cunningham (JC) sanslien de causalité connu, ayant entraîné une LEMP et le décès, ont étérapportés chez les patients traités par bortézomib. Les patientsdiagnos­tiqués avec une LEMP avaient un traitement immunosuppresseur antérieurou concomitant. La plupart des cas de LEMP ont été diagnostiqués dans les12 mois suivant la première dose de bortézomib. Les patients doivent êtresurveillés à intervalles réguliers afin de détecter l’apparition oul’aggravation de tout symptôme ou signe neurologique évocateur d’une LEMPdans le cadre d’un diagnostic différentiel des troubles du SNC. Si lediagnostic d’une LEMP est suspecté, les patients doivent être orientés versun spécialiste des LEMP et des mesures de diagnostic appropriées doivent êtreinitiées. Arrêter bortézomib si une LEMP est diagnostiquée.

Neuropathies périphériques

Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à desneuropathies périphériques, principalement sensitives. Cependant des cas deneuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphériquesen­sitive ont été rapportés. La fréquence des neuropathies périphériquesau­gmente dès le début du traitement et atteint un pic au cours ducycle 5.

Les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure,hyperes­thésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur ou faiblesseneuro­pathiques doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravéedoivent bénéficier d’une évaluation neurologique et peuvent nécessiter unemodification de la posologie ou du schéma thérapeutique de bortézomib (voirrubrique 4.2). Les neuropathies ont été prises en charge à l'aide detraitements symptomatiques et d'autres thérapies.

Une surveillance précoce et régulière des symptômes de neuropathiesap­parues sous traitement avec une évaluation neurologique doit être envisagéechez les patients recevant bortézomib avec d’autres médicaments connus pourêtre associés à des neuropathies (par exemple, thalidomide) et une diminutionposo­logique appropriée ou un arrêt de traitement doit être envisagé.

Outre les neuropathies périphériques, les atteintes du système nerveuxautonome peuvent contribuer à des effets indésirables comme l'hypotensionor­thostatique et la constipation sévère avec iléus paralytique. Lesinformations disponibles sur les atteintes du système nerveux autonome et leurrôle dans ces effets indésirables sont limitées.

Crises convulsives

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées chez despatients sans antécédents de convulsions ou d’épilepsie. Une attentionparti­culière est nécessaire au cours du traitement pour les patientsprésentant des facteurs de risque de convulsions.

Hypotension

Le traitement par bortézomib est fréquemment associé à une hypotensionor­thostatique/pos­turale. La plupart de ces effets indésirables sont desévérité légère à modérée, et sont observés à tout moment au cours dutraitement. Les patients qui ont développé une hypotension orthostatique sousbortézomib (injecté par voie intraveineuse) ne présentaient pas de signesd'hypotension orthostatique avant le traitement par bortézomib. Un traitementde l’hypotension orthostatique a été instauré chez la plupart des patients.Une minorité de patients ayant une hypotension orthostatique ont présenté dessyncopes. L'hypotension orthostatique/pos­turale n'était pas liée àl’injection en bolus de bortézomib. Le mécanisme de cet effet est inconnu,bien qu’une composante puisse être due à une atteinte du système nerveuxautonome. L’atteinte du système nerveux autonome peut être liée aubortézomib ou le bortézomib peut aggraver une affection sous-jacente tellequ’une neuropathie diabétique ou amyloïde. La prudence est conseillée lorsdu traitement des patients présentant des antécédents de syncopes au coursd'un traitement par des médicaments connus pour être associés à unehypotension ou qui sont déshydratés à cause de diarrhées ou de vomissementsré­currents. La prise en charge de l'hypotension orthostatique/pos­turale peutinclure l'ajustement de médicaments anti-hypertenseurs, une réhydratation oul'administration de minéralo-corticoïdes et/ou de sympathomimétiques. Lespatients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecins'ils présentent des sensations de vertiges, étourdissements ou des épisodesde syncopes.

Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)

Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant bortézomib.Le SEPR est une affection neurologique rare, souvent réversible, évoluantrapidement, qui peut se manifester par des convulsions, une hypertension, unecéphalée, une léthargie, une confusion, une cécité et d’autres troublesvisuels et neurologiques. Une imagerie cérébrale, de préférence une Imageriepar Résonnance Magnétique (IRM), est réalisée pour confirmer le diagnostic.Bor­tézomib doit être arrêté chez les patients développant un SEPR.

Insuffisance cardiaque

L'installation aiguë ou l’aggravation d’une insuffisance cardiaquecongestive et/ou une poussée de diminution de la fraction d’éjectionven­triculaire gauche a/ont été rapportée(s) durant le traitement par lebortézomib. Une rétention hydrique peut être un facteur favorisantl'ap­parition de signes et de symptômes d’insuffisance cardiaque. Les patientsayant des facteurs de risque cardiaque ou une cardiopathie existante doiventêtre étroitement surveillés.

Examens électrocardio­graphiques

Des cas isolés d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés aucours des essais cliniques. La relation de causalité avec bortézomib n’a pasété établie.

Troubles pulmonaires

De rares cas de pathologie pulmonaire aiguë infiltrante diffused’étiologie indéterminée, telle qu’inflammations pulmonaires,pne­umopathies interstitielles, infiltrats pulmonaires et syndrome de détresserespi­ratoire aiguë (SDRA) ont été rapportés chez des patients traités parbortézomib (voir rubrique 4.8).

Certains de ces événements ont été fatals. Une radiographie pulmonaireest recommandée avant l’instauration du traitement afin d’avoir un clichéde référence pour détecter de potentiels changements après letraitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation de signes pulmonaires (ex: toux,dyspnée), un diagnostic rapide devra être réalisé et ces patients traitésde manière adéquate. Le rapport bénéfice/risque devra alors êtreréévalué avant la poursuite éventuelle du traitement par bortézomib.

Lors d’un essai clinique, deux patients (sur deux) traités par cytarabineà haute dose (2 g/m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures associéeà la daunorubicine et à bortézomib suite à une rechute d’une leucémieaiguë myéloïde, sont décédés d’un SDRA précocement après le début dutraitement et l’étude a été arrêtée. Par conséquent, ce protocolespécifique d’association concomitante à la cytarabine à haute dose (2 g/m2par jour) en perfusion continue sur 24 heures n’est pas recommandée.

Insuffisance rénale

Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints demyélome multiple. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitementsur­veillés (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L’expositionau bortézomib est accrue chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère; ces patients doivent être traités parbortézomib à doses réduites et étroitement surveillés quant à la toxicité(voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions hépatiques

De rares cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés chez despatients recevant bortézomib avec des traitements concomitants et ayant unmauvais état général sous-jacent. D’autres réactions hépatiquesrap­portées incluent des augmentations des enzymes hépatiques,hy­perbilirubiné­mie et hépatite. De telles modifications peuvent êtreréversibles à l’arrêt du bortézomib (voir section 4.8).

Syndrome de lyse tumorale

Dans la mesure où le bortézomib est un agent cytotoxique et peut rapidementtuer les plasmocytes malins et les cellules du LCM, les complications d’unsyndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de syndromede lyse tumorale sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement.Ces patients doivent être surveillés étroitement et des précautionsap­propriées doivent être prises.

Traitements concomitants

Les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec desinhibiteurs puissants du

CYP3A4 doivent être étroitement surveillés. Des précautions doivent êtreprises lorsque le bortézomib est associé à des substrats du CYP3A4 ou duCYP2C19 (voir rubrique 4.5).

Une fonction hépatique normale doit être confirmée et la prudence devraêtre observée chez les patients recevant des hypoglycémiants oraux (voirrubrique 4.5).

Réactions potentiellement médiées par les complexes immuns

Des réactions potentiellement médiées par les complexes immuns, telles queréactions à type de maladie sérique, polyarthrite avec éruption etglomérulonéphrite proliférative ont été rapportées de façon peufréquente. Le bortézomib doit être arrêté si des réactions gravessurviennent.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteurdes isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP). En se basantsur la contribution limitée (7 %) du CYP2D6 au métabolisme du bortézomib, lephénotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ne semble pas devoir affecter ledevenir général du bortézomib.

Une étude d'interaction évaluant l'effet du kétoconazole, un puissantinhibiteur du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté parvoie intraveineuse), a montré une augmentation moyenne de l’ASC dubortézomib de 35 % (IC 90 % [1,032 à 1,772]), sur la base de donnéesissues de 12 patients. Par conséquent, les patients qui reçoivent dubortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex:kétoconazole, ritonavir) doivent être étroitement surveillés.

Dans une étude d'interaction évaluant l'effet de l'oméprazole, un puissantinhibiteur du CYP2C19, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté parvoie intraveineuse), il n'y a pas eu d'effet significatif sur lapharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issue de17 patients.

Une étude d’interaction évaluant l’effet de la rifampicine, uninducteur puissant du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injectépar voie intraveineuse), a montré une réduction moyenne de l’ASC dubortézomib de 45 %, sur la base de données issues de 6 patients.L’u­tilisation concomitante du bortézomib avec des inducteurs puissants duCYP3A4 (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbitalet millepertuis) n’est donc pas recommandée, son efficacité pouvant êtreréduite.

Au cours de la même étude d’interaction évaluant l’effet de ladexaméthasone, un inducteur plus faible du CYP3A4, sur la pharmacocinétique dubortézomib (injecté par voie intraveineuse), il n’y a pas eu d’effetsignificatif sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de donnéesissue de 7 patients.

Une étude d’interaction évaluant l’effet de melphalan-prednisone sur lapharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montréune augmentation moyenne de l’ASC du bortézomib de 17 %, à partir desdonnées de 21 patients. Ceci n’est pas considéré comme cliniquementper­tinent.

Au cours des essais cliniques, des hypoglycémies et hyperglycémies ontété peu fréquemment et fréquemment rapportées chez des patientsdiabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les patients sousantidiabétiques oraux recevant bortézomib peuvent nécessiter une surveillanceétroite de leur glycémie, et une adaptation de la dose de leursantidiabé­tiques.

Les études d'interaction n'ont été menées que sur les adultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent utiliser desméthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 mois qui suiventle traitement.

Aucune donnée clinique n’est disponible pour le bortézomib concernantl’ex­position durant la grossesse. Le potentiel tératogène du bortézomib n'apas été complètement étudié.

Dans les études précliniques, le bortézomib n'a eu aucun effet sur ledéveloppement embryonnaire et fœtal, chez le rat et le lapin, aux plus fortesdoses tolérées par les mères. Aucune étude n'a été conduite chez l'animalpour déterminer les effets du bortézomib sur la mise bas et le développementpost-natal (voir rubrique 5.3). Bortézomib ne doit pas être utilisé au coursde la grossesse à moins que l’état clinique de la femme nécessite untraitement par bortézomib.

Si bortézomib est utilisé au cours de la grossesse, ou si la patientedevient enceinte au cours d'un traitement par ce médicament, il est nécessaireque celle-ci soit informée des risques potentiels pour le fœtus.

Le thalidomide est un agent tératogène humain connu pour provoquer desanomalies congénitales graves potentiellement létales chez l’enfant ànaître. Le thalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et chez lesfemmes en âge de procréer à moins que toutes les conditions du programme deprévention de la grossesse du thalidomide ne soient remplies.

Les patients recevant bortézomib en association au thalidomide doivent seconformer au programme de prévention de la grossesse du thalidomide. Seréférer au Résumé des Caractéristiques du Produit du thalidomide pour plusd’information.

Il n'a pas été établi si le bortézomib est excrété dans le lait humain.Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissonsalla­ités, l’allaitement doit être interrompu au cours d'un traitement parbortézomib.

Des études de fertilité n’ont pas été menées avec bortézomib (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BORTEZOMIB OHRE PHARMA peut avoir une influence modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. BORTEZOMIB OHRE PHARMA peutêtre associé très fréquemment à de la fatigue, fréquemment à dessensations de vertiges, peu fréquemment à des syncopes et fréquemment à unehypotension orthostatique/pos­turale ou à une vision trouble. Par conséquent,les patients doivent être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent desmachines et doivent être avertis de ne pas conduire ou utiliser de machines’ils constatent ces symptômes (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables graves rapportés peu fréquemment pendant letraitement par bortézomib incluent insuffisance cardiaque, syndrome de lysetumorale, hypertension pulmonaire, syndrome d’encéphalopathie postérieureré­versible, pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et plus rarementneuro­pathies autonomes.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant letraitement par bortézomib sont nausée, diarrhée, constipation, vomissement,fa­tigue, pyrexie, thrombopénie, anémie, neutropénie, neuropathiepé­riphérique (y compris sensorielle), céphalée, paresthésie, diminution del’appétit, dyspnée, rash, zona et myalgie.

Tableau résumé des effets indésirables

Myélome multiple

Les effets indésirables reportés dans le Tableau 7 ont été considéréspar les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ouprobable avec bortézomib. Ces effets indésirables, inclus dans le Tableau 7,sont basés sur des données intégrant un groupe de 5 476 patients dont3 996 ont été traités par bortézomib à la dose de 1,3 mg/m2.

Au total, bortézomib a été administré pour le traitement du myélomemultiple chez 3 974 patients.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par systèmeorgane classe et fréquence. Les fréquences sont définies de la manièresuivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000);très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Letableau 7 a été généré en utilisant la version 14.1 du dictionnaireMedDRA.

Les effets rapportés après commercialisation et non observés dans lesessais cliniques sont également inclus.

Tableau 7: Effets indésirables chez les patients atteints d’un myélomemultiple traités par bortézomib dans les essais cliniques et tout effetindésirable rapporté après la commercialisation quelque soitl’indication#

SAI = Sans autre indication

* regroupement de plus d’un terme préférentiel MedDRA

# Effet rapporté après commercialisation quelque soit l’indication

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Le profil de sécurité de bortézomib chez 240 patients atteints d’un LCMtraités par bortézomib à la dose de 1,3 mg/m2 en association au rituximab,cyclop­hosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP), versus 242 patientstraités par rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, etprednisone [R-CHOP] était relativement similaire à celui observé chez lespatients atteints d’un myélome multiple, avec comme principales différencescelles décrites ci-dessous. Les effets indésirables supplémentaire­sidentifiés avec l’utilisation de l’association BR-CAP ont étél’infection par le virus de l’hépatite B (< 1 %) et l’ischémiemyo­cardique (1,3 %). Les fréquences similaires de ces évènements dans lesdeux bras de traitement indiquent que ces effets indésirables ne sont pasattribuables à bortézomib seul. Les différences notables dans la populationde patients atteints d’un LCM par rapport aux patients inclus dans les étudesconduites dans le myélome multiple ont été une fréquence plus élevéed’au moins 5 % des effets indésirables hématologiques (neutropénie,throm­bopénie, leucopénie, anémie, lymphopénie), des neuropathiespé­riphériques sensitives, de l’hypertension, des pyrexies, des pneumonies,des stomatites et des troubles de la pilosité.

Les effets indésirables identifiés comme ceux ayant une fréquence ≥1 %, une fréquence similaire ou supérieure dans le bras BR-CAP et avec aumoins une relation causale possible ou probable avec les médicaments utilisésdans le bras BR-CAP, sont listés dans le Tableau 8 ci-dessous. Sont égalementinclus les effets indésirables identifiés dans le bras BR-CAP considérés parles investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ouprobable avec bortézomib sur la base des données historiques des étudesconduites dans le myélome multiple.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par systèmeorgane classe et fréquence. Les fréquences sont définies de la manièresuivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000);très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. LeTableau 8 a été généré en utilisant la version 16 du dictionnaireMedDRA.

Tableau 8 : Effets indésirables chez les patients atteints d’un lymphomeà cellules du manteau traités par BR-CAP dans un essai clinique.

* Regroupement de plus d’un terme préférentiel MedDRA

Description d’effets indésirables particuliers

Réactivation du zona

Myélome multiple

Une prophylaxie antivirale a été administrée chez 26 % des patients dubras B+M+P. La fréquence de réactivation du zona chez les patients du brasB+M+P était de 17 % pour les patients n'ayant pas reçu de prophylaxiean­tivirale, contre 3 % pour ceux ayant bénéficié d’une prophylaxiean­tivirale.

Lymphome à cellules du manteau

Une prophylaxie antivirale a été administrée à 137 des 240 patients(57 %) du bras BR-CAP. La fréquence de réactivation du zona chez les patientsdu bras BR-CAP était de 10,7 % pour les patients n’ayant pas reçu deprophylaxie antivirale, contre 3,6 % pour les patients ayant bénéficiéd’une prophylaxie antivirale (voir rubrique 4.4).

Réactivation et infection par le virus de l’hépatite B (VHB)

Lymphome à cellules du manteau

Une infection par le VHB d’évolution fatale est survenue chez 0,8 % (n =2) des patients du bras non traité par bortézomib (rituximab,cy­clophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone : R- CHOP) et chez0,4 % (n = 1) des patients ayant reçu bortézomib en association au rituximab,cyclop­hosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP). La fréquence globaled’infection par le virus de l’hépatite B était similaire chez les patientstraités par BR-CAP ou par R-CHOP (0,8 % vs 1,2 % respectivement).

Neuropathie périphérique avec les traitements en association

Myélome Multiple

Dans les essais dans lesquels bortézomib était administré comme traitementd’in­duction en association à la dexaméthasone (étude IFM-2005–01), et àla dexaméthasone-thalidomide (étude MMY-3010), la fréquence des neuropathiespé­riphériques avec les traitements en association est présentée dans letableau ci-dessous:

Tableau 9: Fréquence des neuropathies périphériques pendant le traitementd’in­duction en fonction de la sévérité et fréquence des arrêts detraitement liés à une neuropathie périphérique

VDDx = vincristine, doxorubicine, dexaméthasone; BDx = bortézomib,de­xaméthasone; TDx = thalidomide, dexaméthasone; BTDx = bortézomib,tha­lidomide, dexaméthasone; NP = neuropathie périphérique

Note: Neuropathie périphérique incluait les termes préférentiels :neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice, neuropathiepé­riphérique sensitive et polyneuropathie.

Lymphome à cellules du manteau

Dans l’étude LYM-3002 dans laquelle bortézomib a été administré enassociation au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (R-CAP),la fréquence des neuropathies périphériques par groupe de traitement estprésentée dans le tableau ci-dessous:

Tableau 10: Fréquence des neuropathies périphériques dans l’étudeLYM-3002 par toxicité et fréquence d’arrêt de traitement lié auxneuropathies périphériques

BR-CAP = bortézomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine etprednisone; R-CHOP = rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine etprednisone; NP = neuropathie périphérique

Neuropathie périphérique incluait les termes préférentiels: neuropathiepé­riphérique sensitive, neuropathie périphérique, neuropathie périphériquemotrice et neuropathie périphérique sensori-motrice.

Patients âgés atteints d’un LCM

42,9 % et 10,4 % des patients du bras BR-CAP avaient entre 65–74 ans et≥ 75 ans, respectivement. Bien que chez les patients âgés de ≥ 75 ans,BR-CAP et R-CHOP ont été moins bien tolérés, le taux d’évènementsin­désirables graves était de 68 % dans le bras BR-CAP, comparé à 42 % dansle bras R-CHOP.

Retraitement des patients ayant un myélome multiple en rechute

Dans une étude dans laquelle 130 patients avec un myélome multiple enrechute, ayant eu précédemment au moins une réponse partielle à untraitement comprenant bortézomib, ont été retraités par bortézomib, leseffets indésirables de tout grade les plus fréquents survenant chez au moins25 % des patients étaient thrombopénie (55 %), neuropathie (40 %), anémie(37 %), diarrhées (35 %), et constipation (28 %). Les neuropathiespé­riphériques de tout grade et celles de grade ≥ 3 ont été observéeschez 40 % et 8,5 % des patients respectivement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration –déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits desanté (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Siteinternet : <ahref=„http://­www.signalemen­t.social-sante.gouv.fr“>www­.signalement.so­cial-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Chez les patients, des surdosages à des doses plus de deux fois supérieuresà la dose recommandée ont été associés à une survenue brutaled’hypo­tension symptomatique et à des thrombopénies d’évolution fatale.Pour les essais pharmacologiques précliniques de tolérance cardiovascula­ire,voir rubrique 5.3.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage parbortézomib. Dans l’éventualité d’un surdosage, les signes vitaux dupatient doivent être surveillés et des traitements de soutien appropriésdoivent être administrés afin de maintenir la pression artérielle (solutésde remplissage, agents vasopresseurs et/ou inotropes) et la températurecor­porelle (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Agents antinéoplasiques, autres agentsantinéo­plasiques, Code ATC: L01XX32.

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquementconçu pour inhiber l'activité chymotrypsine-like du protéasome 26S descellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéiquequi dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine. La voieubiquitine – protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation durenouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie àl'intérieur des cellules. L'inhibition du protéasome 26S empêche cetteprotéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieurde la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.

Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. À desconcentrations de 10 µM, le bortézomib n’exerce aucune inhibition sur unelarge variété de récepteurs et de protéases sélectionnées, et il est plusde 1 500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l'enzyme présentantl'af­finité la plus proche. La cinétique de l'inhibition du protéasome a étéévaluée in vitro, et il a été montré que le bortézomibse dissociait duprotéasome avec un t½ de 20 minutes, démontrant ainsi que l'inhibitiondu­protéasome par le bortézomib est réversible.

L'inhibition du protéasome par le bortézomib affecte les cellulescancéreuses de nombreuses façons, incluant, mais de manière non limitative,l’al­tération des protéines régulatrices, qui contrôlent la progression ducycle cellulaire et l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB).

L'inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et uneapoptose. Le NF-kB est un facteur de transcription dont l'activation estnécessaire dans de nombreux aspects de la genèse tumorale, notamment lacroissance et la survie cellulaires, l'angiogenèse, les interactions entre lescellules et les métastases. Dans le myélome, le bortézomib affecte lacapacité des cellules myélomateuses à interagir avec le micro-environnementde la moelle osseuse.

Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique surdivers types de cellules cancéreuses, et que les cellules cancéreuses étaientplus sensibles aux effets pro-apoptotiques de l'inhibition du protéasome queles cellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la croissancetumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont lemyélome multiple.

Les données d’études in vitro, ex vivo et sur modèles animaux avec lebortézomib suggèrent une augmentation de la différenciation et del’activité ostéoblastique et une inhibition de la fonction ostéoclastique.Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multipleavec ostéolyse avancée et traités par le bortézomib.

Efficacité clinique dans le myélome multiple non traité au préalable

Une étude clinique (MMY-3002 VISTA) prospective de phase III,internationale, randomisée (1:1), ouverte, chez 682 patients atteints demyélome multiple non traité au préalable, a été menée afin de déterminersi bortézomib (1,3 mg/m2 injecté par voie intraveineuse) en association aumelphalan (9 mg/m2) et à la prednisone (60 mg/m2) entraînait uneamélioration du temps jusqu’à progression (TTP) comparé au melphalan(9 mg/m2) et à la prednisone (60 mg/m2). Le traitement a été administrésur un maximum de 9 cycles (54 semaines environ), et était arrêtéprématurément en cas de progression de la maladie ou de toxicité majeure.L’âge médian des patients dans l’étude était de 71 ans, 50 % étaientdes hommes, 88 % étaient caucasiens et l’indice de performance de Karnofskymédian des patients était 80. Les patients avaient un myélome àIgG/IgA/Chaîne légère dans 63 %/25 %/8 % des cas, une hémoglobine médianede 105 g/L, et une numération plaquettaire médiane de 221,5 × 109/L. Lesproportions de patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 30 mL/minétaient similaires entre les 2 bras (3 % dans chaque bras).

Lors d’une analyse intermédiaire prévue, l’objectif principal, àsavoir le temps jusqu’à progression, était atteint et un traitement parB+M+P a été proposé aux patients du bras M+P. La durée médiane de suiviétait de 16,3 mois. L’actualisation finale des données de survie a étéréalisée avec une durée médiane de suivi de 60,1 mois. Un bénéfice desurvie statistiquement significatif en faveur du groupe traité par B+M+P aété observé (RR = 0,695; p = 0,00043) malgré l’utilisation de thérapiesulté­rieures incluant bortézomib. La survie médiane du groupe traité parB+M+P était de 56,4 mois comparée à 43,1 mois pour le groupe traité parM+P. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 11:

Tableau 11: Résultats d’efficacité après l’actualisation finale desdonnées de survie de l’étude VISTA

a Estimation de Kaplan-Meier.

b Le risque relatif a été estimé selon un modèle des risquespropor­tionnels de Cox, ajusté sur des facteurs de stratification:b2-microglobuline, albumine et région géographique. Un risque relatifinférieur à 1 indique un avantage pour le VMP

c Valeur nominale de p calculée selon le test de log-rank, ajusté sur desfacteurs de stratification: à savoir b2-microglobuline, albumine et régiongéographique.

d Valeur de p pour le taux de réponse (RC+RP) selon le test du Chi-deux deCochran-Mantel-Haenszel, ajusté sur les facteurs de stratification

e La population évaluable pour la réponse inclut les patients avec unemaladie initiale mesurable

f RC = Réponse Complète; RP = Réponse Partielle. Critères EBMT

g Tous les patients randomisés ayant un myélome sécrétant

* Actualisation des données de survie sur la base d’une durée médiane desuivi de 60,1 mois

IC = Intervalle de Confiance

Patients éligibles à la greffe de cellules souches

Deux essais de phase III, multicentriques, en ouvert, randomisés(IFM-2005–01, MMY-3010) ont été conduits afin de démontrer la tolérance etl’efficacité de bortézomib, en double et triple associations avec d’autresagents chimiothérape­utiques, comme traitement d’induction avant la greffede cellules souches chez les patients atteints de myélome multiple non traitéau préalable.

Dans l’étude IFM-2005–01, bortézomib associé à la dexaméthasone[BDx, n = 240] a été comparé à la vincristine-doxorubicine-dexaméthasone[VDDx, n = 242]. Les patients du bras BDx ont reçu quatre cycles de 21 jours,comprenant chacun bortézomib (1,3 mg/m2admi­nistré par voie intraveineusedeux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11) et dexaméthasone orale(40 mg/jour les jours 1 à 4 et les jours 9 à 12 au cours des cycles 1 et2, et les jours 1 à 4 au cours des cycles 3 et 4). Les auto-greffes decellules souches ont été reçues par 198 (82 %) patients et 208 (87 %)patients des bras VDDx et BDx respectivement; la majorité des patients n’ontsubi qu’une seule greffe. Les caractéristiques démographiques des patientset de la maladie à l’inclusion étaient similaires entre les bras detraitement. L’âge médian des patients dans l’étude était de 57 ans,55 % étaient des hommes et 48 % des patients étaient à haut risquecytogéné­tique. La durée médiane de traitement était de 13 semaines pour lebras VDDx et de 11 semaines pour le bras BDx. Le nombre médian de cyclesreçus par les deux bras était de 4 cycles.

Le critère principal d’efficacité de l’étude était le taux deréponse post-induction (RC+nRC). Une différence statistiquement significativede RC+nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associé à ladexaméthasone. Les critères d’efficacité secondaires incluaient les taux deréponse post- greffe (RC+nRC, RC+nRC+TBRP+RP), la survie sans progression et lasurvie globale. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dansle Tableau 12.

Tableau 12: Résultats d’efficacité de l’étude IFM-2005–01

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; nRC = réponse presquecomplète; ITT = intention de traiter;

B = Bortézomib; BDx = Bortézomib, dexaméthasone; VDDx = vincristine,do­xorubicine, dexaméthasone; TBRP = très bonne réponse partielle; RP =réponse partielle, OR = odds ratio;

Critère principal

a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio deMantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés; valeurs de p selon le test deCochran Mantel-Haenszel.

b Correspond au taux de réponse après une seconde greffe chez les patientsayant reçu une seconde greffe (42/240 [18 %] dans le bras BDx et 52/242 [21 %]dans le bras VDDx).

Note: Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d’inductioncom­prenant B.

Dans l’étude MMY-3010, le traitement d’induction par bortézomibassocié au thalidomide et à la dexaméthasone [BTDx, n = 130] a été comparéau thalidomide-dexaméthasone [TDx, n = 127]. Les patients du bras BTDx ontreçu six cycles de 4 semaines, comprenant chacun bortézomib (1,3 mg/m2admi­nistré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d’unepériode de 17 jours sans traitement des jours 12 à 28), dexaméthasone(40 mg administré par voie orale les jours 1 à 4 et les jours 8 à 11) etthalidomide (administré par voie orale à la dose quotidienne de 50 mg lesjours 1 à 14, augmentée à 100 mg les jours 15 à 28 puis ensuite à200 mg quotidiennement).

Une seule auto-greffe de cellules souches a été reçue par 105 (81 %)patients et 78 (61 %) patients des bras BTDx et TDx respectivement. Lescaractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l’inclusionétaient similaires entre les bras de traitement. Les patients des bras BTDx etTDx avaient respectivement un âge médian de 57 versus 56 ans, 99 % versus98 % étaient caucasiens, et 58 % versus 54 % étaient des hommes. Dans lebras BTDx, 12 % des patients étaient classés à haut risque cytogénétiqueversus 16 % dans le bras TDx. La durée médiane du traitement était de24,0 semaines et le nombre médian de cycles de traitement reçus était de6,0, et était cohérent entre les bras de traitement.

Les critères principaux d’efficacité de l’étude étaient les taux deréponse post-induction et post-greffe (RC+nRC). Une différence statistiquemen­tsignificative de RC+nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associéà la dexaméthasone et au thalidomide. Les critères d’efficacitése­condaires incluaient la survie sans progression et la survie globale. Lesprincipaux résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 13.

Tableau 13: Résultats d’efficacité de l’étude MMY-3010

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; nRC = réponse presquecomplète; ITT = intention de traiter; B = bortézomib; BTDx = bortézomib,tha­lidomide, dexaméthasone; TDx = thalidomide, dexaméthasone; RP = réponsepartielle; OR = odds ratio

* Critère principal

a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio deMantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés; valeurs de p selon le test deCochran Mantel-Haenszel.

Note: Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d’inductioncom­prenant B

Efficacité clinique dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire

La tolérance et l’efficacité de bortézomib (injecté par voieintraveineuse) ont été évaluées dans 2 études à la dose recommandée de1,3 mg/m²: une étude de phase III (APEX), randomisée, comparative, versusdexaméthasone (Dex), portant sur 669 patients atteints d’un myélomemultiple en rechute ou réfractaire, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitementsan­térieurs, et une étude de phase II à bras unique, portant sur 202 patientsat­teints de myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au moins2 lignes de traitements antérieurs et présentant une progression au cours deleur dernier traitement.

Dans l’étude de phase III, le traitement par bortézomib a conduit à untemps sans progression significativement plus long, une survie significative­mentprolongée et un taux de réponse significativement plus élevé comparé autraitement avec la dexaméthasone (voir Tableau 14), chez tous les patients,aussi bien chez ceux qui ont reçu une seule ligne de traitement antérieur.Selon les résultats de l’analyse intermédiaire prévue, le brasdexaméthasone a été suspendu sur la recommandation du comité de surveillancedes données et tous les patients randomisés à la dexaméthasone ont alorsreçu bortézomib quel que soit le stade de la maladie. Du fait de ce changementprécoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de 8,3 mois.À la fois chez les patients réfractaires à leur dernier traitement antérieuret ceux qui étaient non réfractaires, la survie globale étaitsignifica­tivement plus longue et le taux de réponse était significative­mentplus important dans le bras bortézomib.

Parmi les 669 patients inclus, 245 (37 %) avaient 65 ans ou plus. Lesparamètres de réponse comme le temps sans progression sont restéssignifi­cativement meilleurs pour bortézomib indépendamment de l’âge. Quelque soit le taux initial de b2-microglobuline, tous les paramètresd’ef­ficacité (temps sans progression, survie globale et le taux de réponse)étaient significativement améliorés dans le bras bortézomib.

Dans la population réfractaire de l’étude de phase II, les réponses ontété revues par un comité indépendant et les critères de réponse ont étéceux de l’EBMT (European Bone Marrow Transplant Group). La survie médiane detous les patients inclus a été de 17 mois (intervalle: < 1 à +36 mois). Cette survie a été supérieure à la survie médiane de six à neufmois prévue par les investigateurs cliniques consultants pour une populationsimilaire de patients. En analyse multivariée, le taux de réponse a étéindépendant du type de myélome, du score de performances, de la délétion duchromosome 13 ou du nombre ou du type de traitements antérieurs. Les patientsayant reçu 2 à 3 lignes de traitements antérieurs ont présenté un taux deréponse de 32 % (10/32), et les patients ayant reçu plus de 7 lignes detraitements antérieurs ont eu un taux de réponse de 31 % (21/67).

Tableau 14: Résumé de l’évolution de la maladie des études de Phase IIet de Phase III (APEX)

a Population en intention de traiter (ITT)

b Valeur de p issue du test de log-rank stratifié; l’analyse par ligne detraitement exclut la stratification de l’historique des traitements reçus; p< 0,0001

c La population des répondeurs inclut les patients qui avaient une tumeurmesurable à l’inclusion et avaient reçu au moins une dose du médicament del’étude.

d La valeur de p selon le test du Chi deux de Cochran-Mantel-Haenszel ajustépour les facteurs de stratification; l’analyse par ligne de traitement exclutla stratification de l’historique des traitements reçus

* RC+PR+MR **RC = RC, (IF-); nRC = RC(IF+)

NA = non applicable, NE = non estimé TTP – Temps jusqu’àprogression

IC = Intervalle de Confiance

B = bortézomib; Dex = dexaméthasone

RC = Réponse Complète; nRC = Réponse Presque Complète RP = RéponsePartielle; MR = Réponse Minimale

Dans l’étude de phase II, les patients qui n’ont pas obtenu une réponseoptimale au traitement par bortézomib en monothérapie ont pu recevoir desdoses élevées de dexaméthasone en association avec bortézomib. Le protocolea permis aux patients de recevoir de la dexaméthasone s’ils avaient eu uneréponse qui n’était pas optimale sous bortézomib seul. Au total,74 patients évaluables ont reçu de la dexaméthasone en association avecbortézomib. Dix-huit pour cent des patients ont répondu ou ont présenté uneréponse améliorée [RM (11 %) ou RP (7 %)] avec l’association destraitements.

Traitement par bortézomib en association à la doxorubicine liposomalepégylée (étude DOXIL-MMY- 3001)

Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée, en groupesparallèles a été conduite chez 646 patients afin de comparer la sécuritéet l’efficacité de bortézomib + doxorubicine liposomale pégylée versusbortézomib en monothérapie chez les patients atteints de myélome multipleayant reçu au moins 1 traitement antérieur et n’ayant pas progressé sousun traitement à base d’anthracycline. Le critère principal d’efficacitéétait le temps jusqu’à progression et les critères secondairesd’ef­ficacité étaient la survie globale et le taux de réponse globale (RC +RP) selon les critères de l’EBMT (European Group for Blood and MarrowTransplan­tation).

Une analyse intermédiaire prévue par le protocole (basée sur249 évènements de temps jusqu’à progression) a déclenché l’arrêtprécoce de l’étude, l’efficacité ayant été démontrée. Cette analyseintermé­diaire a montré une réduction du risque de 45 % sur le critère dutemps jusqu’à progression (IC à 95 %, 29–57 %, p < 0,0001) chez lespatients traités par bortézomib en association à la doxorubicine liposomalepégylée. Le temps jusqu’à progression médian était de 6,5 mois pour lespatients traités par bortézomib en monothérapie comparé à 9,3 mois pourles patients traités par bortézomib en association à la doxorubicineli­posomale pégylée. Ces résultats, bien que précoces, ont constituél’analyse finale prévue par le protocole.

L’analyse finale de la survie globale réalisée après une durée médianede suivi de 8,6 ans n’a montré aucune différence significative en termes desurvie globale entre les deux bras de traitement. La médiane de survie globaleétait de 30,8 mois (IC à 95 % ; 25,2–36,5 mois) chez les patientstraités par bortézomib en monothérapie et de 33,0 mois (IC à 95 % ;28,9–37,1 mois) chez les patients traités par l’association bortézomib +doxorubicine liposomale pégylée.

Traitement par bortézomib en association à la dexaméthasone

En l’absence de comparaison directe entre bortézomib et bortézomibassocié à la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple enprogression, une analyse statistique sur données appariées a été conduitepour comparer les résultats du bras non randomisé de bortézomib associé àla dexaméthasone (étude MMY-2045 en ouvert de phase II) aux résultatsobtenus dans les bras de bortézomib en monothérapie dans différentes étudesrandomisées de phase III (M34101–039 [APEX] et DOXIL-MMY-3001) conduites dansla même indication.

L’analyse sur données appariées est une méthode statistique danslaquelle les patients du groupe de traitement (par exemple, bortézomib enassociation à la dexaméthasone) et les patients du groupe comparateur (parexemple, bortézomib) sont rendus comparables en tenant compte des facteurs deconfusion et en appariant individuellement les sujets de l’étude. Ceciminimise les effets des facteurs confusion observés lors de l’estimation deseffets du traitement avec des données non-randomisées.

Cent vingt-sept paires de patients ont été identifiées. L’analyse amontré une amélioration du taux de réponse globale (RC+RP) (Odds ratio 3,769;IC à 95 % 2,045–6,947; p < 0,001), de la survie sans progression (hazardratio 0,511; IC à 95 % 0,309–0,845; p = 0,008) et du temps jusqu’àprogression (hazard ratio 0,385; IC à 95 % 0,212–0,698; p = 0,001) pourbortézomib associé à la dexaméthasone comparé à bortézomib enmonothérapie.

Les données disponibles concernant le retraitement par bortézomib dumyélome multiple en rechute sont limitées.

L’étude de phase II MMY-2036 (RETRIEVE), en ouvert, à bras unique a étéconduite pour déterminer l’efficacité et la tolérance d’un retraitementpar bortézomib. Cent trente patients (≥ 18 ans) atteints d’un myélomemultiple, ayant eu précédemment au moins une réponse partielle avec untraitement comprenant bortézomib, ont été retraités dès progression. Aumoins 6 mois après le traitement précédent, bortézomib a été initié àla dernière dose tolérée, de 1,3 mg/m2 (n = 93) ou ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37),et a été administré les jours 1, 4, 8 et 11 toutes les 3 semaines pendant8 cycles au maximum soit en monothérapie soit en association à ladexaméthasone conformément au standard de traitement. La dexaméthasone aété administrée en association à bortézomib chez 83 patients au cycle 1,et chez 11 patients supplémentaires au cours des cycles de retraitement parbortézomib.

Le critère primaire était la meilleure réponse confirmée au retraitementévaluée selon les critères de l’EBMT. Le meilleur taux de réponse globale(CR+PR) au retraitement chez 130 patients était de 38,5 % (IC à 95 %:30,1; 47,4).

Efficacité clinique dans le lymphome à cellules du manteau (LCM) nontraité au préalable

L’étude LYM-3002 était une étude de phase III, randomisée, en ouvertcomparant l’efficacité et la sécurité de l’association bortézomib,ri­tuximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR- CAP ; n = 243) àcelles de l’association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristineet prednisone (R-CHOP ; n = 244) chez les patients adultes atteints d’un LCMnon traité au préalable (Stade II, III ou IV). Les patients du bras detraitement BR-CAP ont reçu bortézomib (1,3 mg/m2 ; les jours 1, 4, 8, 11,période d’arrêt du traitement les jours 12 à 21), rituximab 375 mg/m2 IVau jour 1 ; cyclophosphamide 750 mg/m2 IV au jour 1 ; doxorubicine 50 mg/m2 IVau jour 1 et prednisone 100 mg/m2 par voie orale les jours 1 à 5 d’uncycle de traitement par bortézomib de 21 jours. Pour les patients ayant unepremière réponse documentée au cycle 6, deux cycles de traitementsup­plémentaires ont été administrés.

Le critère principal d’efficacité était la survie sans progressionbasée sur l’évaluation d’un Comité de Revue Indépendant (IRC). Lescritères secondaires incluaient le temps jusqu’à progression (TTP), le tempsjusqu’au prochain traitement contre le lymphome (TNT), la durée del’intervalle sans traitement (TFI), le taux de réponse globale (ORR) et letaux de réponse complète (RC/RCu), la survie globale (OS) et la durée de laréponse.

Les caractéristiques démographiques de la maladie à l’inclusion étaientgénéralement bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L’âgemédian des patients était de 66 ans, 74 % étaient des hommes, 66 %étaient caucasiens et 32 % asiatiques, 69 % des patients avaient une analysede la ponction et/ou de la biopsie de la moelle osseuse positive pour le LCM,54 % des patients avaient un score IPI (International Prognostic Index) ≥3 et 76 % avaient une maladie de stade IV. La durée du traitement (médiane =17 semaines) et la durée du suivi (médiane = 40 mois) étaient comparablesentre les deux bras de traitement. Une médiane de 6 cycles a été reçue parles patients dans les deux bras de traitement, 14 % des sujets du bras BR-CAPet 17 % des patients du bras R-CHOP ayant reçu 2 cycles supplémentaires. Lamajorité des patients des deux bras ont terminé le traitement, 80 % dans lebras BR-CAP et 82 % dans le bras R-CHOP. Les résultats d’efficacité sontprésentés dans le Tableau 15.

Tableau 15: Résultats d’efficacité de l’étude LYM-3002

a. Sur la base de l’évaluation (données radiologiques uniquement) d’unComité de Revue Indépendant (IRC).

b. Hazard ratio estimé sur la base d’un modèle de Cox stratifié par lerisque IPI et le stade de la maladie. Un hazard ratio < 1 indique unavantage pour BR-CAP.

c. Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.

d. Sur la base du test de log-rank stratifié par le risque IPI et le stadede la maladie.

e. L’estimation de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableauxstratifiés est utilisée, avec comme facteurs de stratification le risque IPIet le stade de la maladie. Un odds ratio (OR) > 1 indique un avantage pourBR-CAP.

f. Inclut toutes les CR + CRu, évaluées par l’IRC, avec une vérificationde la moelle osseuse et du taux de LDH.

g. Valeur de p selon le test du Chi-deux de Cochran Mantel-Haenszel, avec lescore IPI et le stade de la maladie comme facteurs de stratification.

h. Inclut toutes les CR+CRu+PR confirmées par radiologie et revues parl’IRC, indépendamment de la vérification de la moelle osseuse et du tauxde LDH.

CR = Réponse Complète; CRu = Réponse complète non confirmée; PR =Réponse partielle; IC = Intervalle de confiance, HR = Hazard Ratio; OR = OddsRatio; ITT = Intention de traiter

La médiane de la survie sans progression, évaluée par l’investigate­ur,était de 30,7 mois dans le bras BR-CAP et de 16,1 mois dans le bras R-CHOP(Hazard Ratio [HR] = 0,51 ; p < 0,001). Un bénéfice statistiquemen­tsignificatif (p < 0,001) en faveur du bras BR-CAP comparé au bras R-CHOP aété observé pour le TTP (médiane de 30,5 mois versus 16,1 mois), le TNT(médiane de 44,5 mois versus 24,8 mois) et le TFI (médiane de 40,6 moisversus 20,5 mois). La durée médiane de la réponse complète était de42,1 mois dans le bras BR-CAP contre 18 mois dans le bras R-CHOP. La durée dela réponse globale était plus longue de 21,4 mois dans le bras BR-CAP(médiane de 36,5 mois versus 15,1 mois dans le bras R-CHOP). L’analysefinale de la survie globale (OS) a été réalisée après une durée médianede suivi de 82 mois. La médiane d’OS était de 90,7 mois pour le brasVcR-CAP, contre 55,7 mois pour le bras R-CHOP (HR = 0,66 ; p = 0,001). Ladifférence médiane finale observée en terme de survie globale entre les2 bras de traitement était de 35 mois.

Patients précédemment traités pour une amylose à chaînelégère (AL)

Une étude en ouvert, non randomisée de Phase I/II a été conduite afin dedéterminer la sécurité et l’efficacité de bortézomib chez des patientsprécé­demment traités pour une amylose à chaîne légère. Aucune nouvellecrainte concernant la sécurité n’a été observée pendant l’étude, et enparticulier bortézomib n’a pas aggravé les lésions des organes cibles(cœur, rein et foie). Lors d’une analyse exploratoire d’efficacité, untaux de réponse de 67,3 % (incluant un taux de RC de 28,6 %), mesuré par laréponse hématologique (Protéine-M), a été rapporté chez 49 patientséva­luables traités par les doses maximales autorisées de 1,6 mg/m2 parsemaine et 1,3 mg/m2 deux fois par semaine. Pour ces cohortes de posologie, letaux de survie combiné à un an était de 88,1 %.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecbortézomib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lemyélome multiple et dans le lymphome à cellules du manteau (voir rubrique4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Un essai d’efficacité, de sécurité et de pharmacocinétique, de phaseII, à bras unique, a été conduit par le « Children’s Oncology Group »afin d’évaluer l’activité de l’ajout du bortézomib à unepolychimiot­hérapie de réinduction chez les enfants et les jeunes adultesatteints d’hémopathies malignes lymphoïdes (leucémie aiguë lymphoblastiqu­e[LAL] pré-B, LAL de la lignée T et lymphome lymphoblastique à cellules T). Unprotocole efficace de polychimiothérapie de réinduction a été administré aucours de 3 blocs. Bortézomib a été administré seulement dans les blocs1 et 2 afin d’éviter une potentielle accumulation des toxicités avec lesmédicaments co-administrés dans le bloc 3.

La réponse complète (RC) a été évaluée après la fin du bloc 1. Chezles patients en rechute d’une LAL de la lignée B dans les 18 mois suivant lediagnostic (n = 27), le taux de RC était de 67 % (IC à 95 % : 46, 84) ; letaux de survie sans événement à 4 mois était de 44 % (IC à 95 % : 26,62). Chez les patients en rechute d’une LAL de la lignée B dans les 18 à36 mois après le diagnostic (n = 33), le taux de RC était de 79 % (IC à95 % : 61, 91) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 73 %(IC à 95 % : 54, 85). Le taux de RC chez les patients en première rechuted’une LAL de la lignée T (n = 22) était de 68 % (IC à 95 % : 45, 86) etle taux de survie sans événement à 4 mois était de 67 % (IC à 95 % : 42,83). Les données d’efficacité rapportées sont considérées peu concluantes(voir rubrique 4.2).

140 patients avec une LAL ou un lymphome lymphoblastique ont participé àl’étude et ont fait l’objet d’une évaluation concernant la sécurité ;l’âge médian était de 10 ans (intervalle allant de 1 à 26). Aucunnouveau problème de sécurité n’a été observé quand bortézomib a étéajouté au traitement de chimiothérapie standard de la LAL pré-B chezl’enfant. Les effets indésirables suivants (grade ≥ 3) ont été observésavec une fréquence plus élevée dans le protocole de traitement contenantbortézomib comparé à l’étude contrôle historique dans laquelle leprotocole de référence était donné seul : dans le bloc 1, neuropathiepé­riphérique sensitive (3 % versus 0 %) ; iléus (2,1 % versus 0 %) ;hypoxie (8 % versus 2 %). Aucune information sur de possibles séquelles ousur les taux de résolution de neuropathies périphériques ne sont disponiblesdans cette étude. Des fréquences plus élevées ont également étéobservées concernant les infections associées à une neutropénie de grade ≥3 (24 % versus 19 % dans le bloc 1 et 22 % versus 11 % dans le bloc 2),l’augmentation du taux d’ALAT (17 % versus 8 % dans le bloc 2),l’hypokaliémie (18 % versus 6 % dans le bloc 1 et 21 % versus 12 % dansle bloc 2) et l’hyponatrémie (12 % versus 5 % dans le bloc 1 et 4 %versus 0 dans le bloc 2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration en bolus intraveineux d’une dose de 1,0 mg/m2 et1,3 mg/m2 à 11 patients ayant un myélome multiple et une clairance de lacréatinine supérieure à 50 mL/min, les pics plasmatiques moyens après lapremière injection de bortézomib étaient de 57 et 112 ng/mL respectivemen­t.Après les injections suivantes, les pics plasmatiques moyens observésvariaient de 67 à 106 ng/mL à la dose de 1,0 mg/m2 et de 89 à 120 ng/mLà la dose de 1,3 mg/m2.

Le volume de distribution moyen (Vd) du bortézomib variait de 1659 L à3294 L après une injectionunique ou des injections répétées par voieintraveineuse de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 chez des patients ayant un myélomemultiple. Ceci suggère que le bortézomib se distribue largement dans lestissus périphériques. Sur un intervalle de concentrations de bortézomibcompris entre 0,01 et 1,0 µg/mL, la liaison aux protéines in vitroatteignait en moyenne 82,9 % dans le plasma humain. Le pourcentage debortézomib lié aux protéines plasmatiques n’était pasconcentration-dépendant.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et sur desiso-enzymes du cytochrome P450 issus de l’ADNc humain indiquent que lebortézomib est métabolisé principalement par les voies oxydatives via lesenzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2. La voie métabolique principaleest la déboronisation pour former deux métabolites déboronisés qui subissentensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolitesdé­boronisés du bortézomib sont inactifs en tant qu’inhibiteur duprotéasome 26S.

La demi-vie d’élimination (t1/2) moyenne du bortézomib aprèsadministra­tions multiples variait de 40 à193 heures. Le bortézomib estéliminé plus rapidement après la première injection par rapport auxinjections suivantes. Les moyennes de clairance corporelle totale étaient de102 et 112 L/h après la première injection pour des doses de 1,0 mg/m2 et1,3 mg/m2 respectivement et variaient de 15 à 32 L/h et de 18 à 32 L/haprès les injections suivantes pour des doses de 1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2respec­tivement.

Insuffisance hépatique

L’effet d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique dubortézomib a été évalué au cours d’une étude de phase I pendant lepremier cycle de traitement, incluant 61 patients atteints principalement detumeurs solides et présentant des degrés variables d’insuffisance­hépatique, traités à des doses de bortézomib allant de 0,5 à1,3 mg/m².

En comparaison avec les patients présentant une fonction hépatique normale,une insuffisance hépatique légère n’a pas entraîné d’altération del’ASC du bortézomib normalisée en fonction de la dose. Cependant, lesvaleurs moyennes de l’ASC normalisée en fonction de la dose ont étéaugmentées d’environ 60 % chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère. Une dose initiale plus faible est recommandéechez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou sévère,et ceux-ci doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.2,Tableau 6).

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentantdivers degrés d'insuffisance rénale classés en fonction de leurs valeurs dela clairance de la créatinine (CLCr) dans les groupes suivants: normale (CLCr≥ 60 mL/min/1,73 m2, n = 12), légère (CLCr = 40 à 59 mL/min/1,73 m2, n= 10), modérée (CLCr = 20 à 39 mL/min/1,73 m2, n = 9), et sévère (CLCr< 20 mL/min/1,73 m2, n = 3). Un groupe de patients dialysés ayant reçudes doses après la dialyse a également été inclus dans l'étude (n = 8). Lespatients ont reçu par voie intraveineuse des doses de 0,7 à 1,3 mg/ m2 debortézomib deux fois par semaine. L’exposition à bortézomib (dosenormalisée ASC et Cmax) était comparable entre tous les groupes (voirrubrique 4.2).

Age

La pharmacocinétique du bortézomib a été caractérisée aprèsl’adminis­tration par bolus intraveineux de dose de 1,3 mg/m2, 2 fois parsemaine, chez 104 enfants (entre 2 et 16 ans) ayant une leucémie aiguëlymphoblas­tique (LAL) ou une leucémie aiguë myéloïde (LAM). D’aprèsl’analyse pharmacocinétique de population, la clairance du bortézomib aaugmenté en fonction de l’augmentation de la surface corporelle. La moyennegéométrique (% CV) de la clairance était de 7,79 (25 %) L/h/m², le volumede distribution à l’état d’équilibre était de 834 (39 %) L/m² et lademi-vie d’élimination était de 100 (44 %) heures. Après correction del’effet de la surface corporelle, les autres données démographiques tellesque l’âge, le poids et le sexe n’ont pas eu d’effets cliniquessigni­ficatifs sur la clairance du bortézomib. La clairance du bortézomibnor­malisée en fonction de la surface corporelle chez les enfants étaitsimilaire à celle observée chez les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le bortézomib était positif sur l’activité clastogène (aberrationschro­mosomiques structurelles) dans le test d'aberrations chromosomiques in vitroutilisant des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) à des concentrationsaussi faibles que 3,125 µg/mL, qui était la plus faible concentrationé­valuée. Le bortézomib n’était pas génotoxique dans le test demutagénicité in vitro (test d'Ames) et dans le test du micro-nucléus in vivochez la souris.

Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin ontmontré une létalité embryo-fœtale à des doses toxiques chez la mère, maisaucune toxicité embryo-fœtale directe en dessous des doses toxiques chez lamère. Les études de fertilité n'ont pas été effectuées, mais l'évaluationdes tissus reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicitégénérale. Dans l'étude de 6 mois chez le rat, des effets dégénératifs surles testicules et les ovaires ont été observés. Il est par conséquentvra­isemblable que le bortézomib puisse avoir un effet potentiel sur lafertilité du mâle ou de la femelle. Des études de développement péri etpostnatal n'ont pas été conduites.

Dans des études de toxicité générale conduites sur plusieurs cycles chezle rat et le singe, les principaux organes cibles incluaient le tractusgastro-intestinal, entraînant vomissements et/ou diarrhée; les tissushématopoïé­tiques et le système lymphatique, entraînant cytopénies dans lesang périphérique, atrophie du tissu lymphoïde et réduction du nombre descellules hématopoïétiques de la moelle osseuse; des neuropathiespé­riphériques (observée chez le singe, la souris et le chien) affectant lesaxones des nerfs sensitifs; et les reins (changements légers). Tous ces organescibles ont montré une récupération partielle à complète aprèsl'interruption du traitement.

Sur la base d’études animales, le passage du bortézomib à travers labarrière hémato-encéphalique, s'il existe, apparaît limité et la pertinencechez l’homme est inconnue.

Des études pharmacologiques de tolérance cardiovasculaire effectuées chezle singe et le chien ont montré que les doses intraveineuses approximative­mentégales à 2 à 3 fois les doses recommandées en clinique en mg/m² sontassociées à une augmentation de la fréquence cardiaque, une diminution de lacontractilité, une hypotension et la mort. Chez les chiens, la diminution de lacontractilité cardiaque et l’hypotension ont répondu à une administratio­nimmédiate d’agents inotropes positifs ou vasopresseurs. De plus, dans lesétudes chez le chien, une légère augmentation de l’intervalle QT corrigé aété observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E 421)

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon non ouvert

3 ans

Solution reconstituée :

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontréependant 8 jours à 25 °C / 60% HR et 15 jours à 2–8 °C dans l'obscuritéà la fois dans un flacon et dans une seringue en polypropylène.

D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode dereconstituti­on/dilution n'élimine le risque de contamination microbienne, leproduit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation nonimmédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisationrelèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg est présenté en flacon en verre de type1 transparent 6R (volume nominal de 6 mL) avec bouchon en bromobutyle etcapsule de type flip-off verte.

Chaque boîte contient 1 flacon à usage unique.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Précautions générales

Le bortézomib est un agent cytotoxique. Par conséquent, des précautionsdoivent être prises au cours de la manipulation et la préparation deBORTEZOMIB OHRE PHARMA. L'utilisation de gants et d’autres vêtements deprotection pour prévenir un contact cutané est recommandée.

Une technique aseptique doit être strictement observée pendant lamanipulation de BORTEZOMIB OHRE PHARMA car aucun conservateur n’estprésent.

Des cas mortels ont été rapportés suite à l’administration accidentellede bortézomib par voie intrathécale. BORTEZOMIB OHRE PHARMA 1 mg, poudre poursolution injectable doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement, alorsque BORTEZOMIB OHRE PHARMA 3,5 mg, poudre pour solution injectable peut êtreutilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. BORTEZOMIB OHRE PHARMA ne doitpas être administré par voie intrathécale.

Instructions pour la reconstitution

BORTEZOMIB OHRE PHARMA doit être reconstitué par un professionnel­de santé.

Chaque flacon de 6R (volume nominal de 6 mL) de BORTEZOMIB OHRE PHARMA doitêtre reconstitué avec précaution avec 1 mL d'une solution de chlorure desodium injectable à 9 mg/mL (0,9 %), en utilisant une seringue de 1 mL, sansenlever le bouchon du flacon. La dissolution de la poudre lyophilisée estcomplète en moins de 2 minutes. Après reconstitution, chaque ml de solutioncontient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore,avec un pH final de 4 à 7.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifierl'absence de particules et d’un changement de couleur avant l'administration.Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solutionrecon­stituée doit être éliminée.

Élimination

BORTEZOMIB OHRE PHARMA est à usage unique exclusivement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OHRE PHARMA

1 RUE DES URSULINES

37000 TOURS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 535 1 2 : poudre en flacon (verre), boite de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en ONCOLOGIE ou en HEMATOLOGIE etaux médecins compétents en CANCEROLOGIE.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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