BOSENTAN MYLAN 62,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BOSENTAN MYLAN 62,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 62,5 mg de bosentan (sous forme demonohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés ronds (environ 6,0 mm), biconvexes, aux bordsbiseautés, de couleur blanc orangé, gravés « M » sur une face du compriméet «BNI » sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le butd’améliorer la tolérance à l’effort et les symptômes chez les patientsen classe fonctionnelle OMS III.

L’efficacité a été démontrée dans :

· l’hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique ethéritable) ;

· l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermiesans pathologie interstitielle significative associée ;

· l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathiecon­génitale de type shunt gauche-droite avec syndrome d’Eisenmenger.

Certaines améliorations ont été également démontrées chez des patientsatteints d’hypertension artérielle pulmonaire en classe fonctionnelle OMS II(voir rubrique 5.1).

Bosentan Mylan est également indiqué pour réduire le nombre de nouveauxulcères digitaux chez les patients souffrant de sclérodermie systémique etd’ulcères digitaux évolutifs (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension artérielle pulmonaire

Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecinexpérimenté dans la prise en charge de l’hypertension artériellepul­monaire.

La boite contient une Carte de Signal Patient contenant des informationsim­portantes sur la sécurité d’emploi que les patients doivent connaîtreavant et pendant le traitement par Bosentan Mylan.

Adultes

Chez les adultes, le traitement par bosentan sera initié à la posologie de62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines et la posologie sera ensuiteaugmentée jusqu’à la posologie d’entretien de 125 mg deux fois par jour.Les mêmes recommandations s’appliquent lors de la réintroduction de bosentanaprès une interruption de traitement (voir rubrique 4.4)

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques pédiatriques de bosentan chez des enfantsâgés de 1 an à 15 ans présentant une hypertension artérielle pulmonaireont montré que les concentrations plasmatiques du bosentan étaient en moyenneinférieures à celles observées chez les adultes et qu'elles n’étaient pasaugmentées lorsque la dose de bosentan était supérieure à 2mg/kg de poidscorporel ou que le nombre de prises passait de deux fois par jour à trois foispar jour (voir rubrique 5.2). Aussi, il n’est pas attendu de bénéficeclinique supplémentaire avec une augmentation de la dose ou du nombre de prisesquotidiennes.

Au vu de ces résultats pharmacocinétiques, la posologie recommandée àl’initiation du traitement et celle d’entretien chez les enfants atteintsd’HTAP âgés de 1 an et plus est de 2mg/kg matin et soir.

Chez les nouveau-nés présentant une hypertension pulmonaire persistante dunouveau-né (HTPPN), le bénéfice de l'ajout du bosentan dans la prise encharge thérapeutique standard n'a pas été établi. Aucune recommandation surla posologie ne peut être faite (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Conduite à tenir en cas de détérioration clinique de l’HTAP

En cas de détérioration clinique (telle que la diminution du test de marchede 6 minutes d’au moins 10% par rapport à la mesure avant traitement) et cemalgré un traitement par bosentan pendant au moins 8 semaines (posologied’en­tretien administrée pendant au moins 4 semaines), un autre traitementdevra être envisagé. Cependant, certains patients qui n’ont montré aucuneréponse après 8 semaines de traitement par bosentan, peuvent répondrefavora­blement après 4 à 8 semaines supplémentaires de traitement.

En cas de détérioration clinique tardive malgré un traitement par bosentan(après plusieurs mois de traitement), la prise en charge thérapeutique devraêtre réévaluée. La tolérance à l’effort de certains patients répondantinsuf­fisamment à la dose de 125 mg deux fois par jour de bosentan peut parfoisêtre légèrement améliorée après augmentation de la posologie à 250 mgdeux fois par jour. Le rapport bénéfice/risque de la conduite thérapeutique­envisagée devra alors être soigneusement évalué en tenant compte du fait quela toxicité hépatique du bosentan est dose-dépendante (voir rubriques4.4 et 5­.1).

Interruption du traitement

Il existe peu de données concernant les conséquences de l’interruption­brutale du traitement par bosentan chez les patients atteints d’hypertensio­nartérielle pulmonaire. Aucune observation n’a suggéré un effet rebond aigu.Toutefois, afin d’éviter une détérioration clinique conséquente d’unpotentiel effet rebond, une diminution progressive de la posologie (diminutionde moitié de la dose pendant 3 à 7 jours) est recommandée. Une surveillanceaccrue est recommandée pendant la période d’interruption.

Si l’arrêt de traitement de bosentan est envisagé, cet arrêt doit êtreprogressif, parallèlement à l’initiation du nouveau traitement.

Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs

Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecinexpérimenté dans le traitement de la sclérodermie systémique.

La boite contient une Carte de Signal Patient contenant des informationsim­portantes sur la sécurité d’emploi que les patients doivent connaîtreavant et pendant le traitement par Bosentan Mylan.

Adultes

Le traitement par bosentan sera initié à la posologie de 62,5 mg deux foispar jour pendant 4 semaines et la posologie sera ensuite augmentée jusqu’àla posologie d’entretien de 125 mg deux fois par jour. Les mêmesrecomman­dations s’appliquent lors de la réintroduction de bosentan après uneinterruption du traitement (voir rubrique 4.4).

L’expérience acquise dans cette indication, dans le cadre des étudescliniques contrôlées, est limitée à 6 mois (voir rubrique 5.1).

La réponse du patient au traitement et la nécessité de poursuivre letraitement doivent être réévaluées sur une base régulière. Une évaluationminu­tieuse du rapport bénéfice/risque doit être faite en prenant enconsidération la toxicité hépatique du bosentan (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Population pédiatrique

Il n’y a pas de données de sécurité d’emploi et d’efficacité chezles patients âgés de moins de 18 ans. La pharmacocinétique de bosentan n’apas été étudiée chez les jeunes enfants atteints de cette pathologie.

Populations à risque

Insuffisance hépatique

Le bosentan est contre-indiqué chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère (classe A de la classification deChild-Pugh) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientsatteints d’insuffisance rénale. Aucune adaptation de la posologie n’estnécessaire chez les patients en dialyse (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientsâgés de plus de 65 ans.

Voie orale.

Les comprimés seront pris par voie orale matin et soir, au cours ou endehors d’un repas. Les comprimés pelliculés doivent être avalés avecde l’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique modérée à sévère correspondant à la classe Bou C de la classification de Child-Pugh (voir rubrique 5.2).

· Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartateamino­transférases (ASAT) et/ou alanine aminotransférases (ALAT), supérieursà 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route dutraitement (voir rubrique 4.4).

· Association à la ciclosporine A (voir rubrique 4.5).

· Grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes fiables decontraception (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’efficacité du bosentan n’a pas été établie chez les patientsatteints d’hypertension artérielle pulmonaire sévère. En cas dedégradation de l’état clinique, le relais par un autre traitementrecom­mandé dans les stades sévères de la maladie (tel quel’époprosténol), sera envisagé (voir rubrique 4.2).

Le rapport bénéfice/risque du bosentan n’a pas été établi chez lespatients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire de classefonctionnelle OMS I.

Le traitement par bosentan ne sera initié que si la pression artériellesys­témique systolique est supérieure à 85 mmHg.

Il n’a pas été démontré que le bosentan a un effet bénéfique sur lacicatrisation des ulcères digitaux existants.

Fonctions hépatiques

Les augmentations des taux sériques d’aminotransférases hépatiques,as­partate et alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec lebosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissentgé­néralement au cours des 26 premières semaines de traitement mais peuventégalement apparaître plus tardivement au cours du traitement (voir rubrique4.8). Ces augmentations de l’activité sérique des transaminases pourraitêtre en partie liée à une inhibition compétitive de l’élimination dessels biliaires par les hépatocytes. D’autres mécanismes qui n’ont pasencore été clairement déterminés, pourraient également être impliquésquand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques. Un mécanismeimmuno-allergique ou la possibilité d’une accumulation de bosentan dans leshépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d’atteintehépatique sévère ne peuvent être écartés. De plus, la prise concomitantede médicaments inhibant la BSEP (Bile Salt Export Pump), tels que larifampicine, le glibenclamide et la ciclosporine A (voir rubriques 4.3 et 4.5)peuvent augmenter le risque d’atteinte hépatique. Cependant peu de donnéessont disponibles.

LSN = Limite Supérieure de la Normale

Taux d’hémoglobine

Des cas de diminutions dose-dépendantes du taux d’hémoglobine, ont étéobservés au cours du traitement par le bosentan (voir rubrique 4.8). Dans lesessais contrôlés contre placebo, les diminutions du taux d’hémoglobine­induites par le bosentan se stabilisaient dans les 4 à 12 premières semainesde traitement. Il est recommandé de contrôler les taux d’hémoglobine avantle début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois detraitement puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquementsig­nificative du taux d’hémoglobine est observée, un bilan clinique et desexamens complémentaires doivent être réalisés afin d’en préciser la causeet de déterminer la conduite thérapeutique à envisager. Depuis lacommerciali­sation, des cas d’anémie nécessitant des transfusions sanguinesont été rapportés (voir rubrique 4.8)

Femmes en âge de procréer

Le bosentan peut rendre inefficace une contraception hormonale. Compte tenu,d’une part, du risque d’aggravation de l’hypertension artériellepul­monaire par la grossesse et, d’autre part, des effets tératogènes dubosentan chez l’animal :

· un traitement par le bosentan ne doit pas être initié chez les femmes enâge de procréer sauf si elles utilisent une méthode de contraception fiableet si le résultat du test de grossesse réalisé avant la mise sous traitementest négatif ;

· une contraception hormonale ne doit pas être la seule méthodecontra­ceptive utilisée pendant le traitement par bosentan ;

· il est recommandé de réaliser un test de grossesse chaque mois afin depouvoir détecter une éventuelle grossesse le plus précocement possible.

Pour plus d’informations, se référer aux rubriques 4.5 et 4.6.

Maladie pulmonaire veino-occlusive

Des cas d’œdèmes pulmonaires ont été rapportés lors del’administration de médicaments vasodilatateurs (principalement desprostacyclines) chez des patients souffrant de maladie pulmonaireveino-occlusive. Par conséquent, si des signes d’œdèmes pulmonairesap­paraissent au cours de l’administration de bosentan chez des patientssouffrant d’hypertension artérielle pulmonaire, la possibilité d’unemaladie veino-occlusive associée doit être évoquée. Lors de la période desurveillance post-commercialisation de rares cas d’œdème pulmonaire ontété rapportés chez des patients traités par bosentan chez qui un diagnosticde maladie pulmonaire veino-occlusive était suspecté.

Patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire associée à uneinsuffisance cardiaque ventriculaire gau­che

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez des patients souffrantd’hy­pertension artérielle pulmonaire associée à une insuffisance cardiaqueventri­culaire gauche. Toutefois, 1611 patients (804 patients traités par lebosentan et 807 patients traités par placebo) souffrant d’insuffisance­cardiaque chronique sévère ont été traités pendant une durée moyenne de1,5 an dans un essai randomisé contre placebo (Essai AC-052–301/302 [ENABLE1 & 2]). Dans cet essai, il a été observé une augmentation del’incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chronique aucours des 4 à 8 premières semaines de traitement par le bosentan,proba­blement en raison d’une augmentation de la rétention hydrosodée. Lesmanifestations signalées dans cet essai témoignant d’une rétentionhydrosodée étaient une augmentation de poids à la phase précoce, unediminution du taux d’hémoglobine et une augmentation de l’incidence desœdèmes des membres inférieurs.

A la fin de cet essai, il n’a été observé aucune différence sur lenombre total d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque ou sur lamortalité, entre le groupe de patients traités par le bosentan et le groupe depatients traités par placebo. Par conséquent, il est recommandé de surveillerles signes de rétention hydrosodée (ex : la prise de poids), en particulierchez les patients présentant une dysfonction systolique sévère.

En cas d’apparition de signes évocateurs d’une rétention hydrosodée,l’au­gmentation ou la mise en route d’un traitement diurétique sontrecommandées. Un traitement diurétique doit être envisagé d’emblée chezles patients présentant des signes de rétention hydrosodée avant le début dutraitement par bosentan.

Hypertension artérielle pulmonaire associée à l’infection par le Virusde l’Immunodéficience Humaine (VIH)

Il existe des données limitées provenant d'études cliniques surl'utilisation de bosentan chez des patients souffrant d'HTAP associée àl'infection par le VIH, traités par des médicaments antirétroviraux (voirrubrique 5.1). Une étude spécifique d'interaction entre le bosentan etl'association lopinavir + ritonavir chez des volontaires sains a mis enévidence une augmentation des concentrations plasmatiques du bosentan, dont lesvaleurs maximums ont été observées au cours des 4 premiers jours detraitement (voir rubrique 4.5). Lors de l'initiation d'un traitement parbosentan chez des patients qui nécessitent un traitement par les inhibiteurs deprotéase potentialisés par le ritonavir, la tolérance des patients àbosentan doit être étroitement surveillée, au début de la phased’initiation tout particulièrement en ce qui concerne le risque éventueld'hypo­tension ou d'altération du bilan hépatique. Une augmentation du risquede toxicité hépatique à long terme et des événements indésirableshé­matologiques ne peut être écartée quand bosentan est utilisé enassociation avec des médicaments antirétroviraux. En raison de la possibilitéd'in­teractions liées à l'effet inducteur du bosentan sur le CYP450 (voirrubrique 4.5), susceptibles d'affecter l'efficacité du traitementanti­rétroviral, ces patients doivent également être surveillés attentivementen ce qui concerne le contrôle de leur infection par le VIH.

Hypertension pulmonaire due à une bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive (BPCO)

Une étude exploratoire, non contrôlée, ayant pour objectif l’évaluationde la sécurité et la tolérance de bosentan a été conduite pendant12 semaines chez 11 patients atteints d’hypertension pulmonaire due à unebronchopne­umopathie chronique obstructive (BPCO) sévère (stade III de laclassification de GOLD).Une augmentation de la ventilation minute et unediminution de la saturation artérielle en oxygène ont été observées etl’événement indésirable le plus fréquent était la dyspnée régressant àl’arrêt du bosentan.

L’utilisation concomitante de bosentan et de la ciclosporine A estcontre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5)

L’utilisation concomitante du bosentan avec du glibenclamide, dufluconazole et de la rifampicine n’est pas recommandée. Pour plus dedétails, se référer à la rubrique 4.5.

L’administration concomitante d’un inhibiteur de CYP3A4 et d’uninhibiteur de CYP2C9 doit être évitée pendant le traitement par bosentan(voir rubrique 4.5)

Bosentan Mylan contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par comprimé (23 mg),c’est-à-dire qu’il est « essentiellement sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le bosentan est un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), CYP2C9et CYP3A4. Les données in vitro suggèrent également une induction du CYP2C19.En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métaboliséespar ces isoenzymes peuvent être diminuées quand le bosentan est associé. Ilconviendra alors de prendre en considération la possibilité d’une diminutionde l’efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Uneadaptation de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire aprèsl’initiation, un changement de posologie ou l’arrêt du traitementcon­comitant par bosentan.

Le bosentan est métabolisé par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4.L’inhibition de ces isoenzymes peut augmenter la concentration plasmatique dubosentan (voir kétoconazole). L’influence des inhibiteurs du CYP2C9 sur lesconcentrations plasmatiques du bosentan n’a pas été étudiée. La prudenceest recommandée en cas d’association de ce type de produits.

Fluconazole et autres inhibiteurs du CYP2C9 et CYP3A4 :

L’administration concomitante de fluconazole, qui inhibe principalement leCYP2C9, mais également le CYP3A4 dans une moindre mesure, peut entraîner uneaugmentation importante des concentrations plasmatiques du bosentan. Cetteassociation n’est pas recommandée. Pour ces mêmes raisons,l’admi­nistration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 (tel que lekétoconazole, l’itraconazole ou le ritonavir) et d’un inhibiteur du CYP2C9(tel que le voriconazole) au cours d’un traitement par bosentan n’est pasrecommandée.

Ciclosporine A :

L’association de ciclosporine A (un inhibiteur de la calcineurine) et debosentan est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les études réalisées aveccette association ont révélé des taux plasmatiques résiduels du bosentanenviron 30 fois supérieurs à ceux mesurés après administration du bosentanseul. A l’état d’équilibre, ces taux étaient 3 à 4 fois supérieursà ceux mesurés avec bosentan administré seul. Le mécanisme de cetteinteraction s’explique très probablement par une inhibition des protéines detransport du bosentan dans les hépatocytes par la ciclosporine A. Lesconcentrations plasmatiques de ciclosporine A (un substrat du CYP3A4) étaientdiminuées d’environ 50 %. Cette observation est très probablement liée àl’effet inducteur par le bosentan sur le CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus :

L’association de tacrolimus ou de sirolimus avec le bosentan n’a pasété étudiée chez l’homme. Néanmoins, de façon analogue àl’interaction observée avec la ciclosporine A, une augmentation de laconcentration plasmatique du bosentan est attendue en cas d’administrati­onconcomitante de tacrolimus ou de sirolimus avec le bosentan. L’administrati­onconcomitante de bosentan peut réduire les concentrations plasmatiques detacrolimus et de sirolimus. En conséquence, l’administration concomitante debosentan et de tacrolimus ou de sirolimus n’est pas recommandée. Chez lespatients nécessitant une thérapie associant ces médicaments, il convient derester particulièrement vigilants quant à la survenue d’effets indésirablesliés au bosentan et de surveiller étroitement les concentrations plasmatiquesde tacrolimus ou sirolimus.

Glibenclamide :

L’association du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 joursdiminue de 40% la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat duCYP3A4), pouvant entraîner une diminution de son effet hypoglycémiant. Lesconcentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29%. Deplus, une augmentation de la fréquence de l’élévation des taux sériquesd’ami­notransférases est observée chez les patients recevant les deuxmédicaments associés.

Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt ExportPump), ce qui pourrait expliquer l’élévation des taux sériquesd’ami­notransférases hépatiques. Cette association ne doit pas êtreutilisée. Aucune donnée n’est disponible sur l’association avec les autressulfony­lurées.

Rifampicine :

L’administration concomitante pendant 7 jours chez 9 volontaires sains debosentan 125 mg, 2 fois par jour, et de rifampicine, un puissant inducteur duCYP2C9 et du CYP3A4, a entraîné une diminution de 58 % de la concentration­plasmatique du bosentan. Cette diminution a atteint près de 90% chez l’un dessujets. Par conséquent, une diminution significative de l’effet du bosentanest attendue en cas d’administration concomitante avec la rifampicine.L’u­tilisation concomitante de rifampicine et de bosentan n’est pasrecommandée. Des données concernant l’utilisation concomitante avecd’autres inducteurs du CYP3A4 (par ex. : la carbamazépine, le phénobarbital,la phénytoïne et le millepertuis [hypericum perforatum]) font défaut.Néanmoins leur administration concomitante devrait conduire à une réductionde l’exposition systémique du bosentan. Une réduction cliniquementsig­nificative de son efficacité ne peut être exclue dans ces situations.

Lopinavir + ritonavir (et autres inhibiteurs de protéase potentialisés parle ritonavir) :

L’administration concomitante de bosentan 125 mg deux fois par jour et delopinavir + ritonavir à la dose de 400 mg + 100 mg deux fois par jour pendant9,5 jours chez des volontaires sains a entraîné des concentration­splasmatiques résiduelles de bosentan environ 48 fois supérieures auxconcentrations plasmatiques mesurées après administration du bosentan seul. Au9ème jour de traitement, les concentrations plasmatiques de bosentann’étaient plus qu’environ 5 fois supérieures à celles obtenues avec lebosentan administré seul. Ces résultats s’expliquent très probablement parun effet inhibiteur du ritonavir sur les protéines de transport du bosentandans les hépatocytes et le CYP3A4 ayant pour conséquence une diminution de laclairance sanguine du bosentan. La tolérance du traitement par bosentan devradonc être étroitement surveillée en cas de traitement concomitant parbosentan et l’association lopinavir + ritonavir ou d’autres inhibiteurs deprotéase utilisés en association avec le ritonavir en tant quepotentialisateur de l’effet.

Après administration concomitante de bosentan pendant 9,5 jours, lesconcentrations plasmatiques de lopinavir et ritonavir ont diminué dans desproportions non cliniquement significatives (diminution d’environ 14 % et17 %, respectivement). Toutefois, l’effet inducteur du bosentan peut ne pasavoir atteint son maximum, ce qui en pratique ne permet pas d’exclure lapossibilité d’une diminution plus importante des concentrations plasmatiquesdes inhibiteurs de protéase. Par conséquent, il est recommandé de maintenirune étroite surveillance de l’activité antirétrovirale des traitements del’infection par le VIH. Des effets similaires peuvent être attendus avec lesautres inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir (voirrubrique 4.4).

Autres médicaments antirétroviraux :

En l’absence de données, aucune recommandation spécifique ne peut êtreformulée pour les autres antirétroviraux. Du fait de l’hépatotoxici­témarquée de la névirapine qui pourrait potentiellement s’ajouter à celle dubosentan, il est recommandé de ne pas associer ces traitements.

Contraceptifs hormonaux :

Lors de l’administration concomitante du bosentan 125 mg, 2 fois par jourpendant 7 jours, et d’une dose unique d’un contraceptif oral contenant1 mg de noréthistérone + 35 mcg d’éthinylestradiol, il a été mis enévidence une diminution de l’aire sous la courbe (ASC) de la noréthistéroneet de l’éthinylestradiol de respectivement 14% et 31%. Les réductionsd’ex­position allaient respectivement jusqu’à 56% et 66%, pour certainespatientes. Par conséquent, une contraception uniquement hormonale quelle quesoit sa voie d’administration (orale, injectable, transdermique ouimplantable) ne peut être considérée comme fiable (voir rubriques4.4 et 4­.6)

Warfarine :

L’association du bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant6 jours, entraîne la diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine(un substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (un substrat du CYP3A4) de 29% et de38%, respectivement. Au cours des essais cliniques, l’administrati­onconcomitante du bosentan et de la warfarine chez des patients atteintsd’hyper­tension artérielle pulmonaire n’a pas entraîné de variationscli­niquement significatives de l’INR ni de modifications de la dose efficacede warfarine (comparaison réalisée entre l’inclusion et la fin de l’essaiclinique). En outre, la fréquence des modifications de la dose de warfarine aucours des études cliniques en raison d’un changement de l’INR ou d’uneffet indésirable, était similaire chez les patients traités par bosentan etchez ceux traités par placebo.

Aucune adaptation de la posologie de la warfarine ou d’autresantico­agulants oraux n’est nécessaire lors de l’initiation du traitementpar bosentan, mais une surveillance accrue de l’INR est recommandée, enparticulier pendant les périodes d’initiation et d’augmentation deposologie.

Simvastatine :

L’association du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours aentraîné une diminution des concentrations plasmatiques de simvastatine (unsubstrat du CYP3A4) et de son métabolite actif l’acide β-hydroxylé, de 34%et de 46% respectivement. Les concentrations plasmatiques du bosentan n’ontpas été modifiées par l’administration concomitante de simvastatine. Unesurveillance du taux de cholestérol ainsi qu’une adaptation de la posologie,si besoin, doivent être envisagées.

Kétoconazole :

L’association pendant 6 jours du bosentan 62,5 mg deux fois par jour avecle kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d’un facteurdeux environ les concentrations plasmatiques du bosentan. En conséquence,aucune adaptation de la posologie de bosentan n’est à prévoir.

Bien que non démontrée dans des études in vivo, une augmentation similairedes concentrations plasmatiques du bosentan est attendue avec d’autresinhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole ou le ritonavir).Tou­tefois, l’association à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients,faibles métaboliseurs du CYP2C9, à une augmentation du risque d’élévationdes concentrations plasmatiques du bosentan pouvant entraîner des événementsindé­sirables sévères.

Epoprosténol :

Des données limitées provenant d’un essai (AC-052–356, BREATHE-3) aucours duquel 10 enfants ont reçu du bosentan associé à de l’époprosténolont révélé des valeurs de concentrations maximales (Cmax) et d’aires sousla courbe (ASC) après des administrations uniques et répétées similaireschez les patients ayant reçu ou non de l’époprosténol par voieintraveineuse (voir rubrique 5.1).

Sildénafil :

Lors de l’utilisation concomitante du bosentan 125 mg, 2 fois par jour(état d’équilibre) et de sildénafil, 80 mg 3 fois par jour (étatd’équilibre), pendant 6 jours chez des volontaires sains, une diminution de63% de l’aire sous la courbe du sildénafil et une augmentation de 50% del’aire sous la courbe du bosentan ont été observées. La prudence estrecommandée en cas d’association.

L’administration de bosentan (125 mg deux fois par jour) réduitl'exposition systémique au tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et laCmax de 27% suite à une administration concomitante à doses multiples. Letadalafil n'affecte pas l'exposition (ASC et Cmax) du bosentan ou de sesmétabolites.

Digoxine :

La co-administration pendant 7 jours de bosentan, à la dose de 500 mg deuxfois par jour avec de la digoxine, diminue la ASC, la Cmax et la Cmin de ladigoxine de 12%, 9% et 23%, respectivement. Le mécanisme de cette interactionpeut être lié à une induction de la P-glycoprotéine. Cette interaction n’aa priori aucune incidence clinique.

Les études d’interactions médicamenteuses ont été réaliséesuniquement dans la population adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l’animal ont montré une toxicité du bosentansur les fonctions de reproduction (tératogénicité, embryotoxicité, voirrubrique 5.3). Il n’existe pas de données fiables sur l’utilisation dubosentan chez la femme enceinte. Le risque n’est toujours pas connu dans lapopulation humaine. L’administration du bosentan est contre-indiquée durantla grossesse (voir rubrique 4.3).

Avant l’initiation d’un traitement par bosentan chez la femme en âge deprocréer, l’absence de grossesse en cours devra être vérifiée, lesconseils et informations appropriés pour le choix des méthodes decontraception devront être apportés aux patientes afin que soit mise en routeune contraception fiable et adaptée.

Patients et prescripteurs doivent être informés qu’en raison depotentielles interactions pharmacocinétiques, le bosentan peut rendreinefficace une contraception hormonale (voir rubrique 4.5).

Par conséquent, les femmes en âge de procréer traitées par bosentan nedoivent pas utiliser pour seule contraception la méthode hormonale (incluantles contraceptifs oraux, injectables, implantables ou trans-dermiques) mais ilconviendra de leur recommander d’utiliser une méthode de contraception­complémentaire ou d’avoir recours à une autre méthode de contraception­fiable.

En cas de doute pour le choix du mode de contraception le mieux adapté enfonction de la patiente, l’avis auprès d’un gynécologue est recommandé.Il existe un risque d’échec de la contraception hormonale au cours d’untraitement par bosentan. De plus, la survenue d’une grossesse constitue unfacteur aggravant de l’hypertension artérielle pulmonaire. Par conséquent,afin de détecter la survenue d’une grossesse au stade le plus précocepossible, il est recommandé de réaliser un test de grossesse chaque mois.

Il n’existe pas de données sur le passage du bosentan dans le laitmaternel. En conséquence, l’allaitement n’est pas recommandé pendant letraitement par bosentan.

Les études chez l'animal ont montré des effets du bosentan sur lestesticules (voir rubrique 5.3). Dans une étude clinique évaluant les effets dubosentan sur la fonction testiculaire chez les patients de sexe masculinprésentant une HTAP, 8 patients sur 24 ont montré une diminution de laconcentration des spermatozoïdes d'au moins 42 % par rapport à la valeur àl'inclusion dans l'essai après 3 ou 6 mois de traitement par bosentan. Au vude ces résultats ainsi que des données précliniques chez l'animal, il ne peutêtre exclu que le bosentan puisse avoir un effet néfaste sur laspermatogenèse chez l’Homme. Chez les enfants de sexe masculin, un impact àlong terme sur la fertilité après traitement par bosentan ne peutêtre exclu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique n’a été conduite pour évaluer l’effet dubosentan sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, lebosentan peut entraîner une hypotension, accompagnée de sensationsver­tigineuses, de vision floue ou de syncopes qui peuvent avoir une influencesur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, conduites dansdifférentes indications thérapeutiques, un total de 2486 patients ont ététraités avec du bosentan à une posologie quotidienne de 100 mg à 2000 mg et1838 patients ont reçu du placebo. La durée moyenne de traitement a été de45 semaines. Les effets indésirables étaient définis comme des événementsse produisant chez au moins 1% des patients traités par le bosentan et à unefréquence d’au moins 0,5 % supérieure à celle observée sous placebo. Leseffets indésirables les plus fréquents sont des céphalées (11,5%), desœdèmes/réten­tions hydrosodées (13,2 %), des anomalies des tests de lafonction hépatique (10,9 %) et une anémie/diminution de l’hémoglobiné­mie(9,9 %

Le traitement avec le bosentan a été associé à des élévationsdose-dépendantes des aminotransférases hépatiques sériques et desdiminutions du taux d’hémoglobine (voir rubrique 4.4).

Les événements indésirables rapportés dans 20 études contrôléesétudiant le bosentan comparativement au placebo et depuis la commercialisationde bosentan sont classés par fréquence selon la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1.000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10.000 à < 1/1.000) ; très rare (<1/10.000) ; indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir desdonnées disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les événements indésirables sontprésentés dans l’ordre décroissant de gravité. Il n’apparaît pas dedifférence cliniquement significative dans la survenue des effets indésirablesen fonction de l’indication dans laquelle le bosentan a été utilisé.

1Données provenant de l’expérience post-commercialisation de bosentan,les fréquences sont basées sur le modèle statistique des données des essaiscliniques contrôlés versus placebo.

2 Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9% despatients sous bosentan et 9,1% des patients sous placebo.

3Des céphalées ont été rapportées chez 11,5 % des patients sousbosentan et 9,8 % des patients sous placebo.

4 Ces types de réactions peuvent être également dûs à la pathologiesous-jacente.

5 Des œdèmes ou une rétention hydrosodée ont été rapportés chez 13,2%des patients sous bosentan et 10,9% des patients sous placebo.

Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique ont étérapportés après un traitement prolongé par bosentan chez des patientspolymé­dicamentés et présentant des facteurs de co-morbidité multiples. Derares cas d’insuffisance hépatique ont également été rapportés. Ces cassoulignent l’importance de la surveillance mensuelle de la fonction hépatiquependant toute la durée du traitement avec du bosentan et la nécessité de seconformer aux recommandations telles qu’elles figurent ci-dessus (voirrubrique 4.4).

Etudes cliniques non contrôlées dans la population pédiatrique

Dans la première étude pédiatrique non contrôlée conduite en ouvert avecle bosentan en comprimés pelliculés (BREATHE-3 : n=19, médiane d’âge10 ans [3 à 15 ans], bosentan 2mg/kg deux fois par jour ; durée detraitement 12 semaines ; le profil de tolérance était similaire à celuiobservé dans les études pivot chez les adultes atteints d’hypertensio­nartérielle pulmonaire. Dans l’étude BREATHE-3, les effets indésirables lesplus fréquents étaient les bouffées vasomotrices (21%), céphalées, etanomalies de la fonction hépatique (chacune 16%).

Une analyse groupée des études pédiatriques non contrôlées menées dansl'HTAP avec le bosentan 32 mg en comprimés dispersibles (FUTURE 1/2, FUTURE 3/ Extension) a inclus un total de 100 enfants traités par le bosentan 2 mg/kgdeux fois par jour (n = 33), 2 mg/kg trois fois par jour (n = 31) ou 4 mg/kgdeux fois par jour (n = 36). À l'inclusion, 6 enfants étaient âgés de3 mois à 1 an, 15 enfants avaient entre 1 an et moins de 2 ans, et79 étaient âgés de 2 à 12 ans. La durée médiane de traitement était de71,8 semaines (allant de 0,4 à 258 semaines).

Le profil de tolérance, dans cette analyse groupée des étudespédiatriques non contrôlées, a été similaire à celui observé dans lesétudes pivots chez les patients adultes atteints d'HTAP, excepté pour lesinfections qui ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes(69,0 % vs 41,3 %). Cette différence dans la fréquence de survenue desinfections peut être due en partie à une exposition médiane au traitementplus longue dans la population pédiatrique (médiane de 71,8 semaines) parrapport à la population adulte (médiane de 17,4 semaines). Les événementsindé­sirables les plus fréquents étaient : infections des voies respiratoires­supérieures (25 %), hypertension pulmonaire (artérielle) (20 %),rhinop­haryngite (17 %), fièvre (15 %), vomissements (13 %), bronchite(10 %), douleurs abdominales (10 %) et diarrhée (10 %). Il n'y avait pas dedifférence dans la fréquence de survenue des événements indésirables entreles patients de moins et de plus de 2 ans, cependant ces observations nereposent que sur 21 enfants de moins de 2 ans, dont 6 patients âgés de3 mois à 1 an. Les événements indésirables de type anomalie du bilanhépatique et anémie/diminution du taux d’hémoglobine sont survenus chezrespectivement 9 % et 5 % des patients.

Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo, conduite dansl'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTPPN) (FUTURE-4), untotal de 13 nouveau-nés ont été traités avec le bosentan en comprimésdisper­sibles à la dose de 2 mg/kg deux fois par jour (contre 8 patients quiont reçu du placebo).

La durée médiane de traitement par bosentan ou par le placebo a étérespectivement de 4,5 jours (allant de 0,5 à 10,0 jours) et 4,0 jours(allant de 2,5 à 6,5 jours). Les événements indésirables les plusfréquents dans le groupe des patients traités par le bosentan et le groupe despatients recevant le placebo ont été, respectivement, l'anémie ou ladiminution du taux d'hémoglobine (7 et 2 patients), l’œdème généralisé(3 et 0 patients) et les vomissements (2 et 0 patients).

Anomalies biologiques

Anomalies des tests hépatiques

Au cours des essais cliniques, des élévations dose-dépendantes desaminostran­sférases hépatiques ont été observées généralement au cours des26 premières semaines de traitement, leur évolution était lente et ellesrestaient souvent asymptomatiques. Depuis la commercialisation, de rares cas decirrhose hépatique et d’insuffisance hépatique ont été rapportés.

Le mécanisme de cet effet indésirable n’est pas clairement établi. Cesaugmentations de l’activité sérique des aminotransférases peuventrégresser spontanément malgré la poursuite du traitement par bosentan à ladose d’entretien ou après réduction de la posologie, mais l’interruptionou l’arrêt définitif du traitement peut s’avérer nécessaire (voirrubrique 4.4).

Sur l’ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, desaugmentations des aminotransférases hépatiques ≥ 3 fois la limitesupérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 11,2% des patientstraités par le bosentan contre 2,4 % des patients traités par placebo. Desélévations jusqu’à ≥ 8×LSN ont été observées chez 3,6% des patientstraités par le bosentan et 0,4% des patients sous placebo. Les élévations desaminotransfé­rases hépatiques étaient associées avec des augmentations de labilirubine (≥ 2×LSN) sans preuve d’obstruction biliaire chez 0,2%(5 patients) traités par le bosentan et 0,3% (6 patients) sous placebo.

Dans l'analyse groupée de 100 patients atteints d'HTAP inclus dans lesétudes pédiatriques non contrôlées FUTURE 1/2 et FUTURE 3/Extension, desélévations des aminotransférases hépatiques ≥ 3 x LSN ont étéobservées chez 2 % des patients.

Dans l'étude FUTURE-4 incluant 13 nouveau-nés avec HTPPN traités par lebosentan à la posologie de 2 mg/kg deux fois par jour pendant moins de10 jours (allant de 0,5 à 10,0 jours) il n'y a eu aucun cas d’élévationdes aminotransférases hépatiques ≥ 3 x LSN pendant le traitement, mais uncas d'hépatite est survenu 3 jours après la fin du traitement parbosentan.

Hémoglobine

Dans les études contrôlées versus placebo chez des patients adultes, unediminution du taux d’hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à lavaleur mesurée en début de traitement a été rapportée chez 8 ,0 % despatients traités par le bosentan et 3,9 % des patients sous placebo (voirrubrique 4.4).

Dans l'analyse groupée de 100 patients atteints d'HTAP inclus dans lesétudes pédiatriques non contrôlées FUTURE-1/2 et FUTURE-3 /Extension, unediminution du taux d'hémoglobine en dessous de 10 g/dl par rapport à lavaleur initiale a été rapportée chez 10,0 % des patients. Il n'a pas étérapporté de diminution en dessous de 8 g/dl.

Dans l'étude FUTURE-4, 6 des 13 nouveau-nés atteints de HTPPN traitéspar le bosentan ont montré une diminution du taux d'hémoglobine allant d'unevaleur initiale dans les limites de la normale jusqu'à des valeurs en dessousde la limite inférieure de la normale pendant le traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le bosentan a été administré en dose unique jusqu’à 2400 mg à desvolontaires sains et jusqu’à 2000 mg/jour pendant 2 mois à des patientssouffrant de maladies autres que l’hypertension artérielle pulmonaire. Lasurvenue de céphalées, d’intensité légère à modérée, a été l’effetindésirable le plus fréquent.

Un surdosage important est susceptible d’entraîner une hypotensionpro­noncée nécessitant une assistance cardio-vasculaire.

Depuis la commercialisation, il a été rapporté un cas de surdosage avec10.000 mg de bosentan chez un adolescent de sexe masculin. Les symptômes ontété nausées, vomissements, hypotension, vertiges, sudation et troublesvisuels. Avec le traitement de l’hypotension artérielle, les symptômes ontrégressé totalement dans les 24 heures.

Remarque : le bosentan n'est pas éliminé par la dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antihypertenseurs, autres antihypertense­urspour l’hypertension artérielle pulmonaire, code ATC : C02KX01

Le bosentan est un antagoniste mixte des récepteurs de l’endothéline(ERA) présentant une affinité pour les deux récepteurs ETA et ETB. Lebosentan diminue les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques, etaugmente ainsi le débit cardiaque sans accélérer la fréquence cardiaque.

L’endothéline (ET-1) est une neuro-hormone décrite comme l’un des pluspuissants vasoconstricteurs connus et est également impliquée dans lesphénomènes de fibrose, de prolifération cellulaire ainsi que dansl’hypertrophie et le remodelage cardiaque, la prolifération cellulaire et laréponse inflammatoire. Ces effets sont liés à la fixation de l’endothélineaux récepteurs ETA et ETB situés sur l’endothélium et sur les cellulesmusculaires vasculaires lisses. Les concentrations d’ET-1 dans les tissus etdans le plasma sont augmentées dans un certain nombre de pathologiescardio-vasculaires telles que l’hypertension artérielle pulmonaire, lasclérodermie, l’insuffisance cardiaque aiguë ou chronique, l’ischémiemyo­cardique, l’hypertension artérielle systémique et l’athéroscléro­se,ainsi que dans des collagénoses comme la sclérodermie, suggérant un rôlepathogène de l’ET-1 dans ces affections. En l’absence d’antagoniste desrécepteurs de l’endothéline, les concentrations d’ET-1 sont fortementcorrélées à la sévérité et au pronostic de l’hypertension artériellepul­monaire et de l’insuffisance cardiaque.

Le bosentan agit par compétition avec la liaison d’ET-1 et d’autrespeptides ET à la fois sur les récepteurs ETA et ETB avec une affinitélégèrement plus élevée pour les récepteurs ETA (Ki = 4,1–43 nanomolaire)que pour les récepteurs ETB (Ki = 38–730 nanomolaire). Le bosentan est unantagoniste spécifique des récepteurs ET ne se lie pas à d’autresrécepteurs.

Modèles animaux

Dans les modèles animaux d’hypertension pulmonaire, l’administrati­onorale chronique du bosentan induit une diminution des résistances vasculairespul­monaires et une régression de l’hypertrophie vasculaire pulmonaire etventriculaire droite. Dans un modèle animal de fibrose pulmonaire, le bosentana réduit le dépôt de collagène dans les poumons.

Efficacité chez les patients adultes atteints d’hypertension artériellepul­monaire

Deux études contrôlées contre placebo, multicentriques, en double aveugle,rando­misées, ont été réalisées chez 32 patients adultes (essaiAC-052–351) et 213 patients adultes (essai AC-052–352 [BREATHE-1]) declasse fonctionnelle III–IV de l’OMS atteints d’hypertension artériellepul­monaire (hypertension pulmonaire primitive ou hypertension pulmonairesecon­daire associée à une sclérodermie principalement). Après 4 semaines detraitement par le bosentan à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour, laposologie d’entretien étudiée dans ces essais était de 125 mg deux foispar jour dans l’étude AC-052–351 et de 125 et 250 mg deux fois par jourdans l’étude AC-052–352.

Le bosentan était administré en plus des traitements habituels incluant desanticoagulants, des vasodilatateurs (par exemple, des inhibiteurs calciques),des diurétiques, de l’oxygène et de la digoxine mais pas del’époprosténol. Les patients traités par l’époprosténol étaientexclus. Dans le groupe témoin, les patients recevaient leur traitement habituelassocié au placebo.

Le critère principal de chaque étude était la modification de la distancede marche de 6 minutes après 12 semaines pour la première étude et après16 semaines pour la seconde étude. Les deux études ont montré uneaugmentation significative de la distance parcourue au cours du test de marchesous bosentan. Les augmentations de la distance de marche corrigées par rapportau placebo ont été de 76 mètres (p = 0,02 ; test-t) et de 44 mètres (p =0,0002 ; test de Mann-Whitney U) pour le critère d’évaluation principale,res­pectivement.

La différence entre les deux groupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mgdeux fois par jour, n’a pas été statistiquement significative mais il existeune tendance à une plus grande amélioration de la capacité à l’effort dansle groupe traité à 250 mg deux fois par jour.

L’amélioration de la distance de marche avec bosentan est apparue dès laquatrième semaine de traitement, a été confirmée à la huitième semaine ets’est maintenue jusqu’à la 28ème semaine de traitement en double aveuglepour un sous-groupe de patients.

Une analyse rétrospective de la réponse au traitement basée sur lesmodifications de la distance de marche, de la classe fonctionnelle OMS et de ladyspnée a été réalisée sur les 95 patients recevant du bosentan 125 mgdeux fois par jour dans les études randomisées contre placebo. Cette analyse amontré qu’à la huitième semaine, 66 patients s’étaient améliorés,22 pa­tients s’étaient stabilisés et 7 patients s’étaient détériorés.Parmi les 22 patients stables à la huitième semaine, 6 patients ont vu leurétat s’améliorer entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leurétat se détériorer par rapport à l’évaluation faite à l’inclusion.Parmi les 7 patients qui se sont détériorés à la huitième semaine, 3 sesont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur étatse détériorer par rapport à leur état initial.

Les paramètres hémodynamiques invasifs ont été évalués seulement dansla première étude. Le traitement par bosentan a entraîné une améliorationsig­nificative de l’index cardiaque associée à une réduction significativede la pression artérielle pulmonaire, de la résistance vasculaire pulmonaireet de la pression moyenne de l’oreillette droite.

Une réduction des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire aété observée chez les patients traités par du bosentan. Une améliorationdes scores d’intensité de la dyspnée pendant les tests de marche a étéobservée chez les patients traités par du bosentan. Dans l’étude cliniqueAC-052–352, 92% des 213 patients étaient initialement classés dans laclasse fonctionnelle OMS III et 8% dans la classe IV. Le traitement par dubosentan a conduit à une amélioration de la classe fonctionnelle chez 42,4%des patients (30,4% dans le groupe placebo). Le changement global de la classefonctionnelle au cours des deux études a été significativement meilleur pourles patients traités par du bosentan que pour les patients traités parplacebo.

Le traitement par du bosentan a réduit significativement la fréquence desaggravations cliniques à 28 semaines, comparé au groupe placebo (10,7% contre37,1% respectivement ; p = 0,0015).

Dans une étude randomisée versus placebo, en double-aveugle, multicentrique(AC-052–364 [EARLY]), 185 patients souffrant d’HTAP en classe fonctionnelleOMS II (distance de marche moyenne à 6 minutes de 435 mètres) ont reçu dubosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines suivis par 125 mg deuxfois par jour de bosentan (n=93), ou du placebo (n=92) pendant 6 mois. Lespatients inclus dans l’étude étaient soit naïfs de traitement pour l’HTAP(n=156) soit en état stable sous sildénafil (n=29). Les deux critères dejugement principaux étaient les changements après 6 mois de traitement parrapport à la valeur initiale à l’inclusion de la mesure des résistancesvas­culaires pulmonaires (RVP) et de la distance parcourue au test de marche de6 minutes. Le tableau ci-dessous décrit les analyses réalisées conformémentau protocole préspécifié.

RVP = résistances vasculaires pulmonaires.

La fréquence des cas d’aggravation clinique, définie selon le critèrecomposite incluant la survenue d’un épisode de progression des symptômes oud’hospitalisation pour HTAP ou le décès, était significativement réduitedans le groupe traité par bosentan comparativement au placebo : réduction durisque relatif 77%, IC 95 % 20%-94%, p=0 ,0114. Cette réduction résultaitd’une moindre progression des symptômes dans le groupe bosentan par rapportau groupe placebo. Le nombre d’hospitalisation pour aggravation de l’HTAPétait d’une dans le groupe bosentan et trois dans le groupe placebo. Un seuldécès s’est produit dans chacun des 2 groupes pendant les 6 mois del’étude en double aveugle, et aucune conclusion ne peut donc en être tiréeconcernant la survie.

Des données à long terme ont été obtenues à partir des 173 patients quiont été traités par le bosentan durant la phase contrôlée et/ou quiétaient passés du placebo au traitement par le bosentan dans l’extension enouvert de l’étude EARLY. La durée moyenne d’exposition au traitement parle bosentan était de 3,6 ans ± 1,8 ans (jusqu’à 6,1 ans), avec 73% depatients traités au minimum pendant 3 ans et 62% de patients traités auminimum pendant 4 ans. Les patients pouvaient recevoir d’autres traitementsde l’HTAP conformément aux dispositions de l’étude en ouvert. Unehypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou héréditaire avait étédiagnostiquée chez la majorité des patients (61%). Au final, 78% des patientsse sont maintenus en classe fonctionnelle OMS II ou ont amélioré leur classefonction­nelle. Le taux de survie estimé selon la méthode de Kaplan-Meierétait de 90% et 85% respectivement à 3 et 4 ans après l’initiation dutraitement. Sur ces mêmes périodes, 88% et 79 % des patients n’ont pas eud’aggravation de leur HTAP (définie comme toute cause de décès,transplan­tation pulmonaire, atrioseptostomie ou mise en place d’un traitementpar prostanoïde par voie IV. ou sous-cutanée). Les contributions respectivesdu traitement précédent par placebo pendant la période en double aveugle etdes autres traitements débutés pendant la période d’extension en ouvert nesont pas connues.

Dans un essai prospectif, multicentrique, randomisé, en double aveugle,contrôlé contre placebo (AC-052– 405[BREATHE-5]), des patients présentantune hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle OMS III,associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche- droite avecsyndrome d’Eisenmenger ont reçu du bosentan 62,5 mg deux fois par jourpendant 4 semaines suivi par du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant les12 semaines suivantes (n = 37, dont 31 avaient un shunt bi-directionnelpré­dominant droite – gauche) L’objectif principal était d’établirl’absence d’aggravation de l’hypoxie avec un traitement par le bosentan.Après 16 semaines de traitement, la moyenne de la saturation en oxygèneétait augmentée de 1% (IC 95% [-0,7 – 2,8%]) comparée au placebo (n=17 patients), montrant ainsi que le bosentan n’avait pas aggravél’hypoxémie. Une réduction significative de la moyenne des résistancesvas­culaires pulmonaires était observée dans le groupe traité par Bosentan(avec un effet prédominant observé dans le sous-groupe de patients avec unshunt intracardiaque bidirectionnel).

Après 16 semaines, l’augmentation moyenne de la distance parcourue aucours du test de marche de 6 minutes, corrigée par rapport au placebo, étaitde 53 mètres (p = 0,0079), traduisant l’amélioration de la tolérance àl’effort. Vingt-six patients ont continué à recevoir du bosentan pendant unephase d’extension en ouvert (AC-052–409) de 24 semaines (durée moyenne detraitement = 24,4 ± 2,0 semaines) de l’étude BREATHE-5 avec, engénéral, un maintien de l’effet.

Un essai en ouvert, non comparatif (AC-052–362[BREATHE-4]) a étéréalisé chez 16 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaireen classe fonctionnelle OMS III associée à une infection par le VIH. Lespatients ont été traités par du bosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant4 semaines suivi par du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant les12 semaines suivantes. Après 16 semaines de traitement, une améliorationsig­nificative de la tolérance à l’effort a été observée par rapport auxdonnées initiales : l’augmentation moyenne de la distance de marche pendant6 minutes était de +91,4 mètres par rapport à la valeur moyenne de332,6 mètres avant le début du traitement (p< 0,001). Il ne peut êtretiré aucune conclusion formelle concernant les effets du bosentan surl’efficacité des traitements antirétroviraux. Une augmentation de la chargevirale VIH a été observée chez 5 patients (voir rubrique 4.4).

Il n’existe pas d’étude démontrant l’effet bénéfique d’untraitement par bosentan sur la survie. Toutefois la survie à long terme a étéévaluée chez les 235 patients qui ont été traités par du bosentan dans les2 études pivots contrôlées contre placebo (essai AC-052–351 et essaiAC-052–352) et/ou dans leurs 2 extensions, non contrôlées, en ouvert. Ladurée moyenne d’exposition au bosentan a été de 1,9 ± 0,7 ans [(min :0,1 an ; max. : 3,3 ans) et les patients ont été suivis en moyenne pendant2,0 ans (± 0,6). La majorité de ces patients présentait une hypertensionar­térielle pulmonaire primitive (72%) et étaient en classe fonctionnelle OMSIII (84%) à la mise en route du traitement par bosentan.

Le taux de survie estimé selon la méthode de Kaplan- Meier sur l’ensemblede cette population était de 93% et de 84% après respectivement un et deux ansdepuis l’initiation du traitement par le bosentan. La survie estimée dans lesous-groupe de patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaireassociée à une sclérodermie systémique était moindre. La valeur de ces tauxde survie a pu être influencée par l’initiation d’un traitement parl’époprosténol chez 43 des 235 patients traités par le bosentan.

Etude réalisée chez les enfants atteints d’hypertension artériellepul­monaire

BREATHE-3 (AC-052–356)

Cet essai non contrôlé en ouvert a été conduit avec le bosentan encomprimés pelliculés chez 19 enfants présentant une hypertension artériellepul­monaire âgés de 3 à 15 ans. Cet essai était essentiellement conçu pourune étude de la pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). Les patients avaientune hypertension pulmonaire primitive (10 patients) ou une hypertensionar­térielle pulmonaire liée à une cardiopathie congénitale (9 patients). Ilsétaient, à l’inclusion, en classe fonctionnelle OMS II (n = 15 patients,79 %) ou en classe fonctionnelle OMS III (n = 4 patients, 21 %). Les patientsétaient répartis en 3 groupes selon leur poids corporel et recevaient lebosentan à une dose d’environ 2 mg/kg deux fois par jour pendant12 semaines. A l’inclusion dans l’essai, la moitié des patients de chacundes groupes était déjà traitée par l’époprosténol intraveineux. La dosed’époprosténol n’a pas été modifiée pendant toute la durée del’étude. L’âge des patients était compris entre 3 et 15 ans.

Les paramètres hémodynamiques ont été mesurés chez 17 patients.Com­parée aux données à l’inclusion, l’augmentation moyenne de l’indexcardiaque était de 0,5 l/min/m2, la diminution moyenne de la pressionartérielle pulmonaire moyenne était de 8 mmHg, et la diminution moyenne desrésistances vasculaires pulmonaires était de389 dyn.sec.cm-5. L’amélioration de ces paramètres hémodynamiques parrapport aux valeurs à l’inclusion était du même ordre de grandeur avec ousans administration concomitante d’époprosténol. Les résultats des tests àl’effort à 12 semaines étaient extrêmement variables et aucune desvariations par rapport aux valeurs à l’inclusion n’a étésignificative.

FUTURE 1/2 (AC-052–365 / AC-052–367)

FUTURE 1 était une étude en ouvert, non contrôlée conduite avec lebosentan en comprimés dispersibles administré à une dose d'entretien de4 mg/kg deux fois par jour chez 36 patients âgés de 2 à 11 ans. Cetteétude a été principalement conçue comme une étude de la pharmacocinéti­que(voir rubrique 5.2). A l’inclusion, les patients présentaient une HTAPidiopathique (31 patients [86 %]) ou familiale (5 patients [14 %]), etétaient en classe fonctionnelle OMS II (n = 23 patients, 64 %) ou en classefonctionnelle OMS III (n = 13 patients, 36 %). Dans l'étude FUTURE 1,l'exposition médiane au traitement a été de 13,1 semaines (allant de 8,4 à21,1 sema­ines). 33 de ces patients ont poursuivi le traitement par bosentan encomprimés dispersibles à la dose de 4 mg/kg deux fois par jour dansl’étude d'extension non contrôlée FUTURE-2 pendant une durée médiane detraitement de 2,3 ans (allant de 0,2 à 5,0 ans). A l’inclusion dansl’étude FUTURE-1, 9 patients étaient traités par l’époprosténol­.Pendant l'étude, un traitement spécifique de l’HTAP a été initié chez9 patients. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de l’absence desurvenue d’événement d'aggravation de l'HTAP (décès, transplantati­onpulmonaire, ou hospitalisation pour aggravation de l’HTAP) était de 78,9 %à 2 ans. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la survie globaleétait de 91,2 % à 2 ans.

FUTURE 3 (AC-052–373)

Dans cette étude randomisée conduite en ouvert avec le bosentan 32 mg encomprimés dispersibles, 64 enfants âgés de 3 mois à 11 ans et présentantune HTAP stable ont été randomisés pour recevoir le bosentan pendant24 semaines à la dose de 2 mg/kg deux fois par jour (n = 33) ou à la dose2 mg/kg trois fois par jour (n = 31). 43 patients (67,2 %) étaient âgés de2 à 11 ans, 15 (23,4 %) étaient âgés de 1 à 2 ans, et 6 (9,4 %)avaient entre 3 mois et 1 an. L'essai a été principalement conçu comme uneétude de la pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) et l'analyse del’efficacité était uniquement exploratoire. Les étiologies de l'HTAP, selonla classification de Dana Point, étaient idiopathique (46 %), héréditaire(3 %), et associée à une cardiopathie congénitale après chirurgie cardiaquerépa­ratrice (38 %), ou avec shunts gauche-droit y compris des cas de syndromed’Eisen­menger (13 %). Au moment de l'initiation des traitements àl’étude, les patients étaient en classe fonctionnelle OMS I (n =19 patients, 29 %), II (n = 27 patients, 42 %) ou III (n = 18 patients,28 %).

Certains d'entre eux étaient traités par des médicaments spécifiques del’HTAP (plus fréquemment un inhibiteur de la PDE-5 [sildénafil] seul[35,9 %], du bosentan seul [10,9 %], et une association de bosentan, iloprostet sildénafil pour 10,9 % des patients) qui ont été maintenus pendantl'étude.

Moins de la moitié des patients inclus (45,3 % = 29/64) ont reçu untraitement par bosentan seul, non associé à d'autres médicaments spécifiquesde l’HTAP. 40,6 % (26/64) sont restés en monothérapie sous bosentan pendantles 24 semaines de l'étude sans détérioration de leur état clinique. Baséesur l'analyse de la classe fonctionnelle OMS (non spécifique de l'enfant) dansla population entière de l'étude (64 patients), la majorité des patientssont restés au moins stables (c’est-à-dire, sans détérioration) soit 97 %à la posologie de deux fois par jour et 100 % à la posologie de trois foispar jour. Il en était de même pour le critère « impression globale clinique» des médecins (pour 94 % des patients à la posologie de deux prises parjour, 93 % à la posologie de trois prises par jour) pendant la période detraitement. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de l’absence desurvenue d’événement d’aggravation de l'HTAP (décès, transplantati­onpulmonaire, ou hospitalisation pour aggravation de l’HTAP) a été dans lesgroupes deux fois par jour et trois fois par jour, respectivement de 96,9 % et96,7 % à 24 semaines.

Il n'y a eu aucune preuve d'un avantage clinique avec l'utilisation d'unedose de 2 mg/kg trois fois par jour par rapport à celle de 2 mg/kg deux foispar jour.

Etude réalisée chez les nouveau-nés présentant une hypertensionar­térielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTPPN) :

FUTURE 4 (AC-052–391) :

Il s’agit d’une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contreplacebo, chez des nouveau-nés nés avant terme ou à terme (âge gestationnelde 36 à 42 semaines) avec HTPPN. Les patients n'ayant pas de réponseoptimale à l'inhalation de monoxyde d’azote (NO), malgré au moins quatreheures de traitement continu, ont été randomisés pour recevoir le bosentan encomprimés dispersibles comme traitement additionnel au NO, à la dose de2 mg/kg deux fois par jour (N = 13) ou le placebo (N = 8), par sondenasogastrique, jusqu'au sevrage complet du NO ou jusqu'à l'échec du traitement(défini comme la nécessité d’oxygénation extra-corporelle par membrane[ECMO] ou l'initiation d’un traitement par vasodilatateur pulmonaire) et cecipour une durée maximum de 14 jours.

La durée médiane de traitement était de 4,5 jours (allant de 0,5 à10,0 jours) dans le groupe bosentan et de 4,0 jours (allant de 2,5 à6,5 jours) dans le groupe placebo.

Les résultats n’ont pas révélé de bénéfice à l'ajout du bosentandans cette population :

· la médiane de la durée jusqu'au sevrage du NO a été de 3,7 jours (ICà 95 % : 1,17 – 6,95) dans le groupe bosentan et 2,9 jours (IC à 95 % :1,26 – 4,23) dans le groupe placebo (p = 0,34).

· la médiane de la durée jusqu'au sevrage de la ventilation mécanique aété de 10,8 jours (IC à 95% : 3,21 – 12,21) dans le groupe bosentan et8,6 jours (IC à 95 % : 3,71 – 9,66) dans le groupe placebo (p= 0,24).

· un échec du traitement est survenu chez 1 patient traité par bosentan(nécessité d'ECMO selon la définition prévue dans le protocole), chez quil'index d’oxygénation a augmenté dans les 8 heures après la première dosede bosentan. Ce patient a récupéré dans la période de suivi de60 jours.

Association avec l’époprosténol

L’association du bosentan et de l’époprosténol a été étudiée dansdeux études : AC-052–355 (BREATHE-2) et AC-052–356 (BREATHE-3). L’étudeAC-052–355 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,évaluant sur deux groupes parallèles un traitement par le bosentan versus untraitement par placebo chez 33 patients atteints d’hypertension artériellepul­monaire sévère qui recevaient un traitement concomitant par époprosténol.L’é­tude AC-052–356 était une étude en ouvert, non contrôlée ; 10 parmiles 19 enfants de l’essai ont reçu de l’époprosténol associé aubosentan pendant les 12 semaines de l’étude. Le profil de tolérance del’association n’a pas été différent de celui attendu avec chacun desmédicaments et l’association a été bien tolérée chez les adultes et chezles enfants. Le bénéfice clinique de l’association n’a pas étédémontré.

Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux

Deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôléescontre placebo, ont été réalisées respectivement chez 122 patients adultes(essai AC-052–101[RAPIDS-1) et 190 patients adultes (essai AC-052–331[RAPIDS-2]) atteints de sclérodermie systémique et d’ulcèresdigitaux (soit des ulcères digitaux évolutifs, soit des antécédentsd’ul­cères digitaux au cours de l’année précédente). Dans l’essaiAC-052–331, les patients devaient avoir au moins un ulcère digital débutérécemment, et au cours des 2 essais 85 % des patients avaient un ulcèredigital évolutif à l’état initial. Après 4 semaines de traitement parbosentan à la posologie de 62,5 mg 2 fois par jour, la posologied’en­tretien étudiée dans les 2 études était de 125 mg 2 fois par jour.La durée du traitement en double aveugle était de 16 semaines dans l’essaiAC-052–401 et 24 semaines dans l’essai AC-052–331.

Les traitements de fond pour la sclérodermie systémique et les ulcèresdigitaux étaient autorisés s’ils étaient utilisés avec le même schéma aumoins 1 mois avant le début du traitement et pendant toute la période endouble aveugle.

Le critère principal pour les 2 essais était le nombre de nouveauxulcères digitaux survenus entre l’état initial et la fin de l’essai. Letraitement par bosentan a permis de réduire le nombre de nouveaux ulcèresdigitaux pendant la durée du traitement, comparé au groupe traité par leplacebo. Dans l’essai AC-052–401, pendant 16 semaines de traitement endouble aveugle, les patients du groupe bosentan ont développé en moyenne1,4 nouvel ulcère digital vs 2,7 nouveaux ulcères digitaux dans le groupeplacebo (p = 0,0042). Dans l’essai AC- 052–331, pendant les 24 semaines detraitement en double aveugle, les résultats correspondants étaientrespec­tivement à 1,9 vs 2,7 nouveaux ulcères digitaux (p = 0,0351).

Dans les 2 études, les patients sous bosentan étaient moins susceptiblesde développer de nouveaux ulcères digitaux multiples pendant l’essai, et ledélai d’apparition entre 2 ulcères digitaux successifs était plus long quepour les patients traités par le placebo. L’effet du bosentan sur laréduction du nombre de nouveaux ulcères digitaux était plus prononcé chezles patients présentant des ulcères digitaux multiples.

Dans les 2 essais, aucun effet du bosentan sur le temps de cicatrisation desulcères digitaux n’a été observé.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique du bosentan a été principalement documentée chez lesvolontaires sains. Des données restreintes montrent que l’exposition aubosentan chez les patients adultes présentant une hypertension artériellepul­monaire est approximativement deux fois supérieure à celle observée chezles volontaires sains adultes.

Chez les sujets sains, la pharmacocinétique du bosentan est dose ettemps–dépendante. La clairance et le volume de distribution diminuent avecles doses intraveineuses croissantes et augmentent en fonction du temps. Aprèsadministration par voie orale, l’exposition systémique est proportionnelle àla dose jusqu’à 500 mg. A des doses supérieures par voie orale, la Cmax etle ASC augmentent proportionnellement moins vite que la dose.

Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du bosentan estd’approxima­tivement 50% et n’est pas modifiée par la prise de nourriture.Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 5 heures.

Le bosentan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 98%),principalement l’albumine. Le bosentan ne pénètre pas dans lesérythrocytes.

Un volume de distribution (Vss) d’environ 18 litres a été déterminéaprès une administration intraveineuse de 250 mg.

Après une administration unique par voie intraveineuse de 250 mg, laclairance est de 8,2 L/h. La demi-vie terminale d’élimination (t1/2) est de5,4 h.

Après l’administration de doses répétées, les concentration­splasmatiques du bosentan diminuent progressivement à des niveaux correspondantà 50%–65% des concentrations observées après l’administration d’unedose unique. Cette diminution est probablement due à une auto-induction desenzymes hépatiques impliqués dans le métabolisme du bosentan. L’équilibreest obtenu en 3 à 5 jours.

Le bosentan est métabolisé au niveau du foie par les isoenzymes CYP3A4 etCYP2C9 du cytochrome P450, puis éliminé par excrétion biliaire. Moins de 3%de la dose orale administrée sont retrouvés dans les urines.

Le bosentan produit trois métabolites dont un seul est pharmacologiqu­ementactif. Ce métabolite est principalement excrété sous forme inchangée par labile. Chez les patients adultes, l’exposition au métabolite actif estsupérieure à celle observée chez les sujets sains. Chez les patientsprésentant des signes évocateurs de cholestase, l’exposition au métaboliteactif peut être augmentée.

Le bosentan est un inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 et probablementaussi du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. In vitro, le bosentan inhibe la BSEP(Bile Salt Export Pump) dans des cultures d’hépatocytes.

In vitro, le bosentan n’a pas d’effet inhibiteur significatif sur lesisoenzymes CYP testées (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Enconséquence, il est vraisemblable que le bosentan n’augmente pas lesconcentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cesisoenzymes.

Compte tenu de l’ensemble des valeurs étudiées pour chacune desvariables, le profil pharmacocinétique du bosentan ne semble pas êtreinfluencé de façon significative par le sexe, le poids, la race ou l’âgedans la population adulte.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés dans la populationpédi­atrique dans quatre études cliniques (études BREATHE-3, FUTURE 1,FUTURE-3 et FUTURE-4, voir rubriques 5.1). En raison de données limitées chezles enfants âgés de moins de 2 ans, la pharmacocinétique dans cettecatégorie d'âge n'est pas clairement établie.

L’étude AC-052–356 (voir rubrique 5.1, [BREATHE-3]) a évalué lapharmacocinétique après l’administration unique ou répétée du bosentan encomprimés pelliculés chez 19 enfants âgés de 3 à 15 ans, présentant unehypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et ayant reçu une dose de bosentande 2 mg/kg deux fois par jour déterminée en fonction de leur poids corporel.Les résultats ont montré une diminution de l’exposition au bosentan enfonction du temps, en relation avec les propriétés connues d’auto-inducteurenzy­matique du bosentan. Les valeurs moyennes de l’aire sous la courbe (ASC(CV%)) de bosentan chez les enfants traités par 31,25, 62,5 ou 125 mg deuxfois par jour étaient respectivement de 3496 (49), 5428 (79), et 6124 (27)ng.h.ml et étaient inférieures à la valeur de 8149 (47) ng.h/ml observéechez les patients adultes atteints d’hypertension artérielle pulmonaire etrecevant 125 mg de bosentan deux fois par jour. A l’état d’équilibre,l’ex­position systémique mesurée dans chacun des groupes d’enfants pesant10–20 kg, 20–40 kg et > 40 kg correspondait respectivement à 43%, 67%,et 75% de la valeur observée chez l’adulte.

Dans l’étude (AC-052–365 [FUTURE 1]), le bosentan en comprimésdisper­sibles a été administré à 36 enfants âgés de 2 à 11 ans atteintsd’HTAP. La pharmacocinétique du bosentan n’était pas linéaire à cesposologies. A l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques debosentan administré per os aux doses de 2 et 4 mg/kg étaient superposables­.L’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques était de3577 ng.h.ml à la dose de 2 mg/kg deux fois par jour et 3371 ng.h.ml à ladose de 4 mg/kg deux fois par jour. L’exposition moyenne mesurée chez lesenfants était environ la moitié de l’exposition moyenne mesurée chez lesadultes qui recevaient 125 mg deux fois par jour correspondant à la posologied’en­tretien préconisée chez les adultes, mais il apparaissait de largeszones de recouvrement avec les résultats de l’exposition obtenus chez lesadultes.

Dans l’étude AC-052–373 [FUTURE- 3]), utilisant des comprimésdisper­sibles, l'exposition au bosentan chez les patients traités avec 2 mg/kgdeux fois par jour était comparable à celle observée dans l'étude FUTURE1. Dans la population totale de l'étude (n = 31) la posologie de 2 mg/kg deuxfois par jour a entraîné une exposition journalière de 8 535 ng•h/ml ;l’ASC était de 4 268 ng•h/ml (CV : 61 %). Chez les patients âgés de3 mois à 2 ans, l'exposition quotidienne était de 7 879 ng•h/ml ;l’ASC était de 3 939 ng•h/ml ; (CV : 72 %). Chez les patients âgés de3 mois à 1 an (n = 2), l’ASC était de 5 914 ng•h/ml (CV : 85 %) etchez les patients âgés de plus de 1 an à 2 ans (n = 7), l’ASC était de3 507 ng•h/ml (CV : 70 %). Chez les patients de plus de 2 ans (n = 22)l'exposition journalière était de 8 820 ng•h/ml, l’ASC était de4 410 ng•h/ml (CV : 58 %). Une dose de bosentan de 2 mg/kg trois fois parjour n'a pas augmenté l'exposition systémique (l’exposition journalièreétait de 7 275 ng•h/ml, CV : 83 % n = 27).

Au vu des résultats des études BREATHE-3, FUTURE – 1 et FUTURE 3, ilsemble que, les concentrations plasmatiques de bosentan atteignent un plateauchez l’enfant à partir de doses plus faibles que chez l’adulte et qu’enconséquence l’administration de posologies supérieures à 2 mg/kg 2 foispar jour (4 mg/kg deux fois par jour ou 2 mg/kg trois fois par jour) chezl’enfant n’entraînera pas d’augmentation des expositionssys­témiques.

Dans l’étude AC-052–391 [FUTURE- 4] menée chez les nouveau-nés, lesconcentrations sanguines en bosentan ont augmenté lentement et de façoncontinue sur le premier intervalle de dose, résultant en une faible exposition(l’ASC0–12 dans le sang total : 164 ng•h/ml, n = 11). À l'étatd'équilibre, l’aire sous la courbe des concentrations sanguines était de6 165 ng•h/ml (CV : 133 % n = 7), ce qui est correspond à l'expositionob­servée chez les patients adultes atteints d’HTAP recevant 125 mg deux foispar jour et en tenant compte d'un rapport de distribution sang/plasmade 0,6.

Les conséquences de ces résultats en termes d’hépatotoxicité ne sontpas connues. Il n’a pas été retrouvé d’effet significatif en fonction dusexe ou de l’administration concomitante d’époprosténol sur le profil depharmacocinétique de bosentan.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Classe A deChild-Pugh), aucune modification significative du profil pharmacocinéti­quen’a été observée. Les ASC à l’état d’équilibre de bosentan et dumétabolite actif Ro 48–5033 étaient augmentées de 9% et de 33%respectivement, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légèrepar rapport à celles des volontaires sains.

La pharmacocinétique du bosentan et de son métabolite principale Ro48–5033 en cas d’insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh)a été évaluée au cours d’une étude ayant inclus 5 patients présentantune hypertension pulmonaire associée à une hypertension portale et uneinsuffisance hépatique de la classe B de Child-Pugh, et chez 3 patientspré­sentant une hypertension artérielle pulmonaire d’origine différente etune fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l’aire sous la courbe moyennedes concentrations plasmatiques de bosentan à l’état d’équilibre étaitde 360 [IC 95% :212–613] ng.h.ml, soit 4,7 fois supérieure à celleobservée dans le groupe de patients ayant une fonction hépatique normale (76,1[IC : 9,07–638] ng.h/ml). L’aire sous la courbe moyenne des concentration­splasmatiques du métabolite actif Ro 48–053 était de 106 [IC 95% :58,4–192]ng.h/ml dans le groupe de patients atteints d’insuffisance hépatiquemodérée soit 12,4 fois supérieure à celle observée dans le groupe depatients ayant une fonction hépatique normale ( 8,57 [IC 95% :1,28 – 57,2]ng.h/ml).Bien que cette étude se rapporte à un nombre limité de patients,avec une importante variabilité, ces données reflètent une augmentationim­portante de l’exposition systémique au bosentan et à son métaboliteprincipal Ro 48–5033 chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquemodérée (classe B de Child-Pugh).

Le profil pharmacocinétique du bosentan n’a pas été étudié chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique de la classe C de Child-Pugh.Bosentan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée à sévère (classe B ou C de Child-Pugh) (voirrubrique 4.3).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine de 15 à 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du bosentandiminuent approximativement de 10%. Les concentrations plasmatiques desmétabolites du bosentan augmentent d’environ deux fois chez ces patients,comparées aux sujets présentant une fonction rénale normale. Aucunemodification de la posologie n’est nécessaire chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale. Il n’existe aucune expérience clinique chez lespatients dialysés.

Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentan et sa forteaffinité pour les protéines plasmatiques, l’élimination du bosentan par ladialyse est peu probable (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Une étude de carcinogénicité d’une durée de 2 ans sur des souris a misen évidence une augmentation de l’incidence combinée des adénomes et descarcinomes hépatocellulaires chez les souris mâles, mais pas chez lesfemelles, à des concentrations plasmatiques de 2 à 4 fois celles desconcentrations plasmatiques obtenues chez l’homme à la dose thérapeutique.Chez les rats mâles, mais pas chez les femelles, traités à des concentration­splasmatiques d’environ 9 à 14 fois les concentrations thérapeutiques,l’ad­ministration orale du bosentan pendant 2 ans a montré une légère maissignificative augmentation de l’incidence combinée des adénomesfolli­culaires thyroïdiens et des carcinomes. Le bosentan a donné desrésultats négatifs dans les tests de génotoxicité. Il a été observé chezle rat un effet modéré du bosentan sur l’équilibre hormonal thyroïdien.Tou­tefois, rien n’a laissé suggérer que le bosentan affectait la fonctionthyroïdi­enne chez l’homme (thyroxine, TSH).

L’effet du bosentan sur la fonction mitochondriale n’est pas connu.

Il a été démontré que le bosentan avait un effet tératogène chez le ratà des niveaux de concentration plasmatique supérieurs à 1,5 fois lesconcentrations plasmatiques obtenues chez l’Homme à la dose thérapeutique.Des effets tératogènes tels que des malformations de la tête, de la face etdes principaux vaisseaux étaient dose-dépendants. La similitude desmalformations observées avec les autres antagonistes des récepteurs de l’ETchez la souris déficiente en ET “endothelin knockout”, indique qu’ils’agit d’un effet de classe. Des précautions appropriées doivent êtreprises chez les femmes en âge de procréer (voir rubriques 4.3,4.4 et 4.6).

Le développement d’une atrophie des tubes séminifères et une altérationde la fertilité ont été liés à l'administration chronique d'antagonistesdes récepteurs de l'endothéline chez les rongeurs.

Les études de fertilité conduites avec le bosentan chez le rat mâle etfemelle, n’ont montré aucun effet sur le nombre, sur la mobilité et laviabilité des spermatozoïdes, ni sur l’accouplement ou sur la fertilité àdes expositions correspondant à 21 et 43 fois les concentration­sthérapeutiqu­es attendues chez l’Homme respectivement ; aucun effetindésirable n’a été rapporté sur le développement de la pré-implantationet de l’implantation de l’embryon.

Une légère augmentation de l’incidence de l'atrophie des tubesséminifères a été observée chez les rats ayant reçu du bosentan par voieorale à des doses minimales de 125 mg/kg/jour (correspondant à environ4 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme et aux plus faibles dosestestées) pendant deux ans, mais pas à des doses aussi élevées que1 500 mg/kg/jour (correspondant à environ 50 fois la dose maximalerecommandée chez l'Homme) pendant 6 mois. Au cours d'une étude de toxicitéchez de jeunes rats traités dès le quatrième jour après la naissance etjusqu’à l’âge adulte, une diminution du poids absolu des testicules et del'épididyme, ainsi qu'une réduction du nombre de spermatozoïdes dansl'épididyme ont été observées après le sevrage. La dose maximale avant lasurvenue d’un évènement indésirable (NOAEL) était respectivement de21 fois (à 21 jours post-partum) et 2,3 fois (à 69 jours post-partum) letaux d’exposition thérapeutique humain.

Cependant aucun effet sur le développement général, la croissance, lesfonctions sensorielles, la fonction cognitive et les performances reproductivesn'a été détecté à 7 fois (mâles) et 19 fois (femelles) le tauxd’exposition thérapeutique humaine au 21e jour post-partum. À l'âge adulte(69e jour post-partum) aucun effet du bosentan n’a été détecté à1,3 fois (mâles) et 2,6 fois (femelles) le taux d’exposition thérapeutiquechez les enfants atteints d'HTAP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Amidon de maïs, amidon (maïs) prégélatinisé, carboxyméthyla­midonsodique (type A), povidone (K-

90), laurylsulfate de sodium, dibéhénate de glycérol, stéarate demagnésium.

Pelliculage :

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine, talc, oxyde defer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 56 ou 112 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVdC/PVC­/Aluminium).

14×1, 28×1, 56×1 ou 112×1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires

(PVdC/PVC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 690 8 0: 56×1 comprimé pelliculé sous plaquetteprédé­coupée unitaire (PVdC/PVC/ Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes et services CARDIOLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services DERMATOLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services MEDECINE INTERNE.

Prescription réservée aux spécialistes et services PNEUMOLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services RHUMATOLOGIE

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