BOSENTAN OHRE PHARMA 62,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BOSENTAN OHRE PHARMA 62,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 62,5 mg de bosentan (sous forme demonohydrate).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 27mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés jaunes, ronds et biconvexes. Lorsqu’on casse lecomprimé, le noyau a une couleur blanche à jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le butd’améliorer la tolérance à l’effort et les symptômes chez les patientsen classe fonctionnelle OMS III. L’efficacité a été démontrée dans:

· l’hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique ethéritable)

· l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermiesans pathologie interstitielle significative associée

· l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathiecon­génitale de type shunt gauche/droite avec syndrome d’Eisenmenger.

Certaines améliorations ont été également démontrées chez des patientsatteints d’hypertension artérielle pulmonaire en classe fonctionnelle OMS II(voir rubrique 5.1).

Bosentan est également indiqué pour réduire le nombre de nouveaux ulcèresdigitaux chez les patients souffrant de sclérodermie systémique etd’ulcères digitaux évolutifs (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés de Bosentan seront pris par voie orale matin et soir, au coursou en dehors d’un repas. Les comprimés pelliculés doivent être avalés avecde l’eau.

Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecinexpérimenté dans la prise en charge de l’HTAP.

Une Carte de Signal Patient contenant des informations de sécuritéimportantes que les patients doivent connaître avant et pendant le traitementpar Bosentan est disponible sur le site internet d'OHRE Pharma.

Adultes

Chez les adultes, le traitement par Bosentan sera initié à la posologie de62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, et la posologie sera ensuiteaugmentée jusqu’à la posologie d’entretien de 125 mg deux fois par jour.Les mêmes recommandations s’appliquent lors de la réintroduction de Bosentanaprès une interruption de traitement (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques pédiatriques de bosentan chez des enfantsâgés de 1 an à 15 ans présentant une hypertension artérielle pulmonaireont montré que les concentrations plasmatiques du bosentan étaient en moyenneinférieures à celles observées chez les adultes et qu’elles n’étaientpas augmentées lorsque la dose de Bosentan était supérieure à 2mg/kg depoids corporel ou que le nombre de prises passait de deux par jour à trois parjour (voir rubrique 5.2). Aussi, il n’est pas attendu de bénéfice cliniquesupplé­mentaire avec une augmentation de la dose ou du nombre de prisesquotidiennes.

Au vu de ces résultats pharmacocinétiques, la posologie recommandée àl’initiation du traitement et celle d’entretien chez les enfants atteintsd’HTAP âgés de 1 an et plus est de 2 mg/kg matin et soir.

Chez les nouveau-nés présentant une hypertension pulmonaire persistante dunouveau-né (HTPPN), le bénéfice de l’ajout du bosentan dans la prise encharge thérapeutique standard n’a pas été établi. Aucune recommandationsur la posologie ne peut être faite (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Conduite à tenir en cas de détérioration clinique de l’HTAP

En cas de détérioration clinique (telle que la diminution du test de marchede 6 minutes d’au moins 10 % par rapport à la mesure avant traitement) etce malgré un traitement par Bosentan pendant au moins 8 semaines (posologied’en­tretien administrée pendant au moins 4 semaines), un autre traitementdevra être envisagé. Cependant, certains patients qui n’ont montré aucuneréponse après 8 semaines de traitement par Bosentan, peuvent répondrefavora­blement après 4 à 8 semaines supplémentaires de traitement.

En cas de détérioration clinique tardive malgré un traitement par Bosentan(après plusieurs mois de traitement), la prise en charge thérapeutique devraêtre réévaluée. La tolérance à l’effort de certains patients répondantinsuf­fisamment à la dose de 125 mg deux fois par jour de Bosentan, peutparfois être légèrement améliorée après augmentation de la posologie à250 mg deux fois par jour. Le rapport bénéfice/risque de la conduitethéra­peutique envisagée devra alors être soigneusement évalué en tenantcompte du fait que la toxicité hépatique du bosentan est dose-dépendante(voir rubriques 4.4 et 5.1).

Interruption du traitement

Il existe peu de données concernant les conséquences de l’interruption­brutale du traitement par Bosentan chez les patients atteints d’HTAP. Aucuneobservation n’a suggéré un effet rebond. Toutefois, afin d’éviter unedétérioration clinique conséquente d’un potentiel effet rebond, unediminution progressive de la posologie (diminution de moitié de la dose pendant3 à 7 jours) est recommandée avant d’interrompre le traitement. Unesurveillance accrue est recommandée pendant cette période.

Si l’arrêt du traitement par Bosentan est envisagé, cet arrêt doit êtreprogressif, parallèlement à l’initiation du nouveau traitement.

Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecinexpérimenté dans le traitement de la sclérodermie systémique.

Une Carte de Signal Patient contenant des informations de sécuritéimportantes que les patients doivent connaître avant et pendant le traitementpar Bosentan est disponible sur le site internet d'OHRE Pharma.

Adultes

Le traitement par Bosentan sera initié à la posologie de 62,5 mg deux foispar jour pendant 4 semaines et la posologie sera ensuite augmentée jusqu’àla posologie d’entretien de 125 mg deux fois par jour. Les mêmesrecomman­dations s’appliquent lors de la réintroduction de Bosentan après uneinterruption du traitement (voir rubrique 4.4).

L’expérience acquise dans cette indication, dans le cadre des étudescliniques contrôlées, est limitée à 6 mois (voir rubrique 5.1).

La réponse du patient au traitement et la nécessité de poursuivre letraitement doivent être réévaluées sur une base régulière. Une évaluationminu­tieuse du rapport bénéfice/risque doit être faite en prenant enconsidération la toxicité hépatique du bosentan (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Population pédiatrique

Il n’y a pas de données de sécurité d’emploi et d’efficacité chezles patients âgés de moins de 18 ans. La pharmacocinétique de Bosentan n’apas été étudiée chez les jeunes enfants atteints de cette pathologie.

Insuffisance hépatique

Bosentan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée à sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Aucuneadaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère (classe A de la classification deChild-Pugh) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientsatteints d’insuffisance rénale. Aucune adaptation de la posologie n’estnécessaire chez les patients en dialyse (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientsâgés de plus de 65 ans.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique modérée à sévère correspondant à la classe Bou C de la classification de Child-Pugh (voir rubrique 5.2)

· Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartateamino­transférase (ASAT) et/ou alanine aminotransférase (ALAT), supérieurs à3 x la limite supérieure de la normale (LSN) avant la mise en route dutraitement (voir rubrique 4.4)

· Association à la cyclosporine A (voir rubrique 4.5)

· Grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

· Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes fiables decontraception (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’efficacité de Bosentan n’a pas été établie chez les patientsatteints d’HTAP sévère. En cas de dégradation de l’état clinique, lerelais par un autre traitement recommandé dans les stades sévères de lamaladie (tel que l’époprosténol) sera envisagé (voir rubrique 4.2).

Le rapport bénéfice/risque du bosentan n’a pas été établi chez lespatients atteints d’HTAP de classe fonctionnelle OMS I.

Le traitement par Bosentan ne sera initié que si la pression artériellesys­témique systolique est supérieure à 85 mmHg.

Il n’a pas été démontré que Bosentan a un effet bénéfique sur lacicatrisation des ulcères digitaux existants.

L’augmentation des taux sériques d’aminotransférases hépatiques,as­partate et alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec lebosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissentgé­néralement au cours des 26 premières semaines de traitement mais peuventégalement apparaître plus tardivement au cours du traitement (voir rubrique4.8). Cette augmentation de l’activité sérique des transaminases pourraitêtre en partie liée à une inhibition compétitive de l’élimination dessels biliaires par les hépatocytes. D’autres mécanismes qui n’ont pasencore été clairement déterminés pourraient également être impliquésquand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques. Un mécanismeimmu­noallergique ou la possibilité d’une accumulation du bosentan dans leshépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d’atteintehépatique sévère ne peuvent être écartés. De plus, la prise concomitantede médicaments inhibant la BSEP (Bile Salt Export Pump), tels que larifampicine, le glibenclamide et la cyclosporine A (voir rubriques 4.3 et 4.5),peut augmenter le risque d’atteinte hépatique. Cependant peu de données sontdisponibles.

Les aminotransférases hépatiques sériques seront dosées avant le débutdu traitement puis tous les mois pendant toute la durée du traitement. De plus,un dosage sérique des aminotransférases hépatiques doit être réalisé2 semaines après toute augmentation de posologie.

Taux d’ALAT/ASAT Recommandations pour le traitement et la surveillance

> 3 et ≤ 5 LSN Le résultat doit être confirmé par un second bilanhépatique ; si l’augmentation est confirmée, une décision doit être priseau cas par cas pour, soit continuer le traitement par Bosentan, éventuellementà une posologie réduite, soit arrêter le traitement par Bosentan (voirrubrique 4.2). Le contrôle des aminotransférases doit être poursuivi au moinstoutes les 2 semaines. Si les taux reviennent à leurs valeurs de base, lapoursuite ou la réintroduction de Bosentan devra être envisagée selon lesmodalités décrites ci-dessous.

> 5 et ≤ 8 LSN Le résultat doit être confirmé par un second bilanhépatique ; si l’augmentation est confirmée, le traitement doit êtrearrêté et les aminotransférases contrôlées au moins toutes les 2 semaines.Si les taux de transaminases reviennent à leurs valeurs de base, laréintroduction de Bosentan pourra être envisagée en respectant les modalitésdécrites ci-dessous.

> 8 LSN Le traitement doit être arrêté et Bosentan ne doit pas êtreréintroduit.

Dans le cas de signes cliniques évocateurs d’une atteinte hépatique(nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, ictère, asthénie,syndrome grippal [arthralgies, myalgies, fièvre]), l’administration deBosentan doit être interrompue et le traitement ne doit pas être repris.

Réintroduction du traitement :

La reprise du traitement par Bosentan après son interruption ne doit êtreenvisagée que si le bénéfice potentiel prévaut sur le risque encouru etlorsque les taux sériques des aminotransférases sont revenus à leurs valeursde base. L’avis d’un hépatologue est recommandé. Lors de laréintroduction de Bosentan, il conviendra de respecter les recommandation­sdétaillées dans la rubrique 4.2.

Les taux d’aminotransférases sériques doivent être vérifiés dans les3 jours suivant la reprise du traitement, puis après 2 semaines, puis selonles recommandations ci-dessus.

LSN = limite supérieure de la normale

Des cas de diminutions dose-dépendantes du taux d’hémoglobine ont étéobservés au cours du traitement par bosentan (voir rubrique 4.8). Dans lesessais contrôlés contre placebo, les diminutions du taux d’hémoglobine­induites par le bosentan se stabilisaient dans les 4 à 12 premières semainesde traitement. Il est recommandé de contrôler les taux d’hémoglobine avantle début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois detraitement puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquementsig­nificative du taux d’hémoglobine est observée, un bilan clinique et desexamens complémentaires doivent être réalisés afin d’en préciser la causeet de déterminer la conduite thérapeutique à envisager. Depuis lacommerciali­sation, des cas d’anémie nécessitant des transfusions sanguinesont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Bosentan peut rendre inefficace une contraception hormonale. Compte tenu,d’une part, du risque d’aggravation de l’hypertension artériellepul­monaire par la grossesse et, d’autre part, des effets tératogènes dubosentan chez l’animal :

un traitement par Bosentan ne doit pas être initié chez les femmes en âgede procréer sauf si elles utilisent une méthode de contraception fiable et sile résultat du test de grossesse réalisé avant la mise sous traitement estnégatif, une contraception hormonale ne doit pas être la seule méthodecontra­ceptive utilisée pendant le traitement par Bosentan, il est recommandéde réaliser un test de grossesse chaque mois afin de pouvoir détecter uneéventuelle grossesse le plus précocement possible.

Pour plus d’informations, se référer aux rubriques 4.5 et 4.6.

Des cas d’œdème pulmonaire ont été rapportés lors del’administration de médicaments vasodilatateurs (principalement desprostacyclines) chez des patients souffrant de maladie pulmonaireveino-occlusive. Par conséquent, si des signes d’œdème pulmonaireappa­raissent au cours de l’administration de Bosentan chez des patientssouffrant d’hypertension artérielle pulmonaire, la possibilité d’unemaladie veino-occlusive associée doit être évoquée. Lors de la période desurveillance ayant suivi la date de première commercialisation, de rares casd’œdème pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités parBosentan chez qui un diagnostic de maladie pulmonaire veino-occlusive étaitsuspecté.

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez des patients souffrantd’hy­pertension artérielle pulmonaire associée à une insuffisance cardiaqueventri­culaire gauche. Toutefois, 1 611 patients (804 patients traités par lebosentan et 807 patients traités par placebo) souffrant d’insuffisance­cardiaque chronique sévère ont été traités pendant une durée moyenne de1,5 an dans un essai randomisé contre placebo (Essai AC-052–301/302 [ENABLE1 & 2]). Dans cet essai, il a été observé une augmentation del’incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chronique aucours des 4 à 8 premières semaines de traitement par bosentan, probablementen raison d’une augmentation de la rétention hydrosodée. Les manifestation­ssignalées dans cet essai témoignant d’une rétention hydrosodée étaientune augmentation de poids à la phase précoce, une diminution du tauxd’hémoglobine et une augmentation de l’incidence des œdèmes des membresinférieurs. A la fin de cet essai, il n’a été observé aucune différencesur le nombre total d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque ou sur lamortalité, entre le groupe de patients traités par le bosentan et le groupe depatients traités par placebo. Par conséquent, il est recommandé de surveillerles signes de rétention hydrosodée (par ex. : prise de poids), en particulierchez les patients présentant une dysfonction systolique sévère. En casd’apparition de signes évocateurs d’une rétention hydrosodée,l’au­gmentation ou la mise en route d’un traitement diurétique sontrecommandées. Un traitement diurétique doit être envisagé d’emblée chezles patients présentant des signes de rétention hydrosodée avant le début dutraitement par Bosentan.

Il existe des données limitées provenant d’études cliniques surl’utilisation de Bosentan chez des patients souffrant d’HTAP associée àl’infection par le VIH, traités par des médicaments antirétroviraux (voirrubrique 5.1). Une étude spécifique d’interaction entre le bosentan etl’association lopinavir + ritonavir chez des volontaires sains a mis enévidence une augmentation des concentrations plasmatiques du bosentan, dont lesvaleurs maximales ont été observées au cours des 4 premiers jours detraitement (voir rubrique 4.5). Lors de l’initiation d’un traitement parBosentan chez des patients qui nécessitent un traitement par des inhibiteurs deprotéase potentialisés par le ritonavir, il convient de rester vigilant toutparticulière­ment en ce qui concerne le risque éventuel d’hypotension oud’altération du bilan hépatique. Une augmentation du risque de toxicitéhépatique à long terme et des événements indésirables hématologiques nepeut être écartée quand Bosentan est utilisé en association avec desmédicaments antirétroviraux. En raison de la possibilité d’interactionsliées à l’effet inducteur du bosentan sur le CYP450 (voir rubrique 4.5),susceptibles d’affecter l’efficacité du traitement antirétroviral, cespatients doivent également être surveillés attentivement en ce qui concernele contrôle de leur infection par le VIH.

Une étude exploratoire, non contrôlée, ayant pour objectif l’évaluationde la sécurité du bosentan, a été conduite pendant 12 semaines chez11 patients atteints d’hypertension pulmonaire due à une bronchopneumo­pathiechronique obstructive (BPCO) sévère (stade III de la classification de GOLD).Une augmentation de la ventilation minute et une diminution de la saturationarté­rielle en oxygène ont été observées, et l’événement indésirable leplus fréquent était la dyspnée régressant à l’arrêt du bosentan.

L’utilisation concomitante de Bosentan et de cyclosporine A estcontre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante deBosentan avec du glibenclamide, du fluconazole et de la rifampicine n’est pasrecommandée. Pour plus de détails, se référer à la rubrique 4.5.

L’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4 et d’uninhibiteur du CYP2C9 doit être évitée pendant le traitement par Bosentan(voir rubrique 4.5).

BOSENTAN OHRE PHARMA 62,5 mg, comprimé pelliculé contient du lactosemonohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, undéficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre cemédicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium c‘est-à-direqu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le bosentan est un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP2C9et CYP3A4. Les données in vitro suggèrent également une induction du CYP2C19.En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métaboliséespar ces isoenzymes peuvent être diminuées quand Bosentan est associé. Ilconviendra alors de prendre en considération la possibilité d’une diminutionde l’efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Uneadaptation de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire aprèsl’initiation, un changement de posologie ou l’arrêt du traitementcon­comitant par Bosentan.

Le bosentan est métabolisé par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4.L’inhibition de ces isoenzymes peut augmenter la concentration plasmatique dubosentan (voir kétoconazole). L’influence des inhibiteurs du CYP2C9 sur lesconcentrations plasmatiques du bosentan n’a pas été étudiée. La prudenceest recommandée en cas d’association de ce type de produits.

Fluconazole et autres inhibiteurs du CYP2C9 et CYP3A4 : L’administrati­onconcomitante de fluconazole, qui inhibe principalement le CYP2C9, maiségalement le CYP3A4 dans une moindre mesure, peut entraîner une augmentationim­portante des concentrations plasmatiques du bosentan. Cette associationn’est pas recommandée. Pour ces mêmes raisons, l’administrati­onconcomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 (tel que le kétoconazole,l’i­traconazole ou le ritonavir) et d’un inhibiteur du CYP2C9 (tel que levoriconazole) au cours d’un traitement par Bosentan n’est pasrecommandée.

Cyclosporine A : L’administration concomitante de cyclosporine A (uninhibiteur de la calcineurine) et de bosentan est contre-indiquée (voirrubrique 4.3). Les études réalisées avec cette association ont révélé destaux plasmatiques résiduels du bosentan environ 30 fois supérieurs à ceuxmesurés après administration du bosentan seul. A l’état d’équilibre,ces taux étaient 3 à 4 fois supérieurs à ceux mesurés avec le bosentanadministré seul. Cette interaction s’explique très probablement par uneinhibition des protéines de transport du bosentan dans les hépatocytes par lacyclosporine. Les concentrations plasmatiques de cyclosporine A (un substrat duCYP3A4) étaient diminuées d’environ 50 %. Cette observation est trèsprobablement liée à l’effet inducteur du bosentan sur le CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus : L’administration concomitante de tacrolimus ou desirolimus et de Bosentan n’a pas été étudiée chez l’homme. Néanmoins,de façon analogue à l’interaction observée avec la cyclosporine A, uneaugmentation de la concentration plasmatique du bosentan est attendue en casd’administration concomitante de tacrolimus ou de sirolimus et de Bosentan. Demême, une diminution de la concentration plasmatique du tacrolimus et dusirolimus est également attendue. En conséquence, l’administrati­onconcomitante de Bosentan et de tacrolimus ou de sirolimus n’est pasrecommandée. Chez les patients nécessitant une thérapie associant cesmédicaments, il convient de rester particulièrement vigilant quant à lasurvenue d’effets indésirables liés à Bosentan et de surveillerétro­itement les concentrations plasmatiques de tacrolimus ou de sirolimus.

Glibenclamide : L’administration concomitante de bosentan 125 mg deux foispar jour pendant 5 jours diminue de 40 % la concentration plasmatique duglibenclamide (un substrat du CYP3A4), pouvant entraîner une diminution de soneffet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques du bosentan sontégalement diminuées de 29 %. De plus, une augmentation de la fréquence del’élévation des taux sériques d’aminotransférases est observée chez lespatients recevant les deux médicaments associés. Le glibenclamide et lebosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui pourraitexpliquer l’élévation des taux sériques d’aminotransférases hépatiques.Cette association ne doit pas être utilisée. Aucune donnée n’est disponiblesur l’association de Bosentan avec les autres sulfonylurées.

Rifampicine : L’administration concomitante pendant 7 jours chez9 volontaires sains de bosentan 125 mg, 2 fois par jour, et de rifampicine,un puissant inducteur du CYP2C9 et du CYP3A4, a entraîné une diminution de58 % de la concentration plasmatique du bosentan. Cette diminution a atteintprès de 90 % chez l’un des sujets. Par conséquent, une diminutionsig­nificative de l’effet du bosentan est attendue en cas d’administrati­onconcomitante avec la rifampicine.

Des données concernant l’utilisation concomitante avec d’autresinducteurs du CYP3A4 (par ex. : la carbamazépine, le phénobarbital, laphénytoïne et le millepertuis [Hypericum perforatum]) font défaut, néanmoinsune diminution de l’exposition systémique du bosentan est attendue. Uneréduction cliniquement significative de son efficacité ne peut être excluedans ces situations.

Lopinavir + ritonavir (et autres inhibiteurs de protéase potentialisés parle ritonavir) : L’administration concomitante de bosentan 125 mg deux foispar jour et de lopinavir + ritonavir à la dose de 400 mg + 100 mg deux foispar jour pendant 9,5 jours chez des volontaires sains a entraîné desconcentrations plasmatiques résiduelles de bosentan environ 48 foissupérieures aux concentrations plasmatiques mesurées après administration dubosentan seul. Au 9ème jour de traitement, les concentrations plasmatiquesn’é­taient plus qu’environ 5 fois supérieures à celles obtenues avec lebosentan administré seul. Ces résultats s’expliquent très probablement parun effet inhibiteur du ritonavir sur les protéines de transport du bosentandans les hépatocytes et le CYP3A4 ayant pour conséquence une diminution de laclairance sanguine du bosentan. La tolérance du traitement par Bosentan devradonc être étroitement surveillée en cas de traitement concomitant parBosentan et l’association lopinavir + ritonavir ou les autres inhibiteurs deprotéase utilisés en association avec le ritonavir en tant quepotentialisateur de l’effet.

Après administration concomitante de bosentan pendant 9,5 jours, lesconcentrations plasmatiques de lopinavir et ritonavir ont diminué dans desproportions non cliniquement significatives (diminution d’environ 14 % et17 %, respectivement). Toutefois, l’effet inducteur du bosentan peut ne pasavoir atteint son maximum, ce qui en pratique ne permet pas d’exclure lapossibilité d’une diminution plus importante des concentrations plasmatiquesdes inhibiteurs de protéase. Par conséquent, il est recommandé de maintenirune étroite surveillance de l’activité antirétrovirale des traitements del’infection par le VIH. Des effets similaires peuvent être attendus avec lesautres inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir (voirrubrique 4.4).

Autres médicaments antirétroviraux : En l’absence de données, aucunerecomman­dation spécifique ne peut être formulée pour les autresantirétro­viraux. Du fait de l’hépatotoxicité de la nevirapine qui pourraitpoten­tiellement s’ajouter à celle du bosentan, il est recommandé de ne pasassocier ces traitements.

Contraceptifs hormonaux : Lors de l’administration concomitante de bosentan125 mg, 2 fois par jour pendant 7 jours, et d’une dose unique d’uncontraceptif oral contenant 1 mg de noréthistérone + 35 µgd’éthiny­lestradiol, il a été mis en évidence une diminution de l’airesous la courbe (ASC) de la noréthistérone et de l’éthinylestradiol derespectivement 14 % et 31 %. Les réductions d’exposition allaientrespec­tivement jusqu’à 56 % et 66 %, pour certaines patientes. Parconséquent, une contraception uniquement hormonale, quelle que soit sa voied’adminis­tration (orale, injectable, transdermique ou implantable), ne peutêtre considérée comme fiable (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Warfarine : L’administration concomitante de bosentan, à la dose de500 mg deux fois par jour pendant 6 jours, entraîne la diminution desconcentrations plasmatiques de S-warfarine (un substrat du CYP2C9) et deR-warfarine (un substrat du CYP3A4) de 29 % et de 38 %, respectivement. Aucours des essais cliniques, l’administration concomitante de bosentan et dewarfarine chez des patients atteints d’ HTAP n’a pas entraîné devariations cliniquement significatives de l’INR ni de modifications de la doseefficace de warfarine (comparaison réalisée entre l’inclusion et la fin del’essai clinique). En outre, la fréquence des modifications de la dose dewarfarine au cours des études cliniques, en raison d’un changement de l’INRou d’un effet indésirable, était similaire chez les patients traités parbosentan et chez ceux traités par placebo. Aucune adaptation de la posologie dela warfarine ou d’autres anticoagulants oraux n’est nécessaire lors del’initiation du traitement par bosentan, mais une surveillance accrue del’INR est recommandée, en particulier pendant les périodes d’initiation etd’augmentation de posologie.

Simvastatine : L’administration concomitante de bosentan 125 mg deux foispar jour pendant 5 jours a entraîné une diminution des concentration­splasmatiques de simvastatine (un substrat du CYP3A4) et de son métaboliteactif, l’acide β-hydroxylé, de 34 % et de 46 % respectivement. Lesconcentrations plasmatiques du bosentan n’ont pas été modifiées parl’administration concomitante de simvastatine. Une surveillance du taux decholestérol ainsi qu’une adaptation de la posologie, si besoin, doivent êtreenvisagées.

Kétoconazole : L’administration concomitante, pendant 6 jours, debosentan 62,5 mg deux fois par jour et de kétoconazole, un inhibiteur puissantdu CYP3A4, a augmenté d’un facteur deux environ les concentration­splasmatiques du bosentan. En conséquence, aucune adaptation de la posologie deBosentan n’est à prévoir. Bien que non démontrée dans des études in vivo,une augmentation similaire des concentrations plasmatiques du bosentan estattendue avec d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels quel’itraconazole ou le ritonavir).

Toutefois, l’association à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patientsfaibles métaboliseurs du CYP2C9 à une augmentation du risque d’élévationdes concentrations plasmatiques du bosentan pouvant entraîner des événementsindé­sirables sévères.

Epoprosténol : Des données limitées provenant d’un essai (AC-052–356,BREATHE-3) au cours duquel 10 enfants ont reçu du bosentan associé à del’époprosténol ont révélé des valeurs de concentrations maximales (Cmax)et d’aires sous la courbe (ASC), après administrations uniques etrépétées, similaires chez les patients ayant reçu ou non del’époprosténol par voie intraveineuse (voir rubrique 5.1).

Sildénafil : Lors de l’utilisation concomitante de bosentan 125 mg,2 fois par jour (état d’équilibre), et de sildénafil, 80 mg 3 fois parjour (état d’équilibre), pendant 6 jours chez des volontaires sains, unediminution de 63 % de l’aire sous la courbe du sildénafil et uneaugmentation de 50 % de l’aire sous la courbe du bosentan ont étéobservées. La prudence est recommandée en cas d’administrati­onconcomitante.

Tadalafil : Le bosentan (125 mg deux fois par jour) a diminuél’exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42 % etla Cmax de 27 % après une administration concomitante de plusieurs doses. Letadalafil n’a pas eu d’effet sur l’exposition (ASC et Cmax) du bosentan oude ses métabolites.

Digoxine : L’administration concomitante, pendant 7 jours, de bosentan àla dose de 500 mg deux fois par jour et de digoxine diminue l’ASC, la Cmax etla Cmin de la digoxine de 12 %, 9 % et 23 %, respectivement. Le mécanisme decette interaction peut être lié à une induction de la P-glycoprotéine. Cetteinteraction n’a a priori aucune incidence clinique.

Les études d’interactions médicamenteuses ont été réaliséesuniquement dans la population adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l’animal ont montré une toxicité du bosentansur les fonctions de reproduction (tératogénicité, embryotoxicité, voirrubrique 5.3). Il n’existe pas de données fiables sur l’utilisation deBosentan chez la femme enceinte. Le risque n’est toujours pas connu dans lapopulation humaine. L’administration de Bosentan est contre-indiquée durantla grossesse (voir rubrique 4.3).

Avant l’initiation d’un traitement par Bosentan chez la femme en âge deprocréer, l’absence de grossesse en cours devra être vérifiée, lesconseils et informations appropriés pour le choix des méthodes decontraception devront être apportés aux patientes afin que soit mise en routeune contraception fiable et adaptée. Patients et prescripteurs doivent êtreinformés qu’en raison de potentielles interactions pharmacocinéti­ques,Bosentan peut rendre inefficace une contraception hormonale (voir rubrique 4.5).Par conséquent, les femmes en âge de procréer traitées par Bosentan nedoivent pas utiliser pour seule contraception la méthode hormonale (incluantles contraceptifs oraux, injectables, implantables ou transdermiques) mais ilconviendra de leur recommander d’utiliser une méthode de contraception­complémentaire ou d’avoir recours à une autre méthode de contraception­fiable. En cas de doute pour le choix du mode de contraception le mieux adaptéen fonction de la patiente, l’avis auprès d’un gynécologue estrecommandé. Il existe un risque d’échec de la contraception hormonale aucours d’un traitement par Bosentan. De plus, la survenue d’une grossesseconstitue un facteur aggravant de l’hypertension artérielle pulmonaire. Parconséquent, afin de détecter la survenue d’une grossesse au stade le plusprécoce possible, il est recommandé de réaliser un test de grossessechaqu­e mois.

Il n’existe pas de données sur le passage du bosentan dans le laitmaternel. En conséquence, l’allaitement n’est pas recommandé pendant letraitement par Bosentan.

Les études chez l’animal ont montré des effets du bosentan sur lestesticules (voir rubrique 5.3). Dans une étude clinique évaluant les effets dubosentan sur la fonction testiculaire chez les patients de sexe masculinprésentant une HTAP, 8 patients sur 24 ont montré une diminution de laconcentration des spermatozoïdes d’au moins 42 % par rapport à la valeur àl’inclusion dans l’essai après 3 ou 6 mois de traitement parbosentan.

Au vu de ces résultats ainsi que des données précliniques chez l’animal,il ne peut être exclu que le bosentan puisse avoir un effet néfaste sur laspermatogenèse chez l’Homme. Chez les enfants de sexe masculin, un impact àlong terme sur la fertilité après traitement par bosentan ne peutêtre exclu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique n’a été conduite pour évaluer l’effet deBosentan sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois,Bosentan peut entraîner une hypotension, accompagnée de sensationsver­tigineuses, de vision trouble ou de syncopes qui peuvent avoir une influencesur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, conduites dansdifférentes indications thérapeutiques, un total de 2 486 patients ont ététraités avec du bosentan à une posologie quotidienne de 100 mg à 2 000 mg,et 1 838 patients ont reçu du placebo. La durée moyenne de traitement aété de 45 semaines. Les effets indésirables étaient définis comme desévénements se produisant chez au moins 1 % des patients traités par lebosentan et à une fréquence d’au moins 0,5 % supérieure à celle observéesous placebo. Les effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées(11,5 %), des œdèmes/rétentions hydrosodées (13,2 %), des anomalies destests de la fonction hépatique (10,9 %) et une anémie/diminution del’hémoglobinémie (9,9 %).

Le traitement avec le bosentan a été associé à des élévationsdose-dépendantes des aminotransférases hépatiques sériques et desdiminutions du taux d’hémoglobine (voir rubrique 4.4 ).

Les événements indésirables/effets indésirables rapportés dans20 études contrôlées étudiant le bosentan comparativement au placebo etdepuis la commercialisation du bosentan sont classés par fréquence selon laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (lafréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les événements indésirables sontprésentés dans l’ordre décroissant de gravité. Il n’apparaît pas dedifférence cliniquement significative dans la survenue des effets indésirablesen fonction de l’indication dans laquelle le bosentan a été utilisé.

¹ Données provenant de l’expérience depuis la commercialisation dubosentan, les fréquences sont basées sur le modèle statistique des donnéesdes essais cliniques contrôlés versus placebo.

² Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9 % despatients sous bosentan et 9,1 % des patients sous placebo.

³ Des céphalées ont été rapportées chez 11,5 % des patients sousbosentan et 9,8 % des patients sous placebo.

4 Les types de réactions peuvent être également dus à la pathologiesous-jacente.

5 Œdèmes ou rétention hydrosodée ont été rapportés chez 13,2 % despatients sous bosentan et 10,9 % des patients sous placebo.

Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique ont étérapportés après un traitement prolongé par bosentan chez des patientspolymé­dicamentés et présentant des facteurs de comorbidité multiples. Derares cas d’insuffisance hépatique ont également été rapportés. Ces cassoulignent l’importance de la surveillance mensuelle de la fonction hépatiquependant toute la durée du traitement avec Bosentan, et la nécessité de seconformer aux recommandations telles qu’elles figurent ci-dessus (voirrubrique 4.4).

Études cliniques non contrôlées dans la population pédiatrique

Dans la première étude pédiatrique non contrôlée conduite en ouvert avecle bosentan en comprimés pelliculés (BREATHE-3 : n = 19, âge médian :10 ans [allant de 3 à 15 ans], dose : 2 mg/kg deux fois par jour ; duréede traitement : 12 semaines), le profil de tolérance a été similaire àcelui observé dans les études pivots chez les patients adultes atteintsd’hyper­tension artérielle pulmonaire. Dans l’étude BREATHE-3, les effetsindésirables les plus fréquents étaient les bouffées vasomotrices (21 %),céphalées (16 %), et anomalies de la fonction hépatique (16 %).

Une analyse groupée des études pédiatriques non contrôlées menées dansl’HTAP avec le bosentan 32 mg en comprimé dispersible (FUTURE 1/2, FUTURE 3/ Extension) a inclus un total de 100 enfants traités par le bosentan 2 mg/kgdeux fois par jour (n = 33), 2 mg/kg trois fois par jour (n = 31) ou 4 mg/kgdeux fois par jour (n = 36). À l’inclusion, 6 enfants étaient âgés de3 mois à 1 an, 15 enfants avaient entre 1 an et moins de 2 ans, et79 étaient âgés de 2 à 12 ans. La durée médiane de traitement était de71,8 semaines (allant de 0,4 à 258 semaines).

Le profil de tolérance, dans cette analyse groupée des étudespédiatriques non contrôlées, a été similaire à celui observé dans lesétudes pivots chez les patients adultes atteints d’HTAP, excepté pour lesinfections qui ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes(69,0 % vs 41,3 %). Cette différence dans la fréquence de survenue desinfections peut être due en partie à une exposition médiane au traitementplus longue dans la population pédiatrique (médiane de 71,8 semaines) parrapport à la population adulte (médiane de 17,4 semaines). Les événementsindé­sirables les plus fréquents étaient les infections des voiesrespiratoires supérieures (25 %), hypertension pulmonaire (artérielle)(20 %), rhinopharyngite (17 %), fièvre (15 %), vomissements (13 %),bronchite (10 %), douleurs abdominales (10 %) et diarrhée (10 %). Il n’yavait pas de différence dans la fréquence de survenue des événementsindé­sirables entre les patients de moins et de plus de 2 ans; cependant cesobservations ne reposent que sur 21 enfants de moins de 2 ans, dont6 patients âgés de 3 mois à 1 an. Les événements indésirables de typeanomalie du bilan hépatique et anémie/diminution du taux d’hémoglobine sontsurvenus chez respectivement 9 % et 5 % des patients.

Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo, conduite dansl’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTPPN) (FUTURE-4), untotal de 13 nouveau-nés ont été traités avec le bosentan en comprimésdisper­sibles à la dose de 2 mg/kg deux fois par jour (contre 8 patients quiont reçu du placebo). La durée médiane de traitement par bosentan ou par leplacebo a été respectivement de 4,5 jours (allant de 0,5 à 10,0 jours) et4,0 jours (allant de 2,5 à 6,5 jours). Les événements indésirables lesplus fréquents dans le groupe des patients traités par le bosentan et legroupe des patients recevant du placebo ont été, respectivement, l’anémieou la diminution du taux d’hémoglobine (7 et 2 patients), l’œdèmegénéralisé (3 et 0 patients) et les vomissements (2 et 0 patients).

Anomalies des tests hépatiques

Au cours des essais cliniques, des élévations dose-dépendantes desaminotransfé­rases hépatiques ont été observées généralement au cours des26 premières semaines de traitement, leur évolution était lente et ellesrestaient souvent asymptomatiques. Depuis la commercialisation, de rares cas decirrhose hépatique et d’insuffisance hépatique ont été rapportés.

Le mécanisme de cet effet indésirable n’est pas clairement établi. Cesaugmentations de l’activité sérique des aminotransférases peuventrégresser spontanément malgré la poursuite du traitement par Bosentan à ladose recommandée ou après réduction de la posologie, mais l’interruption oul’arrêt définitif du traitement peut s’avérer nécessaire (voirrubrique 4.4).

Sur l’ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, desaugmentations des aminotransférases hépatiques ≥ 3 x LSN ont étéobservées chez 11,2 % des patients traités par le bosentan contre 2,4 % despatients traités par placebo. Des élévations jusqu’à ≥ 8 x LSN ontété observées chez 3,6 % des patients traités par le bosentan et 0,4 % despatients sous placebo. Les élévations des aminotransférases hépatiquesétaient associées avec des augmentations de la bilirubine.(≥ 2 x LSN) sanspreuve d’obstruction biliaire chez 0,2% (5 patients) traités par le bosentanet 0,3% (6 patients) sous placebo.

Dans l’analyse groupée de 100 enfants atteints d’HTAP inclus dans lesétudes pédiatriques non contrôlées FUTURE 1/2 et FUTURE 3/Extension, desélévations des aminotransferases hépatiques ≥ 3 x LSN ont été observéeschez 2 % des patients.

Dans l’étude FUTURE-4 incluant 13 nouveau-nés avec HTPPN traités parle bosentan à la posologie de 2 mg/kg deux fois par jour pendant moins de10 jours (allant de 0,5 à 10,0 jours) il n’y a eu aucun casd’élévation des aminotransférases hépatiques ≥ 3 x LSN pendant letraitement, mais un cas d’hépatite est survenu 3 jours après la fin dutraitement par bosentan.

Hémoglobine

Dans les études contrôlées versus placebo chez les patients adultes, unediminution du taux d’hémoglobine à moins de 10 g/dL par rapport à lavaleur mesurée en début de traitement a été rapportée chez 8,0 % despatients traités par le bosentan et 3,9 % des patients sous placebo (voirrubrique 4.4).

Dans l’analyse groupée de 100 enfants atteints d’HTAP inclus dans lesétudes pédiatriques non contrôlées FUTURE-1/2 et FUTURE-3 /Extension, unediminution du taux d’hémoglobine en dessous de 10 g/dL par rapport à lavaleur initiale a été rapportée chez 10,0 % des patients. Il n’a pas étérapporté de diminution en dessous de 8 g/dL.

Dans l’étude FUTURE-4, 6 des 13 nouveau-nés atteints de HTPPN traitéspar le bosentan ont montré une diminution du taux d’hémoglobine allantd’une valeur initiale dans les limites de la normale jusqu’à des valeurs endessous de la limite inférieure de la normale.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„https:/­/signalement.so­cial-sante.gouv.fr“>https:/­/signalement.so­cial-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le bosentan a été administré en dose unique jusqu’à 2 400 mg chez desvolontaires sains et jusqu’à 2 000 mg/jour pendant 2 mois à des patientssouffrant de maladies autres que l’hypertension artérielle pulmonaire. Lasurvenue de céphalées, d’intensité légère à modérée, a été l’effetindésirable le plus fréquent.

Un surdosage important est susceptible d’entraîner une hypotensionpro­noncée nécessitant une assistance cardio-vasculaire. Depuis lacommerciali­sation, il a été rapporté un cas de surdosage avec 10 000 mg debosentan chez un adolescent de sexe masculin. Les symptômes ont été nausées,vomis­sements, hypotension, vertiges, sudation et troubles visuels. Avec letraitement de l’hypotension artérielle, les symptômes ont régressétotalement dans les 24 heures. Note : le bosentan n’est pas éliminé par ladialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antihypertenseurs, code ATC :C02KX01

Le bosentan est un antagoniste mixte des récepteurs de l’endothéline(ERA) présentant une affinité pour les deux récepteurs ETA et ETB. Lebosentan diminue les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques, etaugmente ainsi le débit cardiaque sans accélérer la fréquence cardiaque.

L’endothéline-1 (ET-1) est une neuro-hormone décrite comme l’un desplus puissants vasoconstricteurs connus et est également impliquée dans lesphénomènes de fibrose ainsi que dans l’hypertrophie et le remodelagecar­diaque, la prolifération cellulaire et la réponse inflammatoire. Ces effetssont liés à la fixation de l’endothéline aux récepteurs ETA et ETB situéssur l’endothélium et sur les cellules musculaires lisses. Les concentrationsd’ET-1 dans les tissus et dans le plasma sont augmentées dans un certainnombre de pathologies cardio-vasculaires telles que l’HTAP, l’insuffisance­cardiaque aiguë ou chronique, l’ischémie myocardique, l’hypertensio­nartérielle systémique et l’athérosclérose, ainsi que dans descollagénoses comme la sclérodermie, suggérant un rôle pathogène del’ET-1 dans ces affections. En l’absence d’antagoniste des récepteurs del’endothéline, les concentrations d’ET-1 sont fortement corrélées à lasévérité et au pronostic de HTAP et de l’insuffisance cardiaque.

Le bosentan agit par compétition avec la liaison d’ET-1 et d’autres ETà la fois sur les récepteurs ETA et ETB avec une affinité légèrement plusélevée pour les récepteurs ETA (Ki = 4,1–43 nanomolaire) que pour lesrécepteurs ETB (Ki = 38–730 nanomolaire). Le bosentan est spécifique desrécepteurs ET ne se lie pas à d’autres récepteurs.

Modèles animaux

Dans les modèles animaux d’hypertension pulmonaire, l’administrati­onorale chronique du bosentan induit une diminution des résistances vasculairespul­monaires et une régression de l’hypertrophie vasculaire pulmonaire etventriculaire droite. Dans un modèle animal de fibrose pulmonaire, le bosentana réduit le dépôt de collagène dans les poumons.

Efficacité chez les patients adultes atteints d’hypertension artériellepul­monaire

Deux études contrôlées contre placebo, multicentriques, en double aveugle,rando­misées, ont été réalisées chez 32 patients adultes (essaiAC-052–351) et 213 patients adultes (essai AC-052–352 [BREATHE-1]) declasse fonctionnelle III–IV de l’OMS atteints d’HTAP (hypertension­pulmonaire primitive ou associée à une sclérodermie principalement). Après4 semaines de traitement par bosentan à la posologie de 62,5 mg deux fois parjour, la posologie d’entretien étudiée dans ces essais était de 125 mgdeux fois par jour dans l’étude AC-052–351 et de 125 et 250 mg deux foispar jour dans l’étude AC-052–352.

Le bosentan était administré en plus des traitements habituels incluant desanticoagulants, des vasodilatateurs (par exemple, des inhibiteurs calciques),des diurétiques, de l’oxygène et de la digoxine. Les patients traités parépoprosténol étaient exclus. Dans le groupe contrôle, les patientsrecevaient leur traitement habituel associé au placebo.

Le critère principal de chaque étude était la modification de la distancede marche de 6 minutes après 12 semaines pour la première étude et après16 semaines pour la deuxième étude. Les deux études ont montré uneaugmentation significative de la distance parcourue au cours du test de marchesous bosentan. Les augmentations de la distance de marche corrigées par rapportau placebo ont été de 76 mètres (p = 0,02 ; test-t) et de 44 mètres (p =0,0002 ; test de Mann-Whitney U) respectivement. La différence entre les deuxgroupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n’a pasété statistiquement significative mais il existe une tendance à une plusgrande amélioration de la capacité à l’effort dans le groupe traité à250 mg deux fois par jour.

L’amélioration de la distance de marche avec bosentan est apparue dès laquatrième semaine de traitement, a été confirmée à la huitième semaine ets’est maintenue jusqu’à la 28e semaine de traitement en double aveugle pourun sous-groupe de patients.

Une analyse rétrospective de la réponse au traitement basée sur lesmodifications de la distance de marche, de la classe fonctionnelle OMS et de ladyspnée a été réalisée sur les 95 patients recevant du bosentan 125 mgdeux fois par jour dans les études randomisées contre placebo. Cette analyse amontré qu’à la huitième semaine, 66 patients étaient améliorés,22 pa­tients étaient stabilisés et 7 patients s’étaient détériorés.Parmi les 22 patients stables à la huitième semaine, 6 patients ont vu leurétat s’améliorer entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leurétat se détériorer par rapport à l’évaluation faite avant la mise enroute du traitement. Parmi les 7 patients qui se sont détériorés à lahuitième semaine, 3 se sont améliorés entre la douzième et seizièmesemaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à leur étatinitial.

Les paramètres hémodynamiques ont été évalués seulement dans lapremière étude. Le traitement par bosentan a entraîné une améliorationsig­nificative de l’index cardiaque associée à une réduction significativede la pression artérielle pulmonaire, des résistances vasculaires pulmonaireset de la pression moyenne de l’oreillette droite.

Une réduction des symptômes de l’HTAP a été observée chez les patientstraités par bosentan. Une amélioration des scores d’intensité de ladyspnée pendant les tests de marche a été observée chez les patientstraités par bosentan. Dans l’étude clinique AC-052–352, 92 % des213 patients étaient initialement classés dans la classe fonctionnelle OMSIII et 8 % dans la classe IV. Le traitement par bosentan a conduit à uneamélioration de la classe fonctionnelle chez 42,4 % des patients (30,4 % dansle groupe placebo). Le changement global de la classe fonctionnelle au cours desdeux études a été significativement meilleur pour les patients traités parbosentan que pour les patients traités par placebo.

Le traitement par bosentan a réduit significativement la fréquence desaggravations cliniques à 28 semaines, comparé au groupe placebo (10,7 %contre 37,1 % respectivement ; p = 0,0015).

Dans une étude contrôlée versus placebo, en double aveugle, multicentrique(AC-052–364 [EARLY]), 185 patients souffrant d’HTAP en classe fonctionnelleOMS II (distance de marche moyenne à 6 minutes de 435 mètres) ont reçu dubosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines puis 125 mg deux foispar jour de bosentan (n = 93), ou du placebo (n = 92) pendant 6 mois. Lespatients inclus dans l’étude étaient soit naïfs de traitement pour l’HTAP(n = 156) soit en état stable sous sildénafil (n = 29). Les deux critères dejugement primaires étaient les changements après 6 mois de traitement parrapport à la valeur initiale à l’inclusion de la mesure des résistancesvas­culaires pulmonaires (RVP) et de la distance parcourue au test de marche de6 minutes. Le tableau ci-dessous décrit les analyses réalisées conformémentau protocole initial de l’étude.

IC : intervalle de confiance ; RVP : résistances vasculaires pulmonaires ;DS :déviation standard.

La fréquence des cas d’aggravation clinique, définie selon le critèrecomposite incluant la survenue d’un épisode de progression des symptômes oul’hospitalisation pour HTAP ou le décès, était significativement réduitedans le groupe traité par bosentan comparativement au placebo (réduction durisque relatif : 77 %, intervalle de confiance IC à 95 % : 20 – 94 %, p =0, 0114). Cette réduction résultait d’une moindre progression des symptômesdans le groupe bosentan par rapport au groupe placebo. Le nombred’hospi­talisations pour aggravation de l’HTAP était de une dans le groupebosentan et de trois dans le groupe placebo. Un seul décès s’est produitdans chacun des 2 groupes pendant les 6 mois de l’étude en double aveugle,et aucune conclusion ne peut donc en être tirée concernant la survie.

Des données à long terme ont été obtenues à partir des 173 patients quiont été traités par bosentan durant la phase contrôlée et/ou qui étaientpassés du placebo au traitement par bosentan dans l’extension en ouvert del’étude EARLY. La durée moyenne d’exposition au traitement par bosentanétait de 3,6 ans ±1,8 an (jusqu’à 6,1 ans), avec 73 % de patientstraités au minimum pendant 3 ans et 62 % de patients traités au minimumpendant 4 ans. Les patients pouvaient recevoir d’autres traitements del’HTAP conformément aux dispositions de l’étude en ouvert. Une HTAPidiopathique ou héritable avait été diagnostiquée chez la majorité despatients (61 %). Au final, 78 % des patients se sont maintenus en classefonctionnelle OMS II. Le taux de survie estimé selon la méthode deKaplan-Meier était de 90 % et 85 % respectivement à 3 et 4 ans aprèsl’initiation du traitement. Sur ces mêmes périodes, 88 % et 79 % despatients n’ont pas eu d’aggravation de leur HTAP (définie comme toute causede décès, transplantation pulmonaire, atrioseptostomie ou mise en place d’untraitement par prostanoïde par voie i.v. ou sous-cutanée). Les contributionsres­pectives du traitement précédent par placebo pendant la période en doubleaveugle et des autres traitements débutés pendant la période d’extension enouvert ne sont pas connues.

Dans un essai prospectif, multicentrique, randomisé, en double aveugle,contrôlé contre placebo (AC-052– 405 [BREATHE-5]), des patients présentantune HTAP de classe fonctionnelle OMS III, associée à une cardiopathiecon­génitale de type shunt gauche-droite avec syndrome d’Eisenmenger ont reçudu bosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines suivi par dubosentan 125 mg deux fois par jour pendant les 12 semaines suivantes (n = 37,dont 31 avait un shunt bidirectionnel prédominant droite-gauche). L’objectifprincipal était d’établir l’absence d’aggravation de l’hypoxie avec untraitement par bosentan. Après 16 semaines de traitement, la moyenne de lasaturation en oxygène était augmentée de 1 % (IC 95 % [- 0,7 % –2,8 %]) comparée au placebo (n = 17), montrant ainsi que le bosentan n’avaitpas aggravé l’hypoxémie. Une réduction significative de la moyenne desrésistances vasculaires pulmonaires était observée dans le groupe traité parbosentan (avec un effet prédominant observé dans le sous-groupe de patientsavec un shunt intracardiaque bidirectionnel). Après 16 semaines,l’au­gmentation moyenne de la distance parcourue au cours du test de marche de6 minutes, corrigée par rapport au placebo, était de 53 mètres (p =0,0079), traduisant l’amélioration de la tolérance à l’effort. Vingt-sixpatients ont continué à recevoir du bosentan pendant une phase d’extensionen ouvert (AC-052–409) de 24 semaines (durée moyenne de traitement =24,4 ± 2,0 semaines) de l’étude BREATHE-5 avec, en général, un maintiende l’effet.

Un essai en ouvert, non comparatif (AC-052–362 [BREATHE-4]) a étéréalisé chez 16 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaireen classe fonctionnelle OMS III associée à une infection par le VIH. Lespatients ont été traités par bosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant4 semaines puis 62,5 mg deux fois par jour pendant les 12 semaines suivantes.Après 16 semaines de traitement, une amélioration significative de latolérance à l’effort a été observée par rapport aux données initiales :l’augmentation moyenne de la distance de marche pendant 6 minutes était de +91,4 mètres par rapport à la valeur moyenne de 332,6 mètres avant le débutdu traitement (p < 0,001). Il ne peut être tiré aucune conclusion formelleconcernant les effets du bosentan sur l’efficacité des traitementsan­tirétroviraux. Une augmentation de la charge virale du VIH a été observéechez 5 patients (voir rubrique 4.4).

Il n’existe pas d’étude démontrant l’effet bénéfique d’untraitement par bosentan sur la survie. Toutefois la survie à long terme a étéévaluée chez les 235 patients qui ont été traités par bosentan dans les2 études pivots contrôlées contre placebo (essai AC-052–351 et essaiAC-052–352) et/ou dans leurs 2 extensions, non contrôlées, en ouvert. Ladurée moyenne d’exposition au bosentan a été de 1,9 ± 0,7 an [(min :0,1 an ; max. : 3,3 ans) et les patients ont été suivis en moyenne pendant2,0 ans (± 0,6). La majorité de ces patients présentait une hypertensionar­térielle pulmonaire primitive (72 %) et étaient en classe fonctionnelle OMSIII (84 %) à la mise en route du traitement par bosentan. Le taux de survieestimé selon la méthode de KaplanMeier sur l’ensemble de cette populationétait de 93 % et de 84 % après respectivement un et deux ans depuisl’initiation du traitement par bosentan. La survie estimée dans lesous-groupe de patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaireassociée à une sclérodermie systémique était moindre. La valeur de ces tauxde survie a pu être influencée par l’initiation d’un traitement parépoprosténol chez 43 des 235 patients traités par bosentan.

Etudes réalisées chez les enfants atteints d’hypertension artériellepul­monaire

BREATHE-3 (AC-052–356)

Cet essai, en ouvert et non contrôlé, a été conduit avec le bosentan encomprimés pelliculés chez 19 enfants âgés de 3 à 15 ans présentant uneHTAP. Cet essai était essentiellement conçu pour une étude de lapharmacocinétique (voir rubrique 5.2). Les enfants présentaient une HTAPprimitive (10 patients) ou une HTAP associée à une cardiopathie congénitale(9 pa­tients) et étaient, à l’inclusion, en classe fonctionnelle OMS II (n =15, 79 %) ou en classe fonctionnelle OMS III (n = 4, 21 %). Ils étaientrépartis en 3 groupes selon leur poids corporel et recevaient le bosentan àune dose d’environ 2 mg/kg deux fois par jour pendant 12 semaines.A l’in­clusion dans l’essai, la moitié des patients de chacun des groupesétait traitée par époprosténol intraveineux. La dose d’époprosténoln’a pas été modifiée pendant toute la durée de l’étude. Les paramètreshémo­dynamiques ont été mesurés chez 17 patients. Comparée aux données debase, l’augmentation moyenne de l’index cardiaque était de 0,5 L/min/m2,la diminution moyenne de la pression artérielle pulmonaire moyenne était de8 mmHg, et la diminution moyenne des résistances vasculaires pulmonairesétait de 389 dyn·sec·cm-5. L’amélioration de ces paramètreshémo­dynamiques par rapport aux valeurs à l’inclusion était du même ordrede grandeur avec ou sans administration concomitante d’époprosténol. Lesrésultats des tests à l’effort à 12 semaines étaient extrêmementva­riables et aucune des variations par rapport aux valeurs à l’inclusionn’a été significative.

FUTURE 1/2 (AC-052–365 / AC-052–367)

FUTURE 1 était une étude en ouvert, non contrôlée conduite avec lebosentan en comprimés dispersibles administré à une dose d’entretien de4 mg/kg deux fois par jour chez 36 patients âgés de 2 à 11 ans. Cetteétude a été principalement conçue pour une étude de la pharmacocinéti­que(voir rubrique 5.2). A l’inclusion, les patients présentaient une HTAPidiopathique (31 patients [86 %]) ou familiale (5 patients [14 %]), etétaient en classe fonctionnelle OMS II (n = 23, 64 %) ou en classefonctionnelle OMS III (n = 13, 36 %). Dans l’étude FUTURE 1, l’expositionmédiane au traitement a été de 13,1 semaines (allant de 8,4 à21,1 sema­ines). 33 de ces patients ont poursuivi le traitement par bosentan encomprimés dispersibles à la dose de 4 mg/kg deux fois par jour dansl’étude d’extension non contrôlée FUTURE-2 pendant une durée médianede traitement de 2,3 ans (allant de 0,2 à 5,0 ans). A l’inclusion dansl’étude FUTURE-1, 9 patients étaient traités par l’époprosténol­.Pendant l’étude, un traitement spécifique de l’HTAP a été initié chez9 patients. L’estimation par la méthode de Kaplan-Meier de l’absence desurvenue d’événement d’aggravation de l’HTAP (décès, transplantati­onpulmonaire, ou hospitalisation pour aggravation de l’HTAP) était de 78,9 %à 2 ans. L’estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la survie globaleétait de 91,2 % à 2 ans.

FUTURE 3 (AC-052–373)

Dans cette étude conduite en ouvert avec le bosentan 32 mg en comprimésdisper­sibles, 64 enfants âgés de 3 mois à 11 ans et présentant une HTAPstable ont été randomisés pour recevoir le bosentan pendant 24 semaines àla dose de 2 mg/kg deux fois par jour (n = 33) ou à la dose 2 mg/kg troisfois par jour (n = 31). 43 patients (67,2 %) étaient âgés de 2 à 11 ans,15 (23,4 %) étaient âgés de 1 à 2 ans, et 6 (9,4 %) avaient entre3 mois et 1 an. L’essai a été principalement conçu pour une étude de lapharmacocinétique (voir rubrique 5.2), et l’analyse de l’efficacité étaituniquement exploratoire. Les étiologies de l’HTAP, selon la classification deDana Point, étaient idiopathique (46 %), héritable (3 %), et associée àune cardiopathie congénitale après chirurgie cardiaque réparatrice (38 %),ou avec shunts gauche-droit y compris des cas de syndrome d’Eisenmenger(13 %). Au moment de l’initiation des traitements à l’étude, les patientsétaient en classe fonctionnelle OMS I (n = 19, 29 %), II (n = 27, 42 %) ouIII (n = 18, 28 %). Certains d’entre eux étaient traités par desmédicaments spécifiques de l’HTAP (plus fréquemment un inhibiteur de laphosphodiéstérase de type 5 (IPDE5) (sildénafil seul [35,9 %], du bosentanseul [10,9 %], et une association de bosentan, iloprost et sildénafil[10,9 %]) qui ont été maintenus pendant l’étude.

Moins de la moitié des patients inclus (45,3 % [29/64]) ont reçu untraitement par bosentan seul, non associé à d’autres médicamentsspé­cifiques de l’HTAP. 40,6 % (26/64) sont restés en monothérapie sousbosentan pendant les 24 semaines de l’étude sans détérioration de leurétat clinique. Basée sur l’analyse de la classe fonctionnelle OMS (nonspécifique de l’enfant) dans la population entière de l’étude(64 pa­tients), la majorité des patients sont restés au moins stables(c’est-à-dire, sans détérioration) soit 97 % à la posologie de deux foispar jour et 100 % à la posologie de trois fois par jour. Il en était de mêmepour le critère «impression globale clinique » des médecins (pour 94 % despatients à la posologie de deux prises par jour, 93 % à la posologie de troisprises par jour) pendant la période de traitement. L’estimation par laméthode de Kaplan-Meier de l’absence de survenue d’événementd’ag­gravation de l’HTAP (décès, transplantation pulmonaire, ouhospitalisation pour aggravation de l’HTAP) a été dans les groupes deux foispar jour et trois fois par jour, respectivement de 96,9 % et 96,7 % à24 semaines.

Il n’y a eu aucune preuve d’un avantage clinique avec l’utilisationd’une dose de 2 mg/kg trois fois par jour par rapport à celle de 2 mg/kgdeux fois par jour.

Etude réalisée chez les nouveau-nés présentant une hypertensionar­térielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTPPN) :

FUTURE 4 (AC-052–391)

Il s’agit d’une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contreplacebo, chez des nouveau-nés nés avant terme ou à terme (âge gestationnelde 36 à 42 semaines) avec HTPPN. Les patients n’ayant pas de réponseoptimale à l’inhalation de monoxyde d’azote (NO), malgré au moins quatreheures de traitement continu, ont été randomisés pour recevoir le bosentan encomprimés dispersibles comme traitement additionnel au NO, à la dose de2 mg/kg deux fois par jour (N = 13) ou le placebo (N = 8), par sondenasogastrique, jusqu’au sevrage complet du NO ou jusqu’à l’échec dutraitement (défini comme la nécessité d’oxygénation extra-corporelle parmembrane [ECMO] ou l’initiation d’un traitement par vasodilatateur­pulmonaire) et ceci pour une durée maximum de 14 jours.

La durée médiane de traitement était de 4,5 jours (allant de 0,5 à10,0 jours) dans le groupe bosentan et de 4,0 jours (allant de 2,5 à6,5 jours) dans le groupe placebo.

Les résultats n’ont pas révélé de bénéfice à l’ajout du bosentandans cette population :

· La médiane de la durée jusqu’au sevrage du NO a été de 3,7 jours(inter­valle de confiance [IC] à 95 % : 1,17 – 6,95) dans le groupe bosentanet 2,9 jours (IC à 95 % : 1,26 – 4,23) dans le groupe placebo (p= 0,34).

· La médiane de la durée jusqu’au sevrage de la ventilation mécanique aété de 10,8 jours (IC à 95 % : 3,21 – 12,21) dans le groupe bosentan et8,6 jours (IC à 95 % : 3,71 – 9,66) dans le groupe placebo (p= 0,24).

· Un échec du traitement est survenu chez 1 patient traité par bosentan(nécessité d’ECMO selon la définition prévue dans le protocole), chez quil’index d’oxygénation a augmenté dans les 8 heures après la premièredose de bosentan. Ce patient a récupéré dans la période de suivi de60 jours.

L’association du bosentan et de l’époprosténol a été étudiée dansdeux études : AC-052–355 (BREATHE-2) et AC-052–356 (BREATHE-3). L’étudeAC-052–355 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,évaluant sur deux groupes parallèles un traitement par bosentan versus untraitement par placebo chez 33 patients atteints d’HTAP sévère quirecevaient un traitement concomitant par époprosténol. L’étude AC-052–356était une étude en ouvert, non contrôlée ; 10 parmi les 19 enfants del’essai ont reçu de l’époprosténol associé au bosentan pendant les12 semaines de l’étude. Le profil de tolérance de l’association n’a pasété différent de celui attendu avec chacun des médicaments etl’association a été bien tolérée chez les adultes et chez les enfants. Lebénéfice clinique de l’association n’a pas été démontré.

Deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôléescontre placebo, ont été réalisées respectivement chez 122 patients adultes(essai AC-052–101 [RAPIDS-1]) et 190 patients adultes (essai AC052–331[RAPIDS-2]) atteints de sclérodermie systémique et d’ulcères digitaux (soitdes ulcères digitaux évolutifs, soit des antécédents d’ulcères digitauxau cours de l’année précédente). Dans l’essai AC-052–331, les patientsdevaient avoir au moins un ulcère digital débuté récemment, et au cours des2 essais 85 % des patients avaient un ulcère digital évolutif à l’étatinitial. Après 4 semaines de traitement par bosentan à la posologie de62,5 mg 2 fois par jour, la posologie d’entretien étudiée dans les2 études était de 125 mg 2 fois par jour. La durée du traitement en doubleaveugle était de 16 semaines dans l’essai AC-052–401 et 24 semaines dansl’essai AC-052–331.

Les traitements de fond pour la sclérodermie systémique et les ulcèresdigitaux étaient autorisés s’ils étaient utilisés avec le même schéma aumoins 1 mois avant le début du traitement et pendant toute la période endouble aveugle.

Le critère principal pour les 2 essais était le nombre de nouveauxulcères digitaux survenus entre l’état initial et la fin de l’essai. Letraitement par bosentan a permis de réduire le nombre de nouveaux ulcèresdigitaux pendant la durée du traitement, comparé au groupe traité par leplacebo. Dans l’essai AC-052–401, pendant 16 semaines de traitement endouble aveugle, les patients du groupe bosentan ont développé en moyenne1,4 nouvel ulcère digital vs 2,7 nouveaux ulcères digitaux dans le groupeplacebo (p = 0,0042). Dans l’essai AC052–331, pendant les 24 semaines detraitement en double aveugle, les résultats correspondants étaientrespec­tivement à 1,9 vs 2,7 nouveaux ulcères digitaux (p = 0,0351).

Dans les 2 études, les patients sous bosentan étaient moins susceptiblesde développer de nouveaux ulcères digitaux multiples pendant l’essai, et ledélai d’apparition entre 2 ulcères digitaux successifs était plus long quepour les patients traités par le placebo. L’effet du bosentan sur laréduction du nombre de nouveaux ulcères digitaux était plus prononcé chezles patients présentant des ulcères digitaux multiples.

Dans les 2 essais, aucun effet du bosentan sur le temps de cicatrisation desulcères digitaux n’a été observé.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique du bosentan a été principalement documentée chez lesvolontaires sains. Des données restreintes montrent que l’exposition aubosentan chez les patients adultes présentant une HTAP est approximative­mentdeux fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains adultes.

Chez les sujets sains, la pharmacocinétique du bosentan est dose ettemps–dépendante. La clairance et le volume de distribution diminuent avecles doses intraveineuses croissantes et augmentent en fonction du temps. Aprèsadministration par voie orale, l’exposition systémique est proportionnelle àla dose jusqu’à 500 mg. A des doses supérieures par voie orale, la Cmax etl’ASC augmentent proportionnellement moins vite que la dose.

Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du bosentan estd’approxima­tivement 50 % et n’est pas modifiée par la prise de nourriture.Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 5 heures.

Le bosentan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 98 %),principa­lement l’albumine. Le bosentan ne pénètre pas dans lesérythrocytes.

Un volume de distribution (Vss) d’environ 18 litres a été déterminéaprès une administration intraveineuse de 250 mg.

Après une administration unique par voie intraveineuse de 250 mg, laclairance est de 8,2 L/h. La demi-vie terminale d’élimination est de5,4 h.

Après l’administration de doses répétées, les concentration­splasmatiques du bosentan diminuent progressivement à des niveaux correspondantà 50 – 65 % des concentrations observées après l’administration d’unedose unique. Cette diminution est probablement due à une auto-induction desenzymes hépatiques impliqués dans le métabolisme du bosentan. L’équilibreest obtenu en 3 à 5 jours.

Le bosentan est métabolisé au niveau du foie par les isoenzymes CYP3A4 etCYP2C9 du cytochrome P450, puis éliminé par excrétion biliaire. Moins de 3 %de la dose orale administrée sont retrouvés dans les urines.

Le bosentan possède trois métabolites dont un seul est pharmacologiqu­ementactif. Ce métabolite est principalement excrété sous forme inchangée par labile. Chez les patients adultes, l’exposition au métabolite actif estsupérieure à celle observée chez les sujets sains. Chez les patientsprésentant des signes évocateurs de cholestase, l’exposition au métaboliteactif peut être augmentée.

Le bosentan est un inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 et probablementaussi du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. In vitro, le bosentan inhibe la BSEP(Bile Salt Export Pump) dans des cultures d’hépatocytes.

In vitro, le bosentan n’a pas d’effet inhibiteur significatif sur lesisoenzymes CYP testés (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Enconséquence, il est vraisemblable que le bosentan n’augmente pas lesconcentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cesisoenzymes.

Compte tenu de l’ensemble des valeurs étudiées pour chacune desvariables, le profil pharmacocinétique du bosentan ne semble pas êtreinfluencé de façon significative par le sexe, le poids, la race ou l’âgedans la population adulte.

Enfants

Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés dans la populationpédi­atrique dans quatre études cliniques (études BREATHE-3, FUTURE 1,FUTURE-3 et FUTURE-4, voir rubriques 5.1). En raison de données limitées chezles enfants âgés de moins de 2 ans, la pharmacocinétique dans cettecatégorie d’âge n’est pas clairement établie.

L’étude AC-052–356 (voir rubrique 5.1, [BREATHE-3]) a évalué lapharmacocinétique après administration unique ou répétée du bosentan encomprimés pelliculés chez 19 enfants âgés de 3 à 15 ans, présentant uneHTAP et ayant reçu une dose de bosentan de 2 mg/kg deux fois par jourdéterminée en fonction de leur poids corporel. Les résultats ont montré unediminution de l’exposition au bosentan en fonction du temps, en relation avecles propriétés connues d’auto-inducteur enzymatique du bosentan. Les valeursmoyennes de l’aire sous la courbe (ASC [CV %]) de bosentan chez les enfantstraités par 31,25, 62,5 ou 62,5 mg deux fois par jour étaient respectivementde 3 496 (CV : 49 %), 5 428 (CV : 7 9 %), et 6 124 (CV : 27 %) ng·h/mL etétaient inférieures à la valeur de 8 149 (47) ng·h/mL observée chez lespatients adultes atteints d’hypertension artérielle pulmonaire et recevant125 mg de bosentan deux fois par jour. A l’état d’équilibre,l’ex­position systémique mesurée dans chacun des groupes d’enfants pesant10–20 kg, 20–40 kg et > 40 kg correspondait respectivement à 43 %,67 %, et 75 % de la valeur observée chez l’adulte.

Dans l’étude AC-052–365 (FUTURE 1), le bosentan en comprimésdisper­sibles a été administré à 36 enfants âgés de 2 à 11 ansprésentant une hypertension artérielle pulmonaire. Aucune linéaritén’était observée à ces posologies dans la mesure où, à l’étatd’équilibre, les concentrations plasmatiques et les aires sous la courbe(ASC) de bosentan aux doses per os de 2 et 4 mg/kg étaient similaires (ASC :3577 ng.h/mL pour 2 mg/kg 2 fois par jour et 3 371 ng.h/mL pour 4 mg/kgdeux fois par jour, respectivement). L’exposition moyenne mesurée chez cesenfants était environ la moitié de l’exposition moyenne mesurée chez lesadultes qui recevaient 125 mg deux fois par jour correspondant à la posologied’en­tretien préconisée chez les adultes, mais il apparaissait de largeszones de recouvrement avec les résultats de l’exposition obtenus chez lesadultes.

Dans l’étude AC-052–373 (FUTURE- 3), utilisant des comprimésdisper­sibles, l’exposition au bosentan chez les patients traités avec2 mg/kg deux fois par jour était comparable à celle observée dans l’étudeFUTURE 1. Dans la population totale de l’étude (n = 31) la posologie de2 mg/kg deux fois par jour a entraîné une exposition journalière de8 535 ng•h/mL ; l’ASC était de 4 268 ng•h/mL (CV : 61 %). Chez lespatients âgés de 3 mois à 2 ans, l’exposition quotidienne était de7 879 ng•h/mL ; l’ASC était de 3 939 ng•h/mL ; (CV : 72 %). Chez lespatients âgés de 3 mois à 1 an (n = 2), l’ASC était de 5 914 ng•h/mL(CV : 85 %) et chez les patients âgés de plus de 1 an à 2 ans (n = 7),l’ASC était de 3 507 ng•h/mL (CV : 70 %). Chez les patients de plus de2 ans (n = 22) l’exposition journalière était de 8 820 ng•h/mL, l’ASCétait de 4 410 ng•h/mL (CV : 58 %). Une dose de bosentan de 2 mg/kg troisfois par jour n’a pas augmenté l’exposition systémique (l’exposition­journalière était de 7 275 ng•h/mL, CV : 83 % n = 27).

Au vu des résultats des études BREATHE-3 FUTURE-1 et FUTURE3 il sembleque l’exposition au bosentan atteigne un plateau chez l’enfant à partir dedoses plus faibles que chez l’adulte et que, en conséquence,l’ad­ministration de posologies supérieures à 2 mg/kg 2 fois par jour(4 mg/kg deux fois par jour ou 2 mg/kg trois fois par jour) chez l’enfantn’entraîne­ra pas d’augmentation des expositions systémiques.

Dans l’étude AC-052–391 (FUTURE- 4) menée chez les nouveau-nés, lesconcentrations sanguines en bosentan ont augmenté lentement et de façoncontinue sur le premier intervalle de dose, résultant en une faible exposition(l’ASC de 288 ng•h/mL, n = 11). À l’état d’équilibre, l’aire sousla courbe des concentrations sanguines était de 6 165 ng•h/mL (CV : 133 %n = 7), ce qui est correspond à l’exposition observée chez les patientsadultes atteints d’HTAP recevant 125 mg deux fois par jour et en tenantcompte d’un rapport de distribution sang/plasma de 0,6.

Les conséquences de ces résultats en termes d’hépatotoxicité ne sontpas connues. Le sexe et l’administration concomitante d’époprosténoln’ont pas eu d’effet significatif sur le profil pharmacocinétique dubosentan.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A deChild-Pugh), aucune modification significative du profil pharmacocinéti­quen’a été observée. Les ASC à l’état d’équilibre du bosentan et dumétabolite actif Ro 48–5033 étaient augmentées de 9 % et de 33 %respectivement, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légèrepar rapport à celles des volontaires sains.

La pharmacocinétique du bosentan et de son métabolite principal Ro48–5033 en cas d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh)a été évaluée au cours d’une étude ayant inclus 5 patients présentantune hypertension pulmonaire associée à une hypertension portale et uneinsuffisance hépatique de la classe B de Child-Pugh, et chez 3 patientspré­sentant une HTAP d’origine différente et une fonction hépatique normale.Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B deChild-Pugh), l’aire sous la courbe moyenne (IC 95%) des concentration­splasmatiques du bosentan à l’état d’équilibre était de 360 [212–613]ng.h/mL, soit 4,7 fois supérieure à celle observée dans le groupe depatients ayant une fonction hépatique normale (76,1 [9,07–638] ng.h/mL).L’aire sous la courbe moyenne (IC 95%) des concentrations plasmatiques dumétabolite actif Ro 48–053 était de 106 [58,4–192] ng.h/mL dans le groupede patients atteints d’insuffisance hépatique modérée soit 12,4 foissupérieure à celle observée dans le groupe de patients ayant une fonctionhépatique normale (8,57 [1,28 – 57,2] ng.h/mL). Bien que cette étude serapporte à un nombre limité de patients, avec une importante variabilité, cesdonnées reflètent une augmentation importante de l’exposition systémique aubosentan et à son métabolite principal Ro 48–5033 chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh).

Le profil pharmacocinétique du bosentan n’a pas été étudié chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique de la classe C de Child-Pugh.Bosentan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée à sévère (classe B ou C de Child-Pugh) (voirrubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine de 15 à 30 mL/min), les concentrations plasmatiques du bosentandiminuent approximativement de 10 %. Les concentrations plasmatiques desmétabolites du bosentan augmentent d’environ deux fois chez ces patients, encomparaison avec les sujets présentant une fonction rénale normale. Aucunemodification de la posologie n’est nécessaire chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale. Il n’existe aucune expérience clinique chez lespatients dialysés. Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentanet sa forte affinité pour les protéines plasmatiques, l’élimination dubosentan par la dialyse est peu probable (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Une étude de carcinogénicité d’une durée de 2 ans a mis en évidenceune augmentation de l’incidence combinée des adénomes et des carcinomeshépa­tocellulaires chez les souris mâles, mais pas chez les femelles, à desconcentrations plasmatiques de 2 à 4 fois celles des concentration­splasmatiques obtenues chez l’homme à la dose thérapeutique. Chez les ratsmâles, mais pas chez les femelles, traités à des concentrations plasmatiquesd’en­viron 9 à 14 fois les concentrations thérapeutiques,l’ad­ministration orale de bosentan pendant 2 ans a montré une légère maissignificative augmentation de l’incidence combinée des adénomesfolli­culaires thyroïdiens et des carcinomes. Le bosentan a donné desrésultats négatifs dans les tests de génotoxicité. Il a été observé chezle rat un effet modéré du bosentan sur l’équilibre hormonal thyroïdien.Tou­tefois, rien n’a laissé suggérer que le bosentan affectait la fonctionthyroïdi­enne chez l’homme (thyroxine, TSH).

L’effet du bosentan sur la fonction mitochondriale n’est pas connu.

Il a été démontré que le bosentan avait un effet tératogène chez le ratà des niveaux de concentration plasmatique supérieurs à 1,5 fois laconcentration thérapeutique chez l’Homme. Des effets tératogènes tels quedes malformations de la tête, de la face et des principaux vaisseaux étaientdose-dépendants. La similitude des malformations observées avec les autresantagonistes des récepteurs de l’ET chez la souris déficiente en ET“endothelin knockout”, indique qu’il s’agit d’un effet de classe. Desprécautions appropriées doivent être prises chez les femmes en âge deprocréer (voir rubriques 4.3, 4.4, et 4.6).

Le développement d’une atrophie des tubes séminifères et une altérationde la fertilité ont été liés à l’administration chroniqued’an­tagonistes des récepteurs de l’endothéline chez les rongeurs.

Les études de fertilité conduites avec le bosentan chez des rats mâles etfemelles n’ont montré aucun effet sur le nombre, sur la mobilité et laviabilité des spermatozoïdes, ni sur l’accouplement ou sur la fertilité àdes expositions correspondant à 21 et 43 fois les concentration­sthérapeutiqu­es attendues chez l’Homme respectivement ; aucun effetindésirable n’a été rapporté sur le développement de la préimplantationet de l’implantation de l’embryon.

Une légère augmentation de l’incidence de l’atrophie des tubesséminifères a été observée chez les rats ayant reçu du bosentan par voieorale à des doses minimales de 125 mg/kg/jour (correspondant à environ4 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme et aux plus faibles dosestestées) pendant deux ans, mais pas à des doses aussi élevées que1 500 mg/kg/jour (correspondant à environ 50 fois la dose maximalerecommandée chez l’Homme) pendant 6 mois. Au cours d’une étude detoxicité chez de jeunes rats traités dès le quatrième jour après lanaissance et jusqu’à l’âge adulte, une diminution du poids absolu destesticules et de l’épididyme, ainsi qu’une réduction du nombre despermatozoïdes dans l’épididyme ont été observées après le sevrage. Ladose maximale avant la survenue d’un évènement indésirable (NOAEL) étaitrespectivement de 21 fois (à 21 jours post-partum) et 2,3 fois (à 69 jourspost-partum) le taux d’exposition thérapeutique humain.

Cependant aucun effet sur le développement général, la croissance, lesfonctions sensorielles, la fonction cognitive et les performances reproductivesn’a été détecté à 7 fois (mâles) et 19 fois (femelles) le tauxd’exposition thérapeutique humaine au 21e jour post-partum. À l’âgeadulte (69e jour post-partum) aucun effet du bosentan n’a été détecté à1,3 fois (mâles) et 2,6 fois (femelles) le taux d’exposition thérapeutiquechez les enfants atteints d’HTAP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté

Hypromellose

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Lactose monohydraté

Macrogol 3350

Triacétine

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en Aluminium/PVC contenant 14 comprimés pelliculés.

Etuis contenant 14, 56 ou 112 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination du produit

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OHRE PHARMA

1 RUE DES URSULINES

37000 TOURS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 355 0 1 : Comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC). Boîtede 14.

· 34009 301 355 1 8 : Comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC). Boîtede 56.

· 34009 550 504 8 3 : Comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC). Boîtede 112.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en CARDIOLOGIE

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en DERMATOLOGIE

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en MEDECINEINTERNE

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en PNEUMOLOGIE

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en RHUMATOLOGIE

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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