BOSENTAN ZENTIVA 125 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BOSENTAN ZENTIVA 125 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bosentan.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...125 mg

Sous forme de bosentanmonohy­draté........­.............­.............­.............­.............­.............­....129,08 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : sodium.

Chaque comprimé pelliculé contient un maximum de 0,290 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé ovale, de forme biconvexe, de couleur orange légerd’une longueur approximative de 11,1 mm et d’un diamètre approximatif de5,1 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le butd’améliorer la tolérance à l’effort et les symptômes chez les patientsen classe fonctionnelle OMS III.

L’efficacité a été démontrée dans :

· l’hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique ethéritable) ;

· l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermiesans pathologie interstitielle significative associée ;

· l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathiecon­génitale de type shunt gauche- droite avec syndrome d’Eisenmenger.

Certaines améliorations ont été également démontrées chez des patientsatteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelleOMS II (voir rubrique 5.1).

Bosentan est également indiqué pour réduire le nombre de nouveaux ulcèresdigitaux chez les patients souffrant de sclérodermie systémique etd’ulcères digitaux évolutifs (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension artérielle pulmonaire

Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecinexpérimenté dans la prise en charge de l’hypertension artériellepul­monaire.

La boite contient une Carte de Signal Patient contenant des informationsim­portantes sur la sécurité d’emploi que les patients doivent connaîtreavant et pendant le traitement par BOSENTAN ZENTIVA.

Adultes

Chez les adultes, le traitement par BOSENTAN ZENTIVA sera initié à laposologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, et la posologiesera ensuite augmentée jusqu’à la posologie d’entretien de 125 mg deuxfois par jour.

Les mêmes recommandations s’appliquent lors de la ré-introduction deBOSENTAN ZENTIVA après une interruption de traitement (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques pédiatriques de bosentan chez des enfantsâgés de 1 an à 15 ans présentant une hypertension artérielle pulmonaireont montré que les concentrations plasmatiques du bosentan étaient en moyenneinférieures à celles observées chez les adultes et qu'elles n’étaient pasaugmentées lorsque la dose de bosentan était supérieure à 2mg/kg de poidscorporel ou que le nombre de prises passaient de deux par jour à trois par jour(voir rubrique 5.2). Aussi, il n’est pas attendu de bénéfice cliniquesupplé­mentaire avec une augmentation de la dose ou du nombre de prisesquotidiennes.

Au vu de ces résultats pharmacocinétiques, la posologie recommandée àl’initiation du traitement et celle d’entretien chez les enfants atteintsd’HTAP âgés de 1 an et plus est de 2mg/kg matin et soir.

Chez les nouveau-nés présentant une hypertension pulmonaire persistante dunouveau-né (HTPPN), le bénéfice de l'ajout du bosentan dans la prise encharge thérapeutique standard n'a pas été établi. Aucune recommandation surla posologie ne peut être faite (voir rubriques 5.1 et 5.2).

BOSENTAN ZENTIVA ne doit pas être administré chez les enfants de poidscorporel inférieur à 31 kg et une spécialité pharmaceutique alternativedoit être utilisée.

Conduite à tenir en cas de détérioration clinique de l’HTAP

En cas de détérioration clinique (telle que la diminution du test de marchede 6 minutes d’au moins 10% par rapport à la mesure avant traitement) et cemalgré un traitement par BOSENTAN ZENTIVA pendant au moins 8 semaines(po­sologie d’entretien administrée pendant au moins 4 semaines), un autretraitement devra être envisagé. Cependant, certains patients qui n’ontmontré aucune réponse après 8 semaines de traitement par BOSENTAN ZENTIVA,peuvent répondre favorablement après 4 – 8 semaines supplémentaires detraitement.

En cas de détérioration clinique tardive malgré un traitement par BOSENTANZENTIVA (après plusieurs mois de traitement), la prise en charge thérapeutiquedevra être réévaluée. La tolérance à l’effort de certains patientsrépondant insuffisamment à la dose de 125 mg deux fois par jour de bosentan,peut parfois être légèrement améliorée après augmentation de la posologieà 250 mg deux fois par jour. Le rapport bénéfice/risque de la conduitethéra­peutique envisagée devra alors être soigneusement évalué en tenantcompte du fait que la toxicité hépatique du bosentan est dose-dépendante(voir rubriques 4.4 et 5.1).

Interruption du traitement

Il existe peu de données concernant les conséquences de l’interruption­brutale du traitement par bosentan chez les patients atteints d’hypertensio­nartérielle pulmonaire. Aucune observation n’a suggéré un effet rebond.Toutefois, afin d’éviter une détérioration clinique conséquente d’unpotentiel effet rebond, une diminution progressive de la posologie (diminutionde moitié de la dose pendant 3 – 7 jours) est recommandée avantd’interrompre le traitement. Une surveillance accrue est recommandée pendantcette période.

Si l’arrêt de traitement de BOSENTAN ZENTIVA est envisagé, cet arrêtdoit être progressif, parallèlement à l’initiation du nouveautraitement.

Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs

Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecinexpérimenté dans le traitement de la sclérodermie systémique.

La boite contient une Carte de Signal Patient contenant des informationsim­portantes sur la sécurité d’emploi que les patients doivent connaîtreavant et pendant le traitement par BOSENTAN ZENTIVA.

Adultes

Le traitement par bosentan sera initié à la posologie de 62,5 mg deux foispar jour pendant 4 semaines et la posologie sera ensuite augmentée jusqu’àla posologie d’entretien de 125 mg deux fois par jour.

Les mêmes recommandations s’appliquent lors de la réintroduction debosentan après une interruption du traitement (voir rubrique 4.4).

L’expérience acquise dans cette indication, dans le cadre des étudescliniques contrôlées, est limitée à 6 mois (voir rubrique 5.1).

La réponse du patient au traitement et la nécessité de poursuivre letraitement doivent être réévaluées sur une base régulière. Une évaluationminu­tieuse du rapport bénéfice/risque doit être faite en prenant enconsidération la toxicité hépatique du bosentan (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Population pédiatrique

Il n’y a pas de données de sécurité d’emploi et d’efficacité chezles patients âgés de moins de 18 ans. La pharmacocinétique de bosentan n’apas été étudiée chez les jeunes enfants atteints de cette pathologie.

Populations à risque

Insuffisance hépatique

BOSENTAN ZENTIVA est contre-indiqué chez les patients présentant uneperturbation modérée à sévère des fonctions hépatiques (voir rubriques4.3, 4.4 et 5.2). Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chezles patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de laclassification de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientsatteints d’insuffisance rénale. Aucune adaptation de la posologie n’estnécessaire chez les patients en dialyse (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientsâgés de plus de 65 ans.

Les comprimés de BOSENTAN ZENTIVA seront pris par voie orale matin et soir,au cours ou en dehors d’un repas. Les comprimés pelliculés doivent êtreavalés avec de l’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Insuffisance hépatique modérée à sévère correspondant à la classe Bou C de la classification de Child-Pugh (voir rubrique 5.2) ;

· Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartateamino­transférases (ASAT) et/ou alanine aminotransférases (ALAT), supérieursà 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route dutraitement (voir rubrique 4.4) ;

· Association à la cyclosporine A (voir rubrique 4.5) ;

· Grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6) ;

· Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes fiables decontraception (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’efficacité de bosentan n’a pas été établie chez les patientsatteints d’hypertension artérielle pulmonaire sévère. En cas dedégradation de l’état clinique, le relais par un autre traitementrecom­mandé dans les stades sévères de la maladie (tel quel’époprosténol), sera envisagé (voir rubrique 4.2).

Le rapport bénéfice/risque du bosentan n’a pas été établi chez lespatients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire de classefonctionnelle OMS I.

Le traitement par BOSENTAN ZENTIVA ne sera initié que si la pressionartérielle systémique systolique est supérieure à 85 mmHg.

Il n’a pas été démontré que le bosentan a un effet bénéfique sur lacicatrisation des ulcères digitaux existants.

Fonctions hépatiques

L’augmentation des taux sériques d’aminotransférases hépatiques,as­partate et alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec lebosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissentgé­néralement au cours des 26 premières semaines de traitement mais peuventégalement apparaître plus tardivement au cours du traitement (voir rubrique4.8). Cette augmentation de l’activité sérique des transaminases pourraitêtre en partie liée à une inhibition compétitive de l’élimination dessels biliaires par les hépatocytes. D’autres mécanismes qui n’ont pasencore été clairement déterminés, pourraient également être impliquésquand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques. Un mécanismeimmuno- allergique ou la possibilité d’une accumulation du bosentan dans leshépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d’atteintehépatique sévère ne peut être écartés. De plus, la prise concomitante demédicaments inhibant la BSEP (Bile Salt Export Pump), tels que la rifampicine,le glibenclamide et la cyclosporine A (voir rubriques 4.3 et 4.5) peutaugmenter le risque d’atteinte hépatique. Cependant peu de données sontdisponibles.

LSN = Limite Supérieure de la Normale

Taux d’hémoglobine

Des cas de diminutions, dose-dépendantes du taux d’hémoglobine, ont étéobservés au cours du traitement par le bosentan (voir rubrique 4.8). Dans lesessais contrôlés contre placebo, les diminutions du taux d’hémoglobine­induites par le bosentan se stabilisaient dans les 4– 12 premières semainesde traitement. Il est recommandé de contrôler les taux d’hémoglobine avantle début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois detraitement puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquementsig­nificative du taux d’hémoglobine est observée, un bilan clinique et desexamens complémentaires doivent être réalisés afin d’en préciser la causeet de déterminer la conduite thérapeutique à envisager. Depuis lacommerciali­sation, des cas d’anémie nécessitant des transfusions sanguinesont été rapportés (voir rubrique 4.8)

Femmes en âge de procréer

BOSENTAN ZENTIVA peut rendre inefficace une contraception hormonale. Comptetenu d’une part du risque d’aggravation de l’hypertension artériellepul­monaire par la grossesse et d’autre part des effets tératogènes dubosentan chez l’animal :

· un traitement par BOSENTAN ZENTIVA ne doit pas être initié chez lesfemmes en âge de procréer sauf si elles utilisent une méthode decontraception fiable et si le test de grossesse réalisé avant la mise en routedu traitement est négatif ;

· une contraception hormonale ne doit pas être la seule méthodecontra­ceptive utilisée pendant le traitement par BOSENTAN ZENTIVA ;

· il est recommandé de réaliser un test de grossesse chaque mois afin depouvoir détecter une éventuelle grossesse le plus précocement possible.

Pour plus d’information se référer aux rubriques 4.5 et 4.6.

Maladie pulmonaire veino-occlusive

Des cas d’œdèmes pulmonaires ont été rapportés lors del’administration de médicaments vasodilatateurs (principalement desprostacyclines) chez des patients souffrant de maladie pulmonaireveino-occlusive. Par conséquent, si des signes d’œdèmes pulmonairesap­paraissent au cours de l’administration de BOSENTAN ZENTIVA chez despatients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire, la possibilitéd’une maladie veino-occlusive associée doit être évoquée. Lors de lapériode de surveillance ayant suivi la date de première commercialisation derares cas d’œdème pulmonaire ont été rapportés chez des patients traitéspar bosentan chez qui un diagnostic de maladie pulmonaire veino-occlusive étaitsuspecté.

Patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire associée à uneinsuffisance cardiaque ventriculaire gau­che

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez des patients souffrantd’hy­pertension artérielle pulmonaire associée à une insuffisance cardiaqueventri­culaire gauche. Toutefois, 1611 patients (804 patients traités par lebosentan et 807 patients traités par placebo) souffrant d’insuffisance­cardiaque chronique sévère ont été traités pendant une durée moyenne de1,5 an dans un essai randomisé contre placebo (Essai AC-052–301/302 [ENABLE1 & 2]). Dans cet essai, il a été observé une augmentation del’incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chronique aucours des 4 – 8 premières semaines de traitement par le bosentan,proba­blement en raison d’une augmentation de la rétention hydrosodée. Lesmanifestations signalées dans cet essai témoignant d’une rétentionhydrosodée étaient une augmentation de poids à la phase précoce, unediminution du taux d’hémoglobine et une augmentation de l’incidence desœdèmes des membres inférieurs. À la fin de cet essai, il n’a étéobservé aucune différence sur le nombre total d’hospitalisations pourinsuffisance cardiaque ou sur la mortalité, entre le groupe de patientstraités par le bosentan et le groupe de patients traités par placebo. Parconséquent, il est recommandé de surveiller les signes de rétentionhydrosodée (ex : la prise de poids), en particulier chez les patientsprésentant une dysfonction systolique sévère. En cas d’apparition de signesévocateurs d’une rétention hydrosodée, l’augmentation ou la mise en routed’un traitement diurétique sont recommandés. Un traitement diurétique doitêtre envisagé d’emblée chez les patients présentant des signes derétention hydrosodée avant le début du traitement par BOSENTAN ZENTIVA.

Hypertension artérielle pulmonaire associée à l’infection par le Virusde l’Immunodéficience Humaine (VIH)

Il existe des données limitées provenant d’étude clinique surl’utilisation de bosentan chez des patients souffrant d’HTAP associée àl’infection par le VIH, traités par des médicaments antirétroviraux (voirrubrique 5.1). Une étude spécifique d’interaction entre le bosentan etl’association lopinavir + ritonavir chez des volontaires sains a mis enévidence une augmentation des concentrations plasmatiques du bosentan, dont lesvaleurs maximums ont été observées au cours des 4 premiers jours detraitement (voir rubrique 4.5). Lors de l’initiation d’un traitement parBOSENTAN ZENTIVA chez des patients qui nécessitent un traitement par lesinhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir, il convient de restervigilant tout particulièrement en ce qui concerne le risque éventueld’hypo­tension ou d’altération du bilan hépatique. Une augmentation durisque de toxicité hépatique à long terme et des événements indésirableshé­matologiques ne peut être écartée quand BOSENTAN ZENTIVA est utilisé enassociation avec des médicaments antirétroviraux. En raison de la possibilitéd’in­teractions liées à l’effet inducteur du bosentan sur le CYP450 (voirrubrique 4.5), susceptibles d’affecter l’efficacité du traitementanti­rétroviral, ces patients doivent également être surveillés attentivementen ce qui concerne le contrôle de leur infection par le VIH.

Hypertension pulmonaire due à une bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive (BPCO)

Une étude exploratoire, non contrôlée, ayant pour objectif l’évaluationde la sécurité de bosentan a été conduite pendant 12 semaines chez11 patients atteints d’hypertension pulmonaire due à une bronchopneumo­pathiechronique obstructive (BPCO) sévère (stade III de la classification de GOLD).Une augmentation de la ventilation minute et une diminution de la saturationarté­rielle en oxygène ont été observées, et l’événement indésirable leplus fréquent était la dyspnée régressant à l’arrêt du bosentan.

Utilisation concomitante avec d’autres médicaments

L’utilisation concomitante de BOSENTAN ZENTIVA et de la cyclosporine A estcontre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante de BOSENTAN ZENTIVA avec du glibenclamide, dufluconazole et de la rifampicine n’est pas recommandée. Pour plus de détailsmerci de se référer à la rubrique 4.5.

L’administration concomitante d’un inhibiteur de CYP3A4 et d’uninhibiteur de CYP2C9 doit être évitée pendant le traitement par BOSENTANZENTIVA (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le bosentan est un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), CYP2C9et CYP3A4. Les données in vitro suggèrent également une induction du CYP2C19.En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métaboliséespar ces isoenzymes peuvent être diminuées quand BOSENTAN ZENTIVA est associé.Il conviendra alors de prendre en considération la possibilité d’unediminution de l’efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.Une adaptation de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire aprèsl’initiation, un changement de posologie ou l’arrêt du traitementcon­comitant par BOSENTAN ZENTIVA.

Le bosentan est métabolisé par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4.L’inhibition de ces isoenzymes peut augmenter la concentration plasmatique dubosentan (voir le paragraphe « kétoconazole »). L’influence des inhibiteursdu CYP2C9 sur les concentrations plasmatiques du bosentan n’a pas étéétudiée. La prudence est recommandée en cas d’association de ce type deproduits.

Fluconazole et autres inhibiteurs du CYP2C9 et CYP3A4 :

L’administration concomitante de fluconazole, qui inhibe principalement leCYP2C9, mais également le CYP3A4 dans une moindre mesure, peut entraîner uneaugmentation importante des concentrations plasmatiques du bosentan. Cetteassociation n’est pas recommandée. Pour ces mêmes raisons,l’admi­nistration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 (tel que lekétoconazole, l’itraconazole ou le ritonavir) et d’un inhibiteur du CYP2C9(tel que le voriconazole) au cours d’un traitement par BOSENTAN ZENTIVAn’est pas recommandée.

Cyclosporine A :

L’association de cyclosporine A (un inhibiteur de la calcineurine) et debosentan est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les études réalisées aveccette association ont révélé des taux plasmatiques résiduels du bosentanenviron 30 fois supérieurs à ceux mesurés après administration du bosentanseul. À l’état d’équilibre, ces taux étaient 3 – 4 fois supérieursà ceux mesurés avec bosentan administré seul. Cette interaction s’expliquetrès probablement par une inhibition des protéines de transport du bosentandans les hépatocytes par la cyclosporine. Les concentrations plasmatiques decyclosporine A (un substrat du CYP3A4) étaient diminuées d’environ 50%.Cetteobser­vation est très probablement liée à l’effet inducteur par le bosentansur le CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus :

L’association de tacrolimus ou de sirolimus avec du bosentan n’a pasété étudiée chez l’homme. Néanmoins, de façon analogue àl’interaction observée avec la cyclosporine A, une augmentation de laconcentration plasmatique du bosentan est attendue en cas d’administrati­onconcomitante de tacrolimus ou de sirolimus avec BOSENTAN ZENTIVA. De même, unediminution de la concentration plasmatique du tacrolimus et du sirolimus estégalement attendue. En conséquence, l’administration concomitante deBOSENTAN ZENTIVA et de tacrolimus ou de sirolimus n’est pas recommandée. Chezles patients nécessitant une thérapie associant ces médicaments, il convientde rester particulièrement vigilants quant à la survenue d’effetsindési­rables liés à BOSENTAN ZENTIVA et de surveiller étroitement lesconcentrations plasmatiques de tacrolimus ou sirolimus

Glibenclamide :

L’association du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours,diminue de 40% la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat duCYP3A4), pouvant entraîner une diminution de son effet hypoglycémiant. Lesconcentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29%. Deplus, une augmentation de la fréquence de l’élévation des taux sériquesd’ami­notransférases est observée chez les patients recevant les deuxmédicaments associés. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux laBSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui pourrait expliquer l’élévation des tauxsériques d’aminotransférases hépatiques. Cette association ne doit pasêtre utilisée. Aucune donnée n’est disponible sur l’association dubosentan avec les autres sulfonylurées.

Rifampicine :

L’utilisation concomitante pendant 7 jours chez 9 volontaires sains debosentan 125 mg, 2 fois par jour, et de rifampicine, un puissant inducteur deCYP2C9 et CYP3A4, a entraîné une diminution de 58% de la concentration­plasmatique du bosentan. Cette diminution a atteint près de 90% chez un dessujets. Par conséquent, une diminution significative de l’effet du bosentanest attendue en cas d’administration concomitante avec la rifampicine.L’u­tilisation concomitante de rifamicine et de BOSENTAN ZENTIVA n’est pasrecommandée. Des données concernant l’utilisation concomitante avecd’autres inducteurs de CYP3A4, ex : la carbamazépine, le phénobarbital, laphénitoïne et le millepertuis (hypericum perforatum) font défaut, néanmoinsune diminution de l’exposition systémique du bosentan est attendue. Uneréduction cliniquement significative de son efficacité ne peut pas êtreexclue dans ces situations.

Lopinavir + ritonavir (et autres inhibiteurs des protéases potentialiséspar le ritonavir) :

L’association du bosentan 125 mg deux fois par jour et de lopinavir +ritonavir à la dose de 400 mg + 100 mg deux fois par jour pendant 9,5 jourschez des volontaires sains a entraîné une augmentation des concentration­splasmatiques résiduelles de bosentan environ 48 fois supérieures auxconcentrations plasmatiques mesurées après administration du bosentan seul. Au9ème jour de traitement, les concentrations plasmatiques n’étaient plusqu’environ 5 fois supérieures à celles obtenues après le bosentanadministré seul. Ces résultats s’expliquent très probablement par un effetinhibiteur du ritonavir sur les protéines de transport du bosentan dans leshépatocytes et le CYP3A4 ayant pour conséquence une diminution de la clairancesanguine du bosentan. La tolérance du traitement par BOSENTAN ZENTIVA devradonc être étroitement surveillée en cas de traitement concomitant parBOSENTAN ZENTIVA et l’association lopinavir + ritonavir ou les autresinhibiteurs de protéase utilisés en association avec le ritonavir en tant quepotentialisateur de l’effet.

Après association du bosentan pendant 9,5 jours, l’intensité de ladiminution des concentrations plasmatiques de lopinavir et ritonavir est restéedans des proportions faibles pour lesquelles il n’est pas attendu deretentissement clinique (diminution d’environ 14% et 17%, respectivemen­t).Toutefois, l’effet inducteur du bosentan peut ne pas avoir atteint sonmaximum, ce qui en pratique ne permet pas d’exclure la possibilité d’unediminution plus importante des concentrations plasmatiques des inhibiteurs deprotéase. Par conséquent, il est recommandé de maintenir une étroitesurveillance de l’activité antirétrovirale des traitements de l’infectionpar le VIH. Des effets similaires peuvent être attendus avec les autresinhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir (voirrubrique 4.4)

Autres médicaments antirétroviraux :

En l’absence de données, aucune recommandation spécifique ne peut êtreformulée pour les autres antirétroviraux. Du fait de l’hépatotoxicité dela néviparine qui potentiellement pourrait s’ajouter à celle du bosentan, ilest recommandé de ne pas associer ces traitements.

Contraceptifs hormonaux :

Lors de l’administration concomitante du bosentan 125 mg, 2 fois par jourpendant 7 jours, et d’une dose unique d’un contraceptif oral contenant1 mg de noréthistérone + 35 µg d’éthinylestradiol, il a été mis enévidence une diminution de l’aire sous la courbe (SSC) de la noréthistéroneet de l’éthinylestradiol de respectivement 14% et 31%. Les réductionsd’ex­position allaient respectivement jusqu’à 56% et 66%, pour certainspatientes. Par conséquent, une contraception uniquement hormonale quelle quesoit sa voie d’administration (orale, injectable, transdermique ouimplantable) ne peut être considérée comme fiable (voir rubriques4.4 et 4­.6)

Warfarine :

L’association du bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant6 jours, entraîne la diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine(un substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (un substrat du CYP3A4) de 29% et de38%, respectivement. Au cours des essais cliniques, l’administrati­onconcomitante du bosentan et de la warfarine chez des patients atteintsd’hyper­tension artérielle pulmonaire n’a pas entraîné de variationscli­niquement significatives de l’INR ni de modifications de la dose efficacede warfarine (comparaison réalisée entre l’inclusion et la fin de l’essaiclinique). En outre, la fréquence des modifications de la dose de warfarine aucours des études cliniques en raison d’un changement de l’INR ou d’uneffet indésirable, était similaire chez les patients traités par bosentan etchez ceux traités par placebo. Aucune adaptation de la posologie de lawarfarine ou d’autres anticoagulants oraux n’est nécessaire lors del’initiation du traitement par bosentan, mais une surveillance accrue del’INR est recommandée, en particulier pendant les périodes d’initiation etd’augmentation de posologie.

Simvastatine :

L’association du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours aentraîné une diminution des concentrations plasmatiques de simvastatine (unsubstrat du CYP3A4) et de son métabolite actif l’acide β-hydroxylé, de 34%et de 46% respectivement. Les concentrations plasmatiques du bosentan n’ontpas été modifiées par l’administration concomitante de simvastatine. Unesurveillance du taux de cholestérol ainsi qu’une adaptation de la posologie,si besoin, doivent être envisagées.

Kétoconazole :

L’association pendant 6 jours du bosentan 62,5 mg deux fois par jour avecle kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d’un facteurdeux environ les concentrations plasmatiques du bosentan. En conséquence,aucune adaptation de la posologie de BOSENTAN ZENTIVA n’est à prévoir. Bienque non démontrée dans des études in vivo, une augmentation similaire desconcentrations plasmatiques du bosentan est attendue avec d’autres inhibiteurspu­issants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole ou le ritonavir). Toutefois,l’as­sociation à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients, faiblesmétabo­liseurs du CYP2C9, à une augmentation du risque d’élévation desconcentrations plasmatiques du bosentan pouvant entraîner des événementsindé­sirables sévères.

Epoprosténol :

Des données limitées provenant d’un essai (AC-052–356, BREATHE-3) aucours duquel 10 enfants ont reçu du bosentan associé à de l’époprosténolont révélé des valeurs de concentrations maximales (Cmax) et d’aires sousla courbe (SSC) après administrations uniques et répétées similaires chezles patients ayant reçu ou non de l’époprosténol par voie intraveineuse(voir rubrique 5.1).

Sildénafil :

Lors de l’utilisation concomitante du bosentan 125 mg, 2 fois par jour(état d’équilibre) et de sildénafil, 80 mg 3 fois par jour (étatd’équilibre), pendant 6 jours chez des volontaires sains, une diminution de63% de l’aire sous la courbe du sildénafil et une augmentation de 50% del’aire sous la courbe du bosentan ont été observées. La prudence estrecommandée en cas d’association.

Tadalafil :

Le bosentan (125 mg deux fois par jour) a diminué l’expositionsys­témique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42 % et la Cmax de 27 %après une administration concomitante de plusieurs doses. Le tadalafil n’apas eu d’effet sur l’exposition (ASC et Cmax) du bosentan ou de sesmétabolites.

Digoxine :

L’administration pendant 7 jours de bosentan, à la dose de 500 mg deuxfois par jour avec de la digoxine, diminue la SSC, la Cmax et la Cmin de ladigoxine de 12%, 9% et 23%, respectivement. Le mécanisme de cette interactionpeut être lié à une induction de la P-glycoprotéine. Cette interaction n’aa priori aucune incidence clinique.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l’animal ont montré une toxicité du bosentansur les fonctions de reproduction (tératogénicité, embryotoxicité, voirrubrique 5.3). Il n’existe pas de données fiables sur l’utilisation dubosentan chez la femme enceinte. Le risque n’est toujours pas connu dans lapopulation humaine. L’administration de BOSENTAN ZENTIVA est contre-indiquéedurant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Avant l’initiation d’un traitement par BOSENTAN ZENTIVA chez la femme enâge de procréer, l’absence de grossesse en cours devra être vérifiée, lesconseils et informations appropriés pour le choix des méthodes decontraception devront être apportés aux patientes afin que soit mise en routeune contraception fiable et adaptée. Patients et prescripteurs doivent êtreinformés qu’en raison de potentielles interactions pharmacocinétiques, lebosentan peut rendre inefficace une contraception hormonale (voir rubrique 4.5).Par conséquent, les femmes en âge de procréer traitées par BOSENTAN ZENTIVAne doivent pas utiliser pour seule contraception la méthode hormonale (incluantles contraceptifs oraux, injectables, implantables ou trans-dermiques) mais ilconviendra de leur recommander d’utiliser une méthode de contraception­complémentaire ou d’avoir recours à une autre méthode de contraception­fiable. En cas de doute pour le choix du mode de contraception le mieux adaptéen fonction de la patiente, l’avis auprès d’un gynécologue estrecommandé. Il existe un risque d’échec de la contraception hormonale aucours d’un traitement par BOSENTAN ZENTIVA. De plus, la survenue d’unegrossesse constitue un facteur aggravant de l’hypertension artériellepul­monaire. Par conséquent, afin de détecter la survenue d’une grossesse austade le plus précoce possible, il est recommandé de réaliser un test degrossesse chaque mois.

Il n’existe pas de données sur le passage du bosentan dans le laitmaternel. En conséquence, l’allaitement n’est pas recommandé pendant letraitement par BOSENTAN ZENTIVA.

Les études chez l'animal ont montré des effets du bosentan sur lestesticules (voir rubrique 5.3). Dans une étude clinique évaluant les effets dubosentan sur la fonction testiculaire chez les patients de sexe masculinprésentant une HTAP, 8 patients sur 24 ont montré une diminution de laconcentration des spermatozoïdes d'au moins 42% par rapport à la valeur àl'inclusion dans l'essai après 3 ou 6 mois de traitement par le bosentan. Auvu de ces résultats ainsi que des données précliniques chez l'animal, il nepeut être exclu que le bosentan puisse avoir un effet néfaste sur laspermatogenèse chez l’Homme. Chez les enfants de sexe masculin, un impact àlong terme sur la fertilité après traitement par le bosentan ne peutêtre exclu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique n’a été conduite pour évaluer l’effet deBOSENTAN ZENTIVA sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.Toutefois, BOSENTAN ZENTIVA peut entraîner une hypotension, accompagnée desensations vertigineuses, de vision floue ou de syncopes qui peuvent avoir uneinfluence sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, conduites dansdifférentes indications thérapeutiques, un total de 2486 patients ont ététraités avec du bosentan à une posologie quotidienne de 100 – 2000 mg et1838 patients ont reçu du placebo. La durée moyenne de traitement a été de45 semaines. Les effets indésirables étaient définis comme des évènementsse produisant chez au moins 1% des patients traités par le bosentan et à unefréquence d’au moins 0,5 % supérieure à celle observée sous placebo. Leseffets indésirables les plus fréquents sont des céphalées (11,5%), desœdèmes/réten­tions hydro-sodées (13,2 %), des anomalies des tests de lafonction hépatique (10,9 %) et une anémie/diminution de l’hémoglobiné­mie(9,9 %).

Le traitement avec le bosentan a été associé à des élévationsdose-dépendantes des aminotransférases hépatiques sériques et desdiminutions du taux d’hémoglobine (voir rubrique 4.4).

Les événements indésirables /effets indésirables rapportés dans20 études contrôlées étudiant le bosentan comparativement au placebo etdepuis la commercialisation de bosentan sont classés par fréquence selon laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent(≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent ( ≥ 1/1.000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10.000 à <1/1.000) ; très rare (< 1/10.000) ; non connu (la fréquence ne peut êtreestimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les évènements indésirables sontprésentés dans l’ordre décroissant de gravité.

Il n’apparaît pas de différence cliniquement significative dans lasurvenue des effets indésirables en fonction de l’indication dans laquelle lebosentan a été utilisé.

¹ Données provenant de l’expérience depuis la commercialisation debosentan, les fréquences sont basées sur le modèle statistique des donnéesdes essais cliniques contrôlés versus placebo.

² Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9% despatients sous bosentan et 9,1% des patients sous placebo.

³ Des céphalées ont été rapportées chez 11,5 % des patients sousbosentan et 9,8 % des patients sous placebo.

4 Les types de réactions peuvent être également dus à la pathologiesous-jacente.

5 Œdèmes ou rétention hydro-sodée ont été rapportés chez 13,2% despatients sous bosentan et 10,9% des patients sous placebo.

Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique ont étérapportés après un traitement prolongé par bosentan chez des patientspolymé­dicamentés et présentant des facteurs de co-morbité multiples.

De rares cas d’insuffisance hépatique ont également été rapportés. Cescas soulignent l’importance de la surveillance mensuelle de la fonctionhépatique pendant toute la durée du traitement avec BOSENTAN ZENTIVA et lanécessité de se conformer aux recommandations telles qu’elles figurentci-dessus (voir rubrique 4.4).

Études cliniques non contrôlées dans la population pédiatrique

Dans la première étude pédiatrique non-contrôlée conduite en ouvert avecle bosentan en comprimés pelliculés (BREATHE-3 : n=19, âge médian : 10 ans(allant de 3 à 15 ans), dose : 2 mg / kg deux fois par jour ; durée detraitement : 12 semaines) le profil de tolérance a été similaire à celuiobservé dans les études pivot chez les patients adultes atteintsd’hyper­tension artérielle pulmonaire. Dans l’étude BREATHE-3, les effetsindésirables les plus fréquents étaient les bouffées vasomotrices (21%),céphalées (16%), et anomalies de la fonction hépatique (16%).

Une analyse groupée des études pédiatriques non contrôlées menées dansl'HTAP avec le bosentan 32 mg en comprimé dispersible (FUTURE 1/2, FUTURE3/Extension), a inclus un total de 100 enfants traités par le bosentan2 mg/kg deux fois par jour (n = 33), 2 mg/kg trois fois par jour (n = 31) ou4 mg/kg deux fois par jour (n = 36). À l'inclusion, 6 enfants étaient âgésde 3 mois à 1 an, 15 enfants avaient entre 1 an et moins de 2 ans, et79 étaient âgés de 2 à 12 ans. La durée médiane de traitement était de71,8 semaines (allant de 0,4 à 258 semaines).

Le profil de tolérance dans cette analyse groupée des études pédiatriquesnon contrôlées a été similaire à celui observé dans les études pivot chezles patients adultes atteints d'HTAP, excepté pour les infections qui ont étérapportées plus fréquemment que chez les adultes (69,0% vs 41,3%). Cettedifférence dans la fréquence de survenue des infections peut être due enpartie à une exposition médiane au traitement plus longue dans la populationpédi­atrique (médiane de 71,8 semaines) par rapport à la population adulte(médiane de 17,4 semaines). Les événements indésirables les plus fréquentsétaient les infections des voies respiratoires supérieures (25%), hypertensionpul­monaire (artérielle) (20%), rhinopharyngite (17%), fièvre (15%),vomissements (13%), bronchite (10%), douleurs abdominales (10%) et diarrhée(10%). Il n'y avait pas de différence dans la fréquence de survenue desévénements indésirables entre les patients de moins et de plus de 2 ans,cependant ces observations ne reposent que sur 21 enfants de moins de 2 ansdont 6 patients âgés de 3 mois à 1 an. Les événements indésirables detype : anomalie du bilan hépatique, anémie/diminution du taux d’hémoglobinesont survenus chez respectivement 9% et 5% des patients.

Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo, conduite dansl'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTPPN) (FUTURE-4), untotal de 13 nouveau-nés ont été traités avec le bosentan en comprimédispersible à la dose de 2 mg/kg deux fois par jour (contre 8 patients quiont reçu du placebo). La durée médiane de traitement par le bosentan ou parle placebo a été respectivement de 4,5 jours (allant de 0,5 à 10,0 jours)et 4,0 jours (allant de 2,5 à 6,5 jours). Les événements indésirables lesplus fréquents dans le groupe des patients traités par le bosentan et legroupe des patients recevant le placebo ont été respectivement, l'anémie oula diminution du taux d'hémoglobine (7 et 2 patients), l’oedèmegénéralisé (3 et 0 patients) et les vomissements (2 et 0 patients).

Anomalies biologiques

Anomalies des tests hépatiques

Au cours des essais cliniques, des élévations dose-dépendantes desaminostran­sférases hépatiques ont été observées généralement au cours des26 premières semaines de traitement, leur évolution était lente et ellesrestaient souvent asymptomatiques. Depuis la commercialisation, de rares cas decirrhose hépatique et d’insuffisance hépatique ont été rapportés.

Le mécanisme de cet effet indésirable n’est pas clairement établi. Cesaugmentations de l’activité sérique des aminotransférases peuventrégresser spontanément malgré la poursuite du traitement par bosentan à ladose recommandée ou après réduction de la posologie, mais l’interruption oul’arrêt définitif du traitement peut s’avérer nécessaire (voirrubrique 4.4).

Sur l’ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, desaugmentations des aminotransférases hépatiques ≥ 3 fois la limitesupérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 11,2% des patientstraités par le bosentan contre 2,4% des patients traités par placebo. Desélévations jusqu’à ≥ 8×LSN ont été observées chez 3,6% des patientstraités par le bosentan et 0,4% des patients sous placebo. Les élévations desaminotransfé­rases hépatiques étaient associées avec des augmentations de labilirubine (≥ 2×LSN) sans preuve d’obstruction biliaire chez 0,2%(5 patients) traités par le bosentan et 0,3% (6 patients) sous placebo.

Dans l'analyse groupée de 100 enfants atteints d'HTAP inclus dans lesétudes pédiatriques non-contrôlées FUTURE 1/2 et FUTURE 3/Extension, desélévations des aminotransferases hépatiques ≥ 3 x LSN ont été observéeschez 2% des patients.

Dans l'étude FUTURE-4 incluant 13 nouveau-nés avec HTPPN traités par lebosentan à la posologie de 2 mg/kg deux fois par jour pendant moins de10 jours (allant de 0,5 à 10,0 jours) il n'y a eu aucun cas d’élévationdes aminotransférases hépatiques ≥ 3 x LSN pendant le traitement, mais uncas d'hépatite est survenu 3 jours après la fin du traitement par lebosentan.

Hémoglobine

Dans les études contrôlées versus placebo chez les patients adultes unediminution du taux d’hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à lavaleur mesurée en début de traitement a été rapportée chez 8,0% despatients traités par le bosentan et 3,9 % des patients sous placebo (voirrubrique 4.4).

Dans l'analyse groupée de 100 patients atteints d'HTAP inclus dans lesétudes pédiatriques non-contrôlées FUTURE-1/2 et FUTURE-3/Extension, unediminution du taux d'hémoglobine en dessous de 10 g/dl par rapport à lavaleur initiale a été rapportée chez 10,0% des patients. Il n'a pas étérapporté de diminution en-dessous de 8 g/dl.

Dans l'étude FUTURE-4, 6 des 13 nouveau-nés atteints de HTPPN traitéspar le bosentan ont montré une diminution du taux d'hémoglobine allant d'unevaleur initiale dans les limites de la normale jusqu'à des valeurs en-dessousde la limite inférieure de la normale.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le bosentan a été administré en dose unique jusqu’à 2400 mg chez desvolontaires sains et jusqu’à 2000 mg/jour pendant 2 mois à des patientssouffrant de maladies autres que l’hypertension artérielle pulmonaire. Lasurvenue de céphalées, d’intensité légère à modérée, a été l’effetindésirable le plus fréquent.

Un surdosage important est susceptible d’entraîner une hypotensionpro­noncée nécessitant une assistance cardio-vasculaire. Depuis lacommerciali­sation, il a été rapporté un cas de surdosage avec 10000 mg debosentan chez un adolescent de sexe masculin. Les symptômes ont été nausées,vomis­sements, hypotension, vertiges, sudation et troubles visuels. Avec letraitement de l’hypotension artérielle, les symptômes ont régressétotalement dans les 24 heures.

Note : le bosentan n’est pas éliminé par la dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antihypertenseurs, autresantihyper­tenseurs, code ATC : C02KX01.

Le bosentan est un antagoniste mixte des récepteurs de l’endothéline(ERA) présentant une affinité pour les deux récepteurs ETA et ETB. Lebosentan diminue les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques, etaugmente ainsi le débit cardiaque sans accélérer la fréquence cardiaque.

L’endothéline (ET-1) est une neuro-hormone décrite comme l’un des pluspuissants vasoconstricteurs connus et est également impliquée dans lesphénomènes de fibrose ainsi que dans l’hypertrophie et le remodelagecar­diaque, la prolifération cellulaire et la réponse inflammatoire. Ces effetssont liés à la fixation de l’endothéline aux récepteurs ETA et ETB situéssur l’endothélium et sur les cellules musculaires lisses. Les concentrationsd’ET-1 dans les tissus et dans le plasma sont augmentées dans un certainnombre de pathologies cardio-vasculaires telles que l’hypertension artériellepul­monaire, l’insuffisance cardiaque aiguë ou chronique, l’ischémiemyo­cardique, l’hypertension artérielle systémique et l’athéroscléro­se,ainsi que dans des collagénoses comme la sclérodermie, suggérant un rôlepathogène de l’ET-1 dans ces affections. En l’absence d’antagoniste desrécepteurs de l’endothéline, les concentrations d’ET-1 sont fortementcorrélées à la sévérité et au pronostic de l’hypertension artériellepul­monaire et de l’insuffisance cardiaque.

Le bosentan agit par compétition avec la liaison d’ET-1 et d’autres ETà la fois sur les récepteurs ETA et ETB avec une affinité légèrement plusélevée pour les récepteurs ETA (Ki = 4,1–43 nanomolaire) que pour lesrécepteurs ETB (Ki = 38–730 nanomolaire). Le bosentan est spécifique desrécepteurs ET ne se lie pas à d’autres récepteurs.

Modèles animaux

Dans les modèles animaux d’hypertension pulmonaire, l’administrati­onorale chronique du bosentan induit une diminution des résistances vasculairespul­monaires et une régression de l’hypertrophie vasculaire pulmonaire etventriculaire droite. Dans un modèle animal de fibrose pulmonaire, le bosentana réduit le dépôt de collagène dans les poumons.

Efficacité chez les patients adultes atteints d’hypertension artériellepul­monaire

Deux études contrôlées contre placebo, multicentriques, en double aveugle,rando­misées, ont été réalisées chez 32 patients adultes (essaiAC-052–351) et 213 patients adultes (essai AC-052–352 [BREATHE-1]) declasse fonctionnelle III–IV de l’OMS atteints d’hypertension artériellepul­monaire (hypertension pulmonaire primitive ou associée à une sclérodermieprin­cipalement). Après 4 semaines de traitement par le bosentan à laposologie de 62,5 mg deux fois par jour, la posologie d’entretien étudiéedans ces essais était de 125 mg deux fois par jour dans l’étudeAC-052–351 et de 125 et 250 mg deux fois par jour dans l’étudeAC-052–352.

Le bosentan était administré en plus des traitements habituels incluant desanticoagulants, des vasodilatateurs (par exemple, des inhibiteurs calciques),des diurétiques, de l’oxygène et de la digoxine. Les patients traités parépoprosténol étaient exclus. Dans le groupe contrôle, les patientsrecevaient leur traitement habituel associé au placebo.

Le critère principal de chaque étude était la modification de la distancede marche de 6 minutes après 12 semaines pour la première étude et après16 semaines pour la deuxième étude. Les deux études ont montré uneaugmentation significative de la distance parcourue au cours du test de marchesous bosentan. Les augmentations de la distance de marche corrigées par rapportau placebo ont été de 76 mètres (p = 0,02; test-t) et de 44 mètres (p =0,0002; test de Mann-Whitney U) respectivement. La différence entre les deuxgroupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n’a pasété statistiquement significative mais il existe une tendance à une plusgrande amélioration de la capacité à l’effort dans le groupe traité à250 mg deux fois par jour.

L’amélioration de la distance de marche avec du bosentan est apparue dèsla quatrième semaine de traitement, a été confirmée à la huitième semaineet s’est maintenue jusqu’à la 28e semaine de traitement en double aveuglepour un sous-groupe de patients.

Une analyse rétrospective de la réponse au traitement basée sur lesmodifications de la distance de marche, de la classe fonctionnelle OMS et de ladyspnée a été réalisée sur les 95 patients recevant du bosentan 125 mgdeux fois par jour dans les études randomisées contre placebo. Cette analyse amontré qu’à la huitième semaine, 66 patients étaient améliorés,22 pa­tients étaient stabilisés et 7 patients s’étaient détériorés.Parmi les 22 patients stables à la huitième semaine, 6 patients ont vu leurétat s’améliorer entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leurétat se détériorer par rapport à l’évaluation faite avant la mise enroute du traitement. Parmi les 7 patients qui se sont détériorés à lahuitième semaine, 3 se sont améliorés entre la douzième et seizièmesemaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à leur étatinitial.

Les paramètres hémodynamiques ont été évalués seulement dans lapremière étude. Le traitement par bosentan a entraîné une améliorationsig­nificative de l’index cardiaque associée à une réduction significativede la pression artérielle pulmonaire, des résistances vasculaires pulmonaireset de la pression moyenne de l’oreillette droite.

Une réduction des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire aété observée chez les patients traités par du bosentan. Une améliorationdes scores d’intensité de la dyspnée pendant les tests de marche a étéobservée chez les patients traités par du bosentan. Dans l’étude cliniqueAC-052–352, 92% des 213 patients étaient initialement classés dans laclasse fonctionnelle OMS III et 8% dans la classe IV. Le traitement par dubosentan a conduit à une amélioration de la classe fonctionnelle chez 42,4%des patients (30,4% dans le groupe placebo). Le changement global de la classefonctionnelle au cours des deux études a été significativement meilleur pourles patients traités par du bosentan que pour les patients traités parplacebo. Le traitement par du bosentan a réduit significativement la fréquencedes aggravations cliniques à 28 semaines, comparé au groupe placebo (10,7%contre 37,1% respectivement; p = 0,0015).

Dans une étude contrôlée versus placebo, en double-aveugle, multicentrique(AC-052–364 [EARLY]), 185 patients souffrant d’HTAP en classe fonctionnelleOMS II (distance de marche moyenne à 6 minute de 435 mètres) ont reçu dubosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines suivis par 125 mg deuxfois par jour de bosentan (n=93), ou du placebo (n=92) pendant 6 mois. Lespatients inclus dans l’étude étaient soit naïfs de traitement pour l’HTAP(n=156) soit en état stable sous sildénafil (n=29). Les deux critères dejugement primaires étaient les changements après 6 mois de traitement parrapport à la valeur initiale à l’inclusion de la mesure des résistancesvas­culaires pulmonaires (RVP) et de la distance parcourue au test de marche de6 minutes. Le tableau ci-dessous décrit les analyses réalisées conformémentau protocole initial de l’étude.

La fréquence des cas d’aggravation clinique, définie selon le critèrecomposite incluant la survenue d’un épisode de progression des symptômes oul’hospitalisation pour HTAP ou le décès, était significativement réduitedans le groupe traité par bosentan comparativement au placebo : réduction durisque relatif 77%, IC 95% 20%-94%, p=0 ,0114. Cette réduction résultaitd’une moindre progression des symptômes dans le groupe bosentan par raport augroupe placebo.

Le nombre d’hospitalisation pour aggravation de l’HTAP était de une dansle groupe bosentan et trois dans le groupe placebo. Un seul décès s’estproduit dans chacun des 2 groupes pendant les 6 mois de l’étude en doubleaveugle, et aucune conclusion ne peut donc en être tirée concernant lasurvie.

Des données à long terme ont été obtenues à partir des 173 patients quiont été traités par le bosentan durant la phase contrôlée et/ou quiétaient passés du placebo au traitement par le bosentan dans l’extension enouvert de l’étude EARLY. La durée moyenne d’exposition au traitement parle bosentan était de 3,6 ans ± 1,8 ans (jusqu’à 6,1 ans), avec 73% depatients traités au minimum pendant 3 ans et 62% de patients traités auminimum pendant 4 ans. Les patients pouvaient recevoir d’autres traitementsde l’HTAP conformément aux dispositions de l’étude en ouvert. Unehypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou héritable avait étédiagnostiquée chez la majorité des patients (61%). Au final, 78% des patientsse sont maintenus en classe fonctionnelle OMS II ou ont amélioré leur classefonction­nelle. Le taux de survie estimé selon la méthode de Kaplan-Meierétait de 90% et 85% respectivement à 3 et 4 ans après l’initiation dutraitement. Sur ces mêmes périodes, 88% et 79 % des patients n’ont pas eud’aggravation de leur HTAP (définie comme toute cause de décès,transplan­tation pulmonaire, atrioseptostomie ou mise en place d’un traitementpar prostanoïde par voie i.v. ou sous-cutanée). Les contributions respectivesdu traitement précédent par placebo pendant la période en double aveugle etdes autres traitements débutés pendant la période d’extension en ouvert nesont pas connues.

Dans un essai prospectif, multicentrique, randomisé, en double aveugle,contrôlé contre placebo (AC-052–405 [BREATHE-5]), des patients présentantune hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle OMS III,associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche- droite avecsyndrome d’Eisenmenger ont reçu du bosentan 62,5 mg deux fois par jourpendant 4 semaines suivi par du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant les12 semaines suivantes (n = 37, dont 31 avait un shunt bi-directionnelpré­dominant droite – gauche). L’objectif principal était d’établirl’absence d’aggravation de l’hypoxie avec un traitement par le bosentan.Après 16 semaines de traitement, la moyenne de la saturation en oxygèneétait augmentée de 1% (IC 95% [-0,7 – 2,8%]) comparée au placebo (n=17 patients), montrant ainsi que le bosentan n’avait pas aggravél’hypoxémie. Une réduction significative de la moyenne des résistancesvas­culaires pulmonaires était observée dans le groupe traité par bosentan(avec un effet prédominant observé dans le sous-groupe de patients avec unshunt intracardiaque bidirectionnel). Après 16 semaines, l’augmentation­moyenne de la distance parcourue au cours du test de marche de 6 minutes,corrigée par rapport au placebo, était de 53 mètres (p = 0,0079), traduisantl’a­mélioration de la tolérance à l’effort. 26 patients ont continué àrecevoir du bosentan pendant une phase d’extension en ouvert (AC-052–409) de24 semaines (durée moyenne de traitement = 24,4 ± 2,0 semaines) del’étude BREATHE-5 avec, en général, un maintien de l’effet.

Un essai en ouvert, non comparatif (AC-052–362[BREATHE-4]) a étéréalisé chez 16 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaireen classe fonctionnelle OMS III associée à une infection par le VIH. Lespatients ont été traités par du bosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant4 semaines suivi par du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant les12 semaines suivantes. Après 16 semaines de traitement, une améliorationsig­nificative de la tolérance à l’effort a été observée par rapport auxdonnées initiales : l’augmentation moyenne de la distance de marche pendant6 minutes était de +91,4 mètres par rapport à la valeur moyenne de332,6 mètres avant le début du traitement (p< 0,001). Il ne peut êtretiré aucune conclusion formelle concernant les effets du bosentan surl’efficacité des traitements antirétroviraux. Une augmentation de la chargevirale VIH a été observée chez 5 patients (voir rubrique 4.4).

Il n’existe pas d’étude démontrant l’effet bénéfique d’untraitement par bosentan sur la survie. Toutefois la survie à long terme a étéévaluée chez les 235 patients qui ont été traités par du bosentan dans les2 études pivots contrôlées contre placebo (essai AC-052–351 et essaiAC-052–352) et/ou dans leurs 2 extensions, non contrôlées, en ouvert. Ladurée moyenne d’exposition au bosentan a été de 1,9 ± 0,7 ans [(min :0,1 an ; max. : 3,3 ans) et les patients ont été suivis en moyenne pendant2,0 ans (± 0,6). La majorité de ces patients présentait une hypertensionar­térielle pulmonaire primitive (72%) et étaient en classe fonctionnelle OMSIII (84%) à la mise en route du traitement par bosentan. Le taux de survieestimé selon la méthode de Kaplan- Meier sur l’ensemble de cette populationétait de 93% et de 84% après respectivement un et deux ans depuisl’initiation du traitement par le bosentan. La survie estimée dans lesous-groupe de patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaireassociée à une sclérodermie systémique était moindre. La valeur de ces tauxde survie a pu être influencée par l’initiation d’un traitement parl’époprosténol chez 43 des 235 patients traités par le bosentan.

Etudes réalisées chez les enfants atteints d’hypertension artériellepul­monaire

BREATHE-3 (AC-052–356)

Cet essai, en ouvert et non contrôlé, a été conduit avec le bosentan encomprimés pelliculés chez 19 enfants âgés de 3 à 15 ans présentant unehypertension artérielle pulmonaire Cet essai était essentiellement conçu pourune étude de la pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). Les enfantsprésentaient une HTAP primitive (10 patients) ou une HTAP associée à unecardiopathie congénitale (9 patients) et étaient à l’inclusion en classefonctionnelle OMS II (n=15 patients, 79%) ou en classe fonctionnelle OMS III(n=4 patients, 21%). Ils étaient répartis en 3 groupes selon leur poidscorporel et recevaient le bosentan à une dose d’environ 2mg/kg deux fois parjour pendant 12 semaines. A l’inclusion dans l’essai, la moitié despatients de chacun des groupes était traitée par époprosténol intraveineux.La dose d’époprosténol n’a pas été modifiée pendant toute la durée del’étude.

Les paramètres hémodynamiques ont été mesurés chez 17 patients.Com­parée aux données de base, l’augmentation moyenne de l’index cardiaqueétait de 0,5 l/min/m2, la diminution moyenne de la pression artériellepul­monaire moyenne était de 8 mmHg, et la diminution moyenne des résistancesvas­culaires pulmonaires était de 389 dyn.sec·cm-5. L’amélioration de cesparamètres hémodynamiques par rapport aux valeurs à l’inclusion était dumême ordre de grandeur avec ou sans administration concomitanted’é­poprosténol. Les résultats des tests à l’effort à 12 semainesétaient extrêmement variables et aucune des variations par rapport aux valeursà l’inclusion n’a été significative.

FUTURE 1/2 (AC-052–365 / AC-052–367)

FUTURE 1 était une étude en ouvert, non contrôlée conduite avec bosentanen comprimés dispersibles administré à une dose d'entretien de 4 mg/kg deuxfois par jour chez 36 patients âgés de 2 à 11 ans. Cette étude a étéprincipalement conçue pour une étude de la pharmacocinétique (voir rubrique5.2). A l’inclusion, les patients présentaient une HTAP idiopathique(31 pa­tients [86%]) ou familiale (5 patients [14%]), et étaient en classefonctionnelle OMS II (n = 23 patients, 64%) ou en classe fonctionnelle OMS III(n = 13 patients, 36%). Dans l'étude FUTURE 1, l'exposition médiane autraitement a été de 13,1 semaines (allant de 8,4 à 21,1 semaines). 33 deces patients ont poursuivi le traitement par bosentan en comprimés dispersiblesà la dose de 4 mg/kg deux fois par jour dans l’étude d'extension noncontrôlée FUTURE-2 pendant une durée médiane de traitement de 2,3 ans(allant de 0,2 à 5,0 ans). À l’inclusion dans l’étude FUTURE-1,9 patients était traités par l’époprosténol. Pendant l'étude, untraitement spécifique de l’HTAP a été initié chez 9 patients.L'es­timation par la méthode de Kaplan-Meier de l’absence de survenued’événement d'aggravation de l'HTAP (décès, transplantation pulmonaire, ouhospitalisation pour aggravation de l’ HTAP) était de 78,9% à 2 ans.L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la survie globale était de91,2% à 2 ans.

FUTURE 3 (AC-052–373)

Dans cette étude conduite en ouvert avec le bosentan 32mg, comprimédisper­sible, 64 enfants âgés de 3 mois à 11 ans et présentant une HTAPstable, ont été randomisés pour recevoir bosentan pendant 24 semaines à ladose de 2 mg/kg deux fois par jour (n = 33) ou à la dose 2 mg/kg trois foispar jour (n = 31). 43 patients (67,2%) étaient âgés de 2 à 11 ans, 15(23,4%) étaient âgés de 1 à 2 ans, et 6 (9,4%) avaient entre 3 mois et1 an. L'essai a été principalement conçu pour une étude de lapharmacocinétique (voir rubrique 5.2) et l'analyse de l’efficacité étaituniquement exploratoire. Les étiologies de l'HTAP, selon la classification deDana Point, étaient idiopathique (46%), héritable (3%), et associée à unecardiopathie congénitale après chirurgie cardiaque réparatrice (38%), ou avecshunts gauche-droit y compris des cas de syndrome d’Eisenmenger (13%). Aumoment de l'initiation des traitements à l’étude les patients étaient enclasse fonctionnelle OMS I (n = 19 patients, 29%), II (n = 27 patients, 42%)ou III (n = 18 patients, 28%). Certains d'entre eux étaient traités par desmédicaments spécifiques de l’HTAP [plus fréquemment un inhibiteur de laPDE-5 (sildénafil) seul (35,9%), du bosentan seul (10,9%), et une associationde bosentan, iloprost et sildénafil pour 10,9% des patients] qui ont étémaintenu pendant l'étude.

Moins de la moitié des patients inclus (45,3% = 29/64) ont reçu untraitement par bosentan seul, non associé à d'autres médicaments spécifiquede l’ HTAP. 40,6% (26/64) sont restés en monothérapie sous bosentan pendantles 24 semaines de l'étude sans détérioration de leur état clinique. Baséesur l'analyse de la classe fonctionnelle OMS (non spécifique de l'enfant) dansla population entière de l'étude (64 patients), la majorité des patientssont resté au moins stable (c’est à dire, sans détérioration) soit 97% àla posologie de deux fois par jour et 100% à la posologie de trois fois parjour. ). Il en était de même pour le critère « impression globale clinique» des médecins pour 94% des patients à la posologie de deux prises par jour,93% à la posologie de trois prises par jour) pendant la période de traitement.L'es­timation par la méthode de Kaplan-Meier de l’absence de survenued’événement d’'aggravation de l'HTAP (décès, transplantation pulmonaire,ou hospitalisation pour aggravation de l’HTAP) a été dans les groupes deuxfois par jour et trois fois par jour, respectivement de 96,9% et 96,7% à24 semaines

Il n'y a eu aucune preuve d'un avantage clinique avec l'utilisation d'unedose de 2 mg/kg trois fois par jour par rapport à celle de 2 mg / kg deuxfois par jour.

Étude réalisée chez les nouveau-nés présentant une hypertensionar­térielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTPPN)

FUTURE 4 (AC-052–391)

Il s’agit d’une étude randomisée en double-aveugle contrôlée contreplacebo chez des nouveau-nés avant terme ou à terme (âge gestationnel de36 à 42 semaines) avec HTPPN. Les patients n'ayant pas de réponse optimaleà l'inhalation de monoxyde d’azote (NO) malgré au moins quatre heures detraitement continu, ont été randomisés pour recevoir le bosentan encomprimés dispersibles comme traitement additionnel au NO, à la dose de2 mg/kg deux fois par jour (N = 13) ou le placebo (N = 8), par sondenasogastrique, jusqu'au sevrage complet du NO ou jusqu'à l'échec du traitement(défini comme nécessité d’oxygénation extra-corporelle par membrane [ECMO]ou l'initiation d’un traitement par vasodilatateur pulmonaire et ceci pour unedurée maximum de 14 jours.

La durée médiane de traitement était de 4,5 jours (allant de 0,5 à10,0 jours) dans le groupe bosentan et 4,0 jours (allant de 2,5 à6,5 jours) dans le groupe placebo.

Les résultats n’ont pas révélé de bénéfice à l'ajout du bosentandans cette population :

• La médiane de la durée jusqu'au sevrage du NO a été de 3,7 jours (IC95% : 1,17 ; 6,95) dans le groupe bosentan et 2,9 jours (IC 95% : 1,26 ; 4,23)dans le groupe placebo (p = 0,34).

• La médiane de la durée jusqu'au de la ventilation mécanique a été de10,8 jours (IC 95%: 3,21 ; 12,21) dans le groupe bosentan et 8,6 jours (IC95%:3,71 ;9,66) dans le groupe placebo (p = 0,24).

• Un échec au traitement est survenu chez 1 patient traité par bosentan(nécessité d'ECMO selon la définition prévue dans le protocole), chez quil'index d’oxygénation a augmenté dans les 8 heures après la première dosede bosentan. Ce patient a récupéré dans la période de suivi de60 jours.

Association avec l’époprosténol

L’association du bosentan et de l’époprosténol a été étudiée dansdeux études : AC-052–355 (BREATHE-2) et AC-052–356 (BREATHE-3). L’étudeAC-052–355 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,évaluant sur deux groupes parallèles un traitement par le bosentan versus untraitement par placebo chez 33 patients atteints d’hypertension artériellepul­monaire sévère qui recevaient un traitement concomitant par époprosténol.L’é­tude AC-052–356 était une étude en ouvert, non contrôlée; 10 parmiles 19 enfants de l’essai ont reçu de l’époprosténol associé aubosentan pendant les 12 semaines de l’étude. Le profil de tolérance del’association n’a pas été différent de celui attendu avec chacun desmédicaments et l’association a été bien tolérée chez les adultes et chezles enfants. Le bénéfice clinique de l’association n’a pas étédémontré.

Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux

Deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôléescontre placebo, ont été réalisées respectivement chez 122 patients adultes(essai AC-052–101[RAPIDS-1) et 190 patients adultes (essai AC-052–331[RAPIDS-2]) atteints de sclérodermie systémique et d’ulcèresdigitaux (soit des ulcères digitaux évolutifs, soit des antécédentsd’ul­cères digitaux au cours de l’année précédente). Dans l’essaiAC-052–331, les patients devaient avoir au moins un ulcère digital débutérécemment, et au cours des 2 essais 85 % des patients avaient un ulcèredigital évolutif à l’état initial. Après 4 semaines de traitement parbosentan à la posologie de 62,5 mg 2 fois par jour, la posologied’en­tretien étudiée dans les 2 études était de 125 mg 2 fois par jour.La durée du traitement en double aveugle était de 16 semaines dans l’essaiAC-052–401 et 24 semaines dans l’essai AC-052–331.

Les traitements de fond pour la sclérodermie systémique et les ulcèresdigitaux étaient autorisés s’ils étaient utilisés avec le même schéma aumoins 1 mois avant le début du traitement et pendant toute la période endouble aveugle.

Le critère principal pour les 2 essais était le nombre de nouveauxulcères digitaux survenus entre l’état initial et la fin de l’essai. Letraitement par bosentan a permis de réduire le nombre de nouveaux ulcèresdigitaux pendant la durée du traitement, comparé au groupe traité par leplacebo. Dans l’essai AC-052–401, pendant 16 semaines de traitement endouble aveugle, les patients du groupe bosentan ont développé en moyenne1,4 nouvel ulcère digital vs 2,7 nouveaux ulcères digitaux dans le groupeplacebo (p = 0,0042). Dans l’essai AC- 052–331, pendant les 24 semaines detraitement en double aveugle, les résultats correspondants étaientrespec­tivement à 1,9 vs 2,7 nouveaux ulcères digitaux (p = 0,0351).

Dans les 2 études, les patients sous bosentan étaient moins susceptiblesde développer de nouveaux ulcères digitaux multiples pendant l’essai, et ledélai d’apparition entre 2 ulcères digitaux successifs était plus long quepour les patients traités par le placebo. L’effet du bosentan sur laréduction du nombre de nouveaux ulcères digitaux était plus prononcé chezles patients présentant des ulcères digitaux multiples.

Dans les 2 essais, aucun effet du bosentan sur le temps de cicatrisation desulcères digitaux n’a été observé.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique du bosentan a été principalement documentée chez lesvolontaires sains. Des données restreintes montrent que l’exposition aubosentan chez les patients adultes présentant une hypertension artériellepul­monaire est approximativement deux fois supérieure à celle observée chezles volontaires sains adultes.

Chez les sujets sains, la pharmacocinétique du bosentan est dose ettemps–dépendante. La clairance et le volume de distribution diminuent avecles doses intraveineuses croissantes et augmentent en fonction du temps. Aprèsadministration par voie orale, l’exposition systémique est proportionnelle àla dose jusqu’à 500 mg. À des doses supérieures par voie orale, la Cmax etle SSC augmentent proportionnellement moins vite que la dose.

Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du bosentan estd’approxima­tivement 50% et n’est pas modifiée par la prise de nourriture.Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 5 heures.

Le bosentan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 98%),principalement l’albumine. Le bosentan ne pénètre pas dans lesérythrocytes.

Un volume de distribution (Vss) d’environ 18 L a été déterminé aprèsune administration intraveineuse de 250 mg.

Après une administration unique par voie intraveineuse de 250 mg, laclairance est de 8,2 L/h. La demi-vie terminale d’élimination est de5,4 h.

Après l’administration de doses répétées, les concentration­splasmatiques du bosentan diminuent progressivement à des niveaux correspondantà 50%–65% des concentrations observées après l’administration d’unedose unique. Cette diminution est probablement due à une auto-induction desenzymes hépatiques impliqués dans le métabolisme du bosentan. L’équilibreest obtenu en 3 à 5 jours.

Le bosentan est métabolisé au niveau du foie par les isoenzymes CYP3A4 etCYP2C9 du cytochrome P450, puis éliminé par excrétion biliaire. Moins de 3%de la dose orale administrée sont retrouvés dans les urines.

Le bosentan possède trois métabolites dont un seul est pharmacologiqu­ementactif. Ce métabolite est principalement excrété sous forme inchangée par labile. Chez les patients adultes, l’exposition au métabolite actif estsupérieure à celle observée chez les sujets sains. Chez les patientsprésentant des signes évocateurs de cholestase, l’exposition au métaboliteactif peut être augmentée.

Chez les patients présentant des signes évocateurs de cholestase,l’ex­position au métabolite actif peut être augmentée.

Le bosentan est un inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 et probablementaussi du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. In vitro, le bosentan inhibe la BSEP(Bile Salt Export Pump) dans des cultures d’hépatocytes.

In vitro, le bosentan n’a pas d’effet inhibiteur significatif sur lesisoenzymes CYP testés (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Enconséquence, il est vraisemblable que le bosentan n’augmente pas lesconcentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cesisoenzymes.

Compte tenu de l’ensemble des valeurs étudiées pour chacune desvariables, le profil pharmacocinétique du bosentan ne semble pas êtreinfluencé de façon significative par le sexe, le poids, la race ou l’âgedans la population adulte.

Enfants

Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés dans la populationpédi­atrique dans quatre études cliniques : (études BREATHE-3, FUTURE 1,FUTURE-3 et FUTURE-4, voir rubriques 5.1). En raison de données limitées chezles enfants âgés de moins de 2 ans, la pharmacocinétique dans cettecatégorie d'âge n'est pas clairement établie.

L’étude AC-052–356 (voir rubrique 5.1, [BREATHE-3]) a évalué lapharmacocinétique après administration unique ou répétée du bosentan encomprimés pelliculés chez 19 enfants âgés de 3 à 15 ans, présentant unehypertension artérielle pulmonaire et ayant reçu une dose de bosentan de2mg/kg deux fois par jour déterminée en fonction de leur poids corporel. Lesrésultats ont montré une diminution de l’exposition au bosentan en fonctiondu temps, en relation avec les propriétés connues d’autoinducte­urenzymatique du bosentan. Les valeurs moyennes de l’aire sous la courbe (SSC(CV%)) de bosentan chez les enfants traités par 31,25, 62,5 ou 125 mg deuxfois par jour étaient respectivement de 3496 (49), 5428 (79), et 6124 (27)ng·h/ml et étaient inférieures à la valeur de 8149 (47) ng·h/ml observéechez les patients adultes atteints d’hypertension artérielle pulmonaire etrecevant 125 mg de bosentan deux fois par jour. À l’état stable,l’exposition systémique mesurée dans chacun des groupes d’enfants pesant10–20 kg, 20–40 kg et > 40 kg correspondait respectivement à 43%, 67%,et 75% de la valeur observée chez l’adulte.

Dans l’étude (AC-052–365 [FUTURE 1]), le bosentan en comprimésdisper­sibles a été administré à 36 enfants âgés de 2 à 11 ansprésentant une hypertension artérielle pulmonaire. Aucune linéaritén’était observée à ces posologies dans la mesure où, à l’étatd’équilibre, les concentrations plasmatiques et les surfaces sous la courbe(SSC) de bosentan aux doses per os de 2 et 4 mg/kg étaient similaires (SSC :3577ng.h/mL pour 2 mg/kg 2 fois par jour et 3371 ng.h/mL pour 4 mg/kg/deuxfois par jour. L’exposition moyenne mesurée chez les enfants était environla moitié de l’exposition moyenne mesurée chez les adultes qui recevaient125 mg deux fois par jour correspondant à la posologie d’entretienpré­conisée chez les adultes, mais il apparaissait de larges zones derecouvrement avec les résultats de l’exposition obtenus chez les adultes.

Dans l’étude AC-052–373 [FUTURE- 3]), utilisant des comprimésdisper­sibles, l'exposition au bosentan chez les patients traités avec 2 mg/kgdeux fois par jour était comparable à celle observée dans l'étude FUTURE1. Dans la population totale de l'étude (n = 31) la posologie de 2 mg/kg deuxfois par jour a entraîné une exposition journalière de 8535 ng • h / mL;la SSC était de 4268 ng • h / ml (CV:61%). Chez les patients âgés de3 mois à 2 an l'exposition quotidienne était 7879 ng • h / ml; la SSCétait de 3939 ng • h / ml; (CV:72%). Chez les patients âgés de 3 mois à1 an (n=2), la SSC était de 5914 ng • h / ml (CV : 85%) et chez lespatients âgés de plus de 1 an à 2 ans (n=7), la SSC était de 3507 ng •h / ml (CV : 70%). Chez les patients de plus de 2 ans (n = 22) l'expositionjou­rnalière était de 8820 ng • h / ml, la SSC était de 4410 ng • h / ml(CV : 58%). Une dose de bosentan de 2 mg/kg trois fois par jour n'a pasaugmenté l'exposition systémique (l’exposition journalière était de7275 ng • h / ml, CV: 83% n = 27).

Au vu des résultats des études BREATHE-3, FUTURE-1et FUTURE-3, il sembleque, les concentrations plasmatiques de bosentan atteignent un plateau chezl’enfant à partir de doses plus faibles que chez l’adulte et que enconséquence l’administration de posologies supérieures à 2 mg/kg 2 foispar jour (4mg/kg deux fois par jour ou 2 mg/kg trois fois par jour) chezl’enfant n’entraînera pas d’augmentation des expositionssys­témiques.

Dans l’étude AC-052–391 [FUTURE- 4] menée chez les nouveaux-nés, lesconcentrations sanguines en bosentan ont augmenté lentement et de façoncontinue sur le premier intervalle de dose, résultant en une faible exposition(la SSC 288 ng • h / mL, n = 11). À l'état d'équilibre, la surface sous lacourbe des concentrations sanguines était de 6165 ng • h / mL (CV : 133% n =7), ce qui est correspond à l'exposition observée chez les patients adultesatteints d’HTAP recevant 125 mg deux fois par jour et en tenant compte d'unrapport de distribution sang/plasma de 0,6.

Les conséquences de ces résultats en termes d’hépatotoxicité ne sontpas connues. Le sexe et l’administration concomitante d’époprosténoln’ont pas eu d’effet significatif sur le profil de pharmacocinétique debosentan.In­suffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Classe A deChild-Pugh), aucune modification significative du profil pharmacocinéti­quen’a été observée. Les SSC à l’état d’équilibre de bosentan et dumétabolite actif Ro 48–5033 étaient augmentées de 9% et de 33%respectivement, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légèrepar rapport à celles des volontaires sains.

La pharmacocinétique du bosentan et de son métabolite principale Ro48–5033 en cas d’insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh )a été évaluée au cours d’une étude ayant inclus 5 patients présentantune hypertension pulmonaire associée à une hypertension portale et uneinsuffisance hépatique de la classe B de Child-Pugh, et chez 3 patientspré­sentant une hypertension artérielle pulmonaire d’origine différente etune fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l’aire sous la courbe moyennedes concentrations plasmatiques de bosentan à l’état d’équilibre étaitde 360 [IC 95% :212–613] ng.h.ml, soit 4,7 fois supérieure à celleobservée dans le groupe de patients ayant une fonction hépatique normale (76,1[IC : 9,07–638] ng.h/ml). L’aire sous la courbe moyenne des concentration­splasmatiques du métabolite actif Ro 48–053 était de 106 [IC 95% :58,4–192]ng.h/ml dans le groupe de patients atteints d’insuffisance hépatiquemodérée soit 12,4 fois supérieure à celle observée dans le groupe depatients ayant une fonction hépatique normale ( 8,57 [IC 95% :1,28 – 57,2]ng.h/ml). Bien que cette étude se rapporte à un nombre limité de patients,avec une importante variabilité, ces données reflètent une augmentationim­portante de l’exposition systémique au bosentan et à son métaboliteprincipal Ro 48–5033 chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquemodérée (classe B de Child-Pugh).

Le profil pharmacocinétique du bosentan n’a pas été étudié chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique de la classe C de Child- Pugh.BOSENTAN ZENTIVA est contre-indiqué chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée à sévère (classe B ou C de Child-Pugh)(voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine de 15 à 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du bosentandiminuent approximativement de 10%. Les concentrations plasmatiques desmétabolites du bosentan augmentent d’environ deux fois chez ces patients,comparés aux sujets présentant une fonction rénale normale. Aucunemodification de la posologie n’est nécessaire chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale. Il n’existe aucune expérience clinique chez lespatients dialysés. Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentanet sa forte affinité pour les protéines plasmatiques, l’élimination dubosentan par la dialyse est peu probable (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Une étude de carcinogénicité d’une durée de 2 ans a mis en évidenceune augmentation de l’incidence combinée des adénomes et des carcinomeshépa­tocellulaires chez les souris mâles, mais pas chez les femelles, à desconcentrations plasmatiques de 2 – 4 fois celles des concentration­splasmatiques obtenues chez l’homme à la dose thérapeutique. Chez les ratsmâles, mais pas chez les femelles, traitées à des concentrations plasmatiquesd’en­viron 9 à 14 fois les concentrations thérapeutiques,l’ad­ministration orale du bosentan pendant 2 ans a montré une légère maissignificative augmentation de l’incidence combinée des adénomesfolli­culaires thyroïdiens et des carcinomes. Le bosentan a donné desrésultats négatifs dans les tests de génotoxicité. Il a été observé chezle rat un effet modéré du bosentan sur l’équilibre hormonal thyroïdien.Tou­tefois, rien n’a laissé suggérer que le bosentan affectait la fonctionthyroïdi­enne chez l’homme (thyroxine, TSH).

L’effet du bosentan sur la fonction mitochondriale n’est pas connu.

Il a été démontré que le bosentan avait un effet tératogène chez le ratà des niveaux de concentration plasmatique supérieurs à 1,5 fois laconcentration thérapeutique. Des effets tératogènes tels que desmalformations de la tête, de la face et des principaux vaisseaux étaientdose-dépendants. La similitude des malformations observées avec les autresantagonistes des récepteurs de l’ET chez la souris déficiente en ET“endothelin knockout”, indique qu’il s’agit d’un effet de classe. Desprécautions appropriées doivent être prises chez les femmes en âge deprocréer (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.6).

Le développement d’une atrophie des tubes séminifères et une altérationde la fertilité ont été liés à l'administration chronique d'antagonistesdes récepteurs de l'endothéline chez les rongeurs.

Les études de fertilité conduites chez le rat mâle et femelle, n’ontmontré aucun effet sur le nombre, sur la mobilité et la viabilité desspermatozoïdes, ni sur l’accouplement ou sur la fertilité à des expositionsco­rrespondants à 21 et 43 fois les concentrations thérapeutiques attendueschez l’Homme respectivement; aucun effet indésirable n’a été rapportésur le développement de la pré-implantation et de l’implantation del’embryon.

Une légère augmentation de l’incidence de l'atrophie des tubesséminifères a été observée chez les rats ayant reçu du bosentan par voieorale à des doses minimales de 125 mg/kg/jour (correspondant à environ4 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme et aux plus faibles dosestestées) pendant deux ans, mais pas à des doses aussi élevées que1 500 mg/kg / jour (correspondant à environ 50 fois la dose maximalerecommandée chez l’Homme) pendant 6 mois. Au cours d'une étude de toxicitéchez de jeunes rats traités dès le quatrième jour après la naissance etjusqu’à l’âge adulte, une diminution du poids absolu des testicules et del'épididyme, ainsi qu'une réduction du nombre de spermatozoïdes dansl'épididyme ont été observés après le sevrage. La dose maximale avant lasurvenue d’un évènement indésirable (NOAEL) était respectivement de21 fois (à 21 jours du post-partum) et 2,3 fois (à 69 jours dupost-partum) le taux d’exposition thérapeutique humain.

Cependant aucun effet sur le développement général, la croissance, lesfonctions sensorielles, la fonction cognitive et les performances reproductivesn’a été détecté à 7 fois (mâles) et 19 fois (femelles) le tauxd’exposition thérapeutique humaine au 21ème jour de post-partum. À l'âgeadulte (le 69ème jour du post-partum) aucun effet du bosentan n’a étédétecté à 1,3 fois (mâles) et 2,6 fois (femelles) le taux d’expositionthé­rapeutique chez les enfants atteints d'HTAP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Amidon de maïs, povidone K30, carboxyméthylamidon sodique (type A), amidonde maïs prégélatinisé, dibéhénate de glycérol, stéarate demagnésium.

Pelliculage : Opadry II 85F230061 orange contenant (poly(alcool vinylique),dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de ferrouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 56 ou 112 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/aluminium) ou (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 585 609 4 1 : 14 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/aluminium)

· 34009 585 610 2 3 : 56 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/aluminium)

· 34009 585 611 9 1 : 112 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/aluminium)

· 34009 585 612 5 2 : 14 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 585 613 1 3 : 56 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 585 614 8 1 : 112 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

à compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

à compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés enpneumologie, en cardiologie, en rhumatologie, en dermatologie ou en médecineinterne.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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