BOTOX 200 UNITÉS ALLERGAN, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BOTOX 200 UNITÉS ALLERGAN, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Toxine botulinique de typeA*1......­.............­.............­.............­.............­............200 u­nités*2 ALLERGAN

pour un flacon.

*1 (de Clostridium botulinum)

*2 Une unité correspond à la dose létale 50 (DL50) du produit reconstituéet injecté par voie intrapéritonéale chez la souris.

Les unités de toxine botulinique ne sont pas interchangeables d’un produità l’autre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanche.

Le produit BOTOX apparaît sous la forme d'un fin dépôt blanc qui peutêtre difficile à voir dans le fond du flacon.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Dysfonctions vésicales

Traitement de l’hyperactivité vésicale idiopathique associée à dessymptômes incluant :

· 3 épisodes d’incontinence urinaire avec urgenturie sur 3 jours,

et

· fréquence urinaire définie par un nombre de mictions ≥ 8 par jour etne répondant pas de manière adéquate aux anticholinergiques (après 3 moisde traitement) ou intolérants au traitement anticholinergique et ne répondantpas à une kinésithérapie bien conduite.

Traitement de l’hyperactivité détrusorienne neurologique conduisant àune incontinence urinaire non contrôlée par un traitement anticholinergi­quechez :

· les patients blessés médullaires,

· les patients atteints de sclérose en plaques.

Troubles neurologiques

Traitement prophylactique de la migraine chronique (présence de céphaléesau moins 15 jours par mois dont au moins 8 jours de migraine par mois) chezdes patients adultes qui n’ont pas répondu ou sont intolérants aux autrestraitements prophylactiques de la migraine.

· Troubles de l'oculomotricité : strabisme, paralysies oculomotrices­récentes, myopathie thyroïdienne récente.

· Blépharospasme.

· Spasme hémifacial.

· Torticolis spasmodique.

· Hyperhidrose axillaire sévère ayant résisté aux traitements locaux etentraînants un retentissement psychologique et social important.

· Traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité­musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs.

4.2. Posologie et mode d'administration

BOTOX doit être administré dans le cadre d’une prise en charge globalemultidis­ciplinaire par des médecins spécialistes ayant déjà une bonneexpérience de l’utilisation de la toxine dans ces indications et avec unplateau technique adapté.

Les doses recommandées de BOTOX ne sont pas interchangeables avec les autrespréparations de toxines botuliniques. Elles sont exprimées en UNITÉS ALLERGAN(voir rubrique 4.4) et sont différentes des autres préparations de toxinebotulinique.

Si différentes présentations de BOTOX sont utilisées dans le cadre d’uneprocédure d’injection, une attention doit être apportée à l’utilisationde la bonne quantité de solvant en reconstituant le nombre d’unités par0,1 ml déterminé. La quantité de solvant varie entre BOTOX 50 UNITÉSALLERGAN, BOTOX 100 UNITÉS ALLERGAN et BOTOX 200 UNITÉS ALLERGAN. Chaqueseringue sera étiquetée en conséquence.

En cas d'antécédents d'atteinte neurogène de la face, il est recommandéde réduire la posologie lors de la première séance d'injections (voirrubrique 4.4).

Patients âgés

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de BOTOX dans d’autres indications quecelles décrites dans la rubrique 4.1 du Résumé des Caractéristiques duProduit pour la population pédiatrique n’ont pas été établies. Dans lapopulation pédiatrique, aucune recommandation posologique ne peut être faitepour d’autres indications que le traitement symptomatique local de laspasticité. Les données actuellement disponibles par indication sont décritesdans les rubriques 4.2, 4.4, 4.8, 5.1 du Résumé des Caractéristiques duProduit comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

Intervalle minimum entre 2 séances d'injection

La présence d’anticorps dirigés contre la toxine botulinique de typeA peut réduire l’efficacité du traitement par BOTOX. En conséquence, parmesure de prudence, un intervalle minimum entre 2 séances d'injection doitêtre respecté :

· Pour l'indication dans l'hyperhidrose axillaire sévère ayant résistéaux traitements locaux : 4 mois.

· Pour l'indication traitement symptomatique local de la spasticité(hy­peractivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs chezl'adulte et l'enfant de 2 ans et plus : 3 mois.

· Pour les autres indications chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans :2 mois et 10 semaines pour le traitement du torticolis spasmodique.

· Pour l’indication dans l’hyperactivité vésicale chez l’adulte :lorsque les bénéfices de l’injection précédente s’estompent (engénéral, 6 mois) et en respectant un intervalle minimum de 3 mois.

· Pour l’indication dans l’hyperactivité détrusorienne neurologiquechez l’adulte : lorsque les bénéfices de l’injection précédentes’es­tompent (en général, 9 mois) et en respectant un intervalle minimum de3 mois.

· Pour l’indication dans la migraine chronique chez l’adulte :3 mois.

Voie intramusculaire stricte ou intradermique stricte suivant l'indication.Se reporter aux recommandations spécifiques à chaque indication, décritesplus bas.

De façon générale, la dose optimale comme le nombre de sites d’injectionpar muscle n’ont pas été établis pour toutes les indications. Dans ce cas,les schémas posologiques devront être établis individuellement par lepraticien. Les doses optimales doivent toujours être établies par titration etne doivent pas dépasser la dose maximale recommandée.

Après désinfection de la peau, la dose de BOTOX diluée est injectée àl'aide d'une aiguille stérile de calibre adapté au muscle à injecter.

Le guidage électromyographique peut augmenter la précision de l'injection :l'activité électrique enregistrée par la pointe de l'aiguille d'injection estutilisée comme guide pour le positionnement dans le muscle cible.

Ce guidage est impératif dans le traitement du strabisme.

Chez l’enfant, les injections de toxine botulinique doivent êtreadministrées par des médecins spécialisés et ayant une forte expérience dece traitement chez l’enfant. Ce traitement médicamenteux doit être inclusdans une prise en charge globale multidisciplinaire (associant neurologue,pé­diatre, médecin de médecine physique et de réadaptation, chirurgienortho­pédiste…) et associé à une prise en charge réadaptative.

Chez les patients adultes atteints d’hyperactivité vésicale, cetraitement médicamenteux par injection dans le détrusor doit être inclus dansune prise en charge globale multidisciplinaire associant médecin urologue etgynécologue-obstétricien ayant reçu une formation spécifique d’utilisationde la toxine botulinique dans cette indication sous la supervision d’unurologue. Les injections de toxine botulinique doivent être réalisées sousvisualisation cystoscopique, via un cystoscope flexible ou rigide, en évitantle trigone.

Chez les patients adultes atteints d’hyperactivité détrusorienne­neurologique, ce traitement médicamenteux par injection dans le détrusor doitêtre inclus dans une prise en charge globale multidisciplinaire associantmédecin urologue et médecin de médecine physique et de réadaptation ayantreçu une formation spécifique d’utilisation de la toxine botulinique danscette indication sous la supervision d’un urologue. Les injections de toxinebotulinique doivent être réalisées sous visualisation cystoscopique, via uncystoscope flexible ou rigide, en évitant le trigone.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, la manipulation et l’élimination, voir la rubrique 6.6.

Après reconstitution, BOTOX ne doit être utilisé que pour une seuleséance d'injections pour un seul patient.

BLÉPHAROSPASME

1) Préparation du produit

Préparer une solution contenant 2,5 unités pour 0,1 ml.

2) Posologie et mode d'administration

Utiliser une aiguille de 27 ou 30 gauges (0,40 ou 0,30 mm).

Le guidage électromyographique n'est pas nécessaire.

La dose initiale recommandée pour le traitement du blépharospasme­bilatéral est de 17,5 unités par œil (0,70 ml) avec la répartitionsu­ivante :

· 7,5 unités (0,30 ml) répartis entre trois sites (2,5 unités parsite) : partie interne et externe du muscle orbiculaire de la paupièresupérieure et partie externe prétarsienne du muscle orbiculaire de lapaupière inférieure.

· 5 unités (0,20 ml) dans l'arcade sourcilière répartis en 2 sites(2,5 unités par site).

· 5 unités (0,20 ml) dans la zone faciale supérieure.

La dose initiale ne doit pas dépasser 25 unités (1 ml) parorbiculaire.

Le fait d’éviter d'injecter près du muscle releveur de la paupièresupérieure permet de réduire la complication par un ptosis.

Le fait d’éviter d’injecter dans la paupière inférieure médiane, etdonc d’atténuer la diffusion dans le petit oblique, permet de réduire lacomplication par une diplopie.

Les schémas suivants indiquent les sites possibles d'injection :

En général, l'effet des injections apparaît dans les trois jours etatteint un pic une ou deux semaines après le traitement. Chaque traitement dureenviron trois mois, à la suite desquels la procédure peut être répétéeindéfi­niment. Lors des réinjections, la dose peut être augmentée jusqu'àdeux fois si le résultat du traitement initial est considéré insuffisant.Tou­tefois, il semble n'y avoir qu'un faible bénéfice à injecter plus de5 Unités par site.

La dose totale ne doit pas dépasser 100 Unités (4 ml) tous les3 mois.

Normalement, un traitement plus fréquent que tous les 3 mois n'apporteaucun bénéfice supplémentaire.

SPASME HÉMIFACIAL

Les doses et la technique d'injection sont identiques à celles décritespour le traitement du blépharospasme unilatéral.

Un contrôle électromyographique peut être nécessaire pour identifier lespetits muscles circulaires.

Les patients présentant un spasme hémifacial ou des troubles du VIIe nerfcrânien seront traités comme pour un blépharospasme unilatéral ; les autresmuscles affectés du visage étant injectés si besoin.

TORTICOLIS SPASMODIQUE

1) Préparation du produit

Préparer une solution contenant 10 unités pour 0,1 ml.

2) Posologie et mode d'administration

Utiliser une aiguille de 25, 27 ou 30 gauges (0,50, 0,40 ou 0,30 mm).

Lors des essais cliniques, le traitement du torticolis spasmodique consistaittypi­quement en l'injection de BOTOX dans le(s) muscle(s)sterno-cléido-mastoïdien(s), releveur(s) de l'omoplate, scalène, splénius dela tête, grand complexius, transversaire du cou, et/ou trapèze. Cette listen'est pas exhaustive ; tout muscle responsable du contrôle de la position de latête peut être impliqué et donc nécessiter un traitement.

La masse musculaire et le degré d'hypertrophie ou d'atrophie sont desfacteurs à prendre en considération lors de la sélection de la doseappropriée. Les schémas d'activation musculaire peuvent changer spontanémenten cas de torticolis spasmodique, sans changement de la présentation cliniquede la dystonie.

En cas de difficulté pour isoler les muscles à injecter, les injectionsdoivent être faites avec assistance électromyograp­hique.

· Les doses initiales recommandées sont les suivantes :

· sterno-cleido-mastoïdien : 40 à 75 Unités (0,40 à 0,75 ml),splénius : 75 Unités – 50 à 150 Unités (0,75 ml) et trapèze :75 Unités – 50 à 100 Unités (0,75 ml). Pour chaque muscle, la dosesera répartie en 3 sites.

· élévateur de l'omoplate : 50 Unités (0,5 ml) répartis en2 sites ;

· scalène : 25 Unités (0,25 ml).

Lors des essais cliniques contrôlés initiaux visant à établir latolérance et l'efficacité dans le torticolis spasmodique (dystonie cervicale),les doses de solution reconstituée de BOTOX allaient de 140 à 280 Unités.Lors d'études plus récentes, les doses allaient de 95 à 360 Unités (avecune moyenne approximative de 240 Unités). Comme pour tout traitementmédi­camenteux, la dose initiale chez un patient naïf sera la dose minimaleefficace.

Ne pas administrer plus de 50 unités (0,50 ml) par site.

Afin de minimiser le risque de dysphagie, le sterno-cleido-mastoïdien nedoit pas être injecté de façon bilatérale, ni recevoir plus de 100 unités(1 ml) par séance.

La dose totale ne doit jamais excéder 200 unités (2 ml) lors de lapremière séance.

Des ajustements pourront être faits lors des séances suivantes en fonctionde la réponse initiale, sans dépasser une dose totale de 300 unités (3 ml)par séance.

Le nombre optimal de sites d’injection dépend de la taille du muscle.

L'amélioration clinique apparaît généralement au cours des deux semainessuivant l'injection. Le bénéfice clinique apparaît généralement vers lasixième semaine après l'injection. Une nouvelle injection peut être faitelorsque l'effet clinique de l'injection précédente a diminué.

La durée de l'effet bénéfique rapportée dans les essais cliniques amontré des variations importantes (de 2 à 33 semaines), avec une durée plussouvent rencontrée de 3 mois, le tout dépendant des symptômes et desréponses individuelles des patients. Le schéma posologique doit donc êtreadapté aux besoins de chaque patient.

Les séances d'injection doivent être répétées en fonction de la duréede l'effet clinique. Elles seront toujours espacées d'au moins10 semaines.

STRABISME

1) Préparation du produit

Préparer une solution contenant 2,5 unités pour 0,1 ml.

2) Posologie et mode d'administration

Utiliser une aiguille de 27 gauges longue de 40 mm.

BOTOX est destiné à être injecté dans les muscles extra-oculaires enutilisant impérativement un guidage électromyographique (voir Techniqued'in­jection).

Afin de préparer l'œil à l'injection de BOTOX, il est recommandéd'ad­ministrer quelques minutes avant l'injection, quelques gouttesd'anes­thésique local et de décongestionnant oculaire.

Doses initiales : utiliser les plus petites doses pour le traitement defaibles déviations et les doses plus fortes pour les déviationsimpor­tantes.

Pour les muscles verticaux et pour le strabisme horizontal de moins de20 dioptries prismatiques : 1,25 unités à 2,5 unités (de 0,05 ml à0,10 ml) quel que soit le muscle.

Pour le strabisme horizontal de 20 à 50 dioptries prismatiques :2,5 unités à 5 unités (de 0,10 ml à 0,20 ml) quel que soit lemuscle.

Pour une paralysie persistante du nerf moteur externe d'un mois ou plus :1,25 unités à 2,5 unités (0,05 ml à 0,10 ml) dans le droit interne.

Les doses initiales de BOTOX dilué provoquent habituellement la paralysiedes muscles injectés un à deux jours après l'injection : l'intensité decette paralysie augmente pendant la première semaine. La paralysie dure 2 à6 semaines et se résorbe progressivement pendant une période à peu prèséquivalente. Les sur-corrections durant plus de 6 mois sont rares.

La moitié des patients environ aura besoin de doses supplémentaires, dufait d'une paralysie insuffisante du muscle après la dose initiale, ou à causede facteurs mécaniques tels que d'importantes déviations ou restrictions, ouencore à cause du manque de fusion motrice binoculaire pour stabiliserl'a­lignement.

ADULTE : TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE LOCAL DE LA SPASTICITÉ (HYPERACTIVITÉ­MUSCULAIRE) DES MEMBRES SUPÉRIEURS ET/OU INFÉRIEURS

1) Préparation du produit

Préparer une solution dont la dilution est adaptée à la posologie.

2) Posologie et mode d'administration

La posologie exacte et le nombre de sites d'injection doivent être adaptésà chaque individu d'après la taille, le nombre et l'emplacement des musclesimpliqués, la sévérité de la spasticité, la présence d'une faiblessemusculaire localisée et la réponse du patient au traitement précédent.

Posologies moyennes par muscle injecté :

Dans les essais cliniques, la dose totale administrée par séanced'injection n'a pas dépassé 360 Unités. La dose totale doit être répartieentre les différents muscles sélectionnés.

En général, la dose totale maximale est fixée à 6 Unités/kg.

Utiliser une aiguille de 25, 27 ou 30 gauges pour les muscles superficielset une aiguille plus longue pour les muscles plus profonds.

Afin d'isoler les muscles concernés, le recours à un guidageélectro­myographique ou à des techniques de stimulation nerveuse peut êtreutile. Le choix de plusieurs sites d'injection par muscle permet de répartirplus uniformément BOTOX et s'avère particulièrement utile pour les grosmuscles.

L'amélioration clinique de l'hypertonie musculaire s'observe généralementau cours des deux semaines qui suivent la séance d'injection. L'effet cliniquemaximal apparaît généralement quatre à six semaines après le traitement.Les séances d'injection pourront être répétées si besoin, mais seronttoujours espacées d'au moins 3 mois.

Dans les essais cliniques, l'intervalle entre 2 séances d'injection étaitcompris entre 12 et 16 semaines.

Lors d'une nouvelle séance d'injection, l'intensité et le type despasticité musculaire peuvent conduire à modifier la dose de BOTOXadministrée et le choix des muscles à injecter.

ENFANT DE 2 ANS ET PLUS : TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE LOCAL DE LA SPASTICITÉ(HY­PERACTIVITÉ MUSCULAIRE) DES MEMBRES SUPÉRIEURS ET/OU INFÉRIEURS

1) Préparation du produit

Préparer une solution dont la dilution est adaptée à la posologie.

2) Posologie et mode d'administration

Après reconstitution, BOTOX est injecté avec une aiguille stérile de27 ou 30 gauges et de longueur adaptée aux muscles ciblés.

Pour localiser les muscles concernés, le recours à un guidageélectro­myographique ou à des techniques de stimulation nerveuse peutêtre utile.

La posologie exacte et le nombre de sites d'injection doivent être adaptésà chaque individu d'après la taille, le nombre et l'emplacement des musclesimpliqués, la sévérité de la spasticité, la présence d'une faiblessemusculaire locale et la réponse du patient au traitement précédent. Dans lesessais cliniques, des doses par muscle comprises entre 0,5 et 2,0 Unités/kgde masse corporelle pour le membre supérieur et de 2,0 à 4,0 Unités/kg demasse corporelle pour le membre inférieur ont été administrées à chaqueséance de traitement.

Ne pas dépasser la dose initiale recommandée à l'initiation dutraitement.

Dans le traitement du pied en équin, deux injections sont faites dans chacundes chefs médial (interne) et latéral (externe) du muscle gastrocnémius(ju­meau) atteint.

En cas d'hémiplégie, la dose initiale recommandée est de 4 Unités par kginjectées dans le membre concerné.

En cas de diplégie, la dose initiale recommandée est de 6 Unités par kg,à répartir entre les deux membres concernés.

Il conviendra de strictement respecter la dose initiale recommandée chez lesenfants, en particulier, pour ceux :

· qui présentent des comorbidités associées notamment celles avectroubles de déglutition ou respiratoire préexistant,

· dont les muscles à traiter sont peu développés,

· qui nécessitent une injection multisite,

· qui bénéficient d'injections sous anesthésie générale.

A titre indicatif, le tableau ci-dessous fournit des directives pourl'injection de BOTOX dans le traitement de la spasticité locale chez lesenfants âgés de 2 ans et plus.

Dans tous les cas, lors du choix de la dose, une évaluation individuelle durapport bénéfice/risque devra être envisagée, afin de réduire le risque deseffets indésirables notamment le risque de diffusion de la toxine à distancedu site d'administration (voir rubriques 4.4 et 4.8). En fonction de laréponse au traitement précédent, la dose peut être augmentée au-dessus dela dose initiale recommandée avec une extrême précaution, sans toutefoisdépasser la dose maximale par session indiquée ci-dessous. La dose et le plande traitement devront être réévalués en cas de survenue d'effetsindési­rables.

L'amélioration clinique survient généralement au cours des deux semainesqui suivent la séance d'injection. Les séances d'injection doivent êtrerépétées en fonction de la durée de l'effet clinique.

Elles seront toujours espacées d'au moins 3 mois. Une posologie adaptéedevrait permettre d'obtenir un intervalle d'au moins 6 mois entre deuxséances.

HYPERHIDROSE AXILLAIRE

1) Préparation du produit

Préparer une solution contenant 100 Unités pour 4 ml ou 2,5 Unités pour0,1 ml.

2) Posologie et mode d'administration

Utiliser une aiguille de 30 gauges.

Injecter 50 Unités de BOTOX en injection intradermique stricte, répartiesunifor­mément en plusieurs sites de la zone d'hyperhidrose de chaque aisselledistants les uns des autres d'environ 1 à 2 cm. La zone d'hyperhidrose peutêtre déterminée en utilisant des méthodes standardisées, comme la méthodede Minor (test à l'iode). Des doses différentes de 50 Unités par aissellen'ont pas été étudiées et ne peuvent donc pas être recommandées.

L'amélioration clinique survient en général au cours de la premièresemaine suivant la séance d'injection.

La réponse au traitement est supérieure à 4 mois et peut durer 1 an ouplus. Des injections supplémentaires peuvent être faites lorsque l'effetclinique des injections précédentes diminue, mais il est nécessaire derespecter un délai minimum de 4 mois entre 2 séances d'injection.

ADULTES : DYSFONCTIONS VÉSICALES

1) Préparation du produit

Préparer une solution dont la dilution est adaptée à la posologie (voirrubrique 6.6).

2) Posologie et mode d'administration

Au moment du traitement, les patients ne doivent pas présenter d’infectionurinaire (voir rubrique 4.3).

Un examen cyto-bactériologique des urines doit être systématiquemen­tréalisé 5 jours avant le traitement. En cas de stérilité, uneantibiothérapie prophylactique doit être administrée au patient 1 à3 jours avant le traitement, le jour du traitement et 1 à 3 jours après letraitement. En cas de colonisation bactérienne asymptomatique, uneantibiothérapie adaptée doit être initiée au moins 2 jours avant,poursuivie le jour du traitement et au moins 2 jours après.

Une interruption du traitement par antiagrégant plaquettaire estrecommandée au moins 3 jours avant la procédure d’injection. Les patientssous anticoagulants doivent être pris en charge de façon appropriée pourréduire le risque de saignement.

ADULTES : HYPERACTIVITÉ VÉSICALE

Les patients doivent être informés que des sondages intermittents proprespour vider leur vessie pourront être nécessaires. Ils doivent eux-mêmes ouleur entourage être capables de les réaliser (voir rubrique 4.4).

Une instillation intra-vésicale d’une solution anesthésique diluée avecou sans sédation associée peut être pratiquée avant l’injection selon lespratiques locales. En cas d’instillation d’anesthésique local, la vessiedoit être drainée et rincée par une solution de chlorure de sodium stérileavant de poursuivre la procédure d’injection.

Débuter le traitement avec une dose de 50 Unités de BOTOX. Si la réponseest insuffisante, la dose étudiée de 100 Unités de BOTOX pourrait êtreutilisée lors des injections suivantes.

La solution reconstituée de BOTOX (voir rubrique 6.6) est injectée dans lemuscle détrusorien via un cystoscope flexible ou rigide, en évitant letrigone. La vessie doit être instillée avec une quantité suffisante desolution de chlorure de sodium pour permettre une visualisation adéquate desinjections, tout en évitant une distension excessive.

L’aiguille doit être remplie avec approximativement 1 ml de solutionrecon­stituée de BOTOX (selon la longueur de l’aiguille) avant le début desinjections afin de vider l’air du volume mort.

L’aiguille doit être introduite environ 2 mm à l’intérieur dudétrusor, et les injections de 0,5 ml doivent être réparties en 20 sitesespacés d’environ 1 cm (voir schéma ci-dessous). La dernière injectiondoit être réalisée avec 1 ml de solution de chlorure de sodium stérile afinde s’assurer que la dose totale aura été injectée. Une fois les injectionsréa­lisées, la solution de chlorure de sodium utilisée pour la visualisationdes parois de la vessie ne doit pas être drainée afin que le patient puissedémontrer sa capacité à uriner avant de quitter l’établissement de santé.Le patient doit rester en observation au moins 30 minutes après la séanced’injection et jusqu’au retour à une miction spontanée.

L’amélioration clinique est généralement observée dans les2 premières semaines suivant l’injection. Une nouvelle injection peut êtreconsidérée quand le bénéfice clinique de la précédente s’estompe (duréemoyenne de l’effet observée, basée sur une demande de retraitement expriméepar le patient, dans les études de phase III avec 100 Unités de BOTOX :166 jours (environ 24 semaines)), et en respectant un intervalle minimum de3 mois. Pour les patients ayant reçu 100 Unités de BOTOX dans les études dephase III puis dans l’étude d’extension en ouvert (N=438), la duréemoyenne de l’effet observée, basée sur une demande de retraitement expriméepar le patient, était de 212 jours (environ 30 semaines).

ADULTES : HYPERACTIVITÉ DÉTRUSORIENNE NEUROLOGIQUE

Les patients doivent être informés que, s’ils n’avaient pas recours àl’autosondage avant le traitement par BOTOX, des sondages intermittentspro­pres pourront être nécessaires pour vider leur vessie au cours dutraitement et après le traitement. Ils doivent eux-mêmes ou leur entourageêtre capables de les réaliser (voir rubrique 4.4).

Une instillation intravésicale d’une solution anesthésique diluée avecou sans sédation associée, ou une anesthésie générale peut être pratiquéeavant l’injection selon les pratiques locales. En cas d’instillation­d’anesthésique local, la vessie doit être drainée et rincée par unesolution de chlorure de sodium stérile avant de poursuivre la procédured’in­jection.

Chez les blessés médullaires, la dose recommandée est de 200 Unitésde BOTOX.

Chez les patients atteints de sclérose en plaques, la dose initialerecommandée est de 100 Unités de BOTOX. Chez les patients utilisantl’au­tosondage comme mode mictionnel, une dose de 200 Unités de BOTOX pourraêtre envisagée. L’injection est réalisée sous visualisation cystoscopique,via un cystoscope flexible ou rigide, en évitant le trigone. La vessie doitêtre instillée avec une quantité suffisante de solution de chlorure de sodiumpour permettre une visualisation adéquate des injections, tout en évitant unedistension excessive.

L’aiguille doit être remplie avec approximativement 1 ml de solutionrecon­stituée de BOTOX (selon la longueur de l’aiguille) avant le début desinjections afin de vider l’air du volume mort.

L’aiguille doit être introduite environ 2 mm à l’intérieur dudétrusor, et les injections de 1 ml doivent être réparties en 30 sitesespacés d’environ 1 cm (voir schéma). La dernière injection doit êtrefaite avec 1 ml de solution de chlorure de sodium stérile afin de s’assurerque la dose totale aura été injectée. Une fois les injections réalisées, lasolution de chlorure de sodium utilisée pour la visualisation des parois de lavessie doit être drainée. Le patient doit rester en observation au moins30 minutes après la séance d’injection.

L’amélioration clinique est généralement observée dans les2 premières semaines suivant l’injection. Une nouvelle injection peut êtreconsidérée quand le bénéfice clinique de la précédente s’estompe,environ 9 mois après (durée moyenne de l’effet observée, basée sur unedemande de retraitement exprimée par le patient, dans les études de phase III: 256 à 295 jours avec 200 Unités de BOTOX (environ 36–42 semaines)), eten respectant un intervalle minimum de 3 mois. Pour les patients ayant reçu200 Unités de BOTOX dans les études de phase III puis dans l’étuded’extension en ouvert (N=174), la durée moyenne de l’effet observée,basée sur une demande de retraitement exprimée par le patient, était de253 jours (environ 36 semaines).

1) Préparation du produit

Préparer une solution dont la dilution est adaptée à la posologie.

2) Posologie et mode d'administration

Utiliser une aiguille de 30 gauges longue de 13 mm.

Les injections doivent être réparties sur 7 zones musculaires spécifiquesde la tête / du cou, comme indiqué dans le tableau ci-dessous. Une aiguille de25 mm peut être nécessaire dans la région du cou pour les patients dont lesmuscles du cou sont extrêmement épais.

À l'exception du muscle procerus, qui doit être injecté en 1 site (lignemédiane), tous les muscles doivent être injectés bilatéralement avec lamoitié des sites d'injection administrés du côté gauche et l’autre moitiédu côté droit de la tête et du cou. Si une ou plusieurs localisations sontplus douloureuses, des injections supplémentaires peuvent être administréesu­nilatéralement ou bilatéralement dans un maximum de 3 groupes musculairesspé­cifiques (occipitalis, temporalis et trapezius), sans toutefois dépasser ladose maximale par muscle indiquée dans le tableau ci-dessous.

L’intervalle recommandé entre les traitements est de 3 mois. A l’issuedes deux premiers cycles de traitement, la pertinence de poursuivre letraitement en l’absence d’efficacité doit être réévaluée avant chaquenouvelle séance de traitement.

Les sites d’injection sont répertoriés sur les schémas ci-dessous :

Les groupes de muscles recommandés pour les injections supplémentaires­facultatives sont indiqués sur les schémas ci-après :

La dose recommandée est comprise entre 155 unités et 195 unitésadmi­nistrées par voie intramusculaire sous forme d'injections de 0,1 ml(5 unités) pratiquées dans 31 à 39 sites d’injection.

Posologies par muscle injecté :

a1 site d’injection intramusculaire = 0.1 ml = 5 Unités de BOTOX

bDoses réparties de manière bilatérale

En cas d'échec après une première séance de traitement, c'est-à-dire enl'absence, un mois après la séance, d'amélioration fonctionnelle­significative par rapport au bilan initial, il y a lieu de :

· vérifier cliniquement, et au mieux par un examen électromyographique enmilieu spécialisé, l'action de la toxine sur le(s) muscle(s) injecté(s),

· analyser les causes de l'échec :

o mauvaise sélection des muscles injectés,

o dose insuffisante,

o technique d'injection inadaptée,

o apparition d'une rétraction fixée,

o muscles antagonistes trop faibles,

o formation d’anticorps neutralisants,

· réévaluer la pertinence du traitement par la toxine botulinique detype A,

· en l'absence d'effet indésirable suite à la première séance detraitement, pratiquer une deuxième injection comme suit :

o ajuster la dose en prenant en compte les données de l'analyse de l'échecdu traitement précédent,

o utiliser un guidage électromyograp­hique,

o respecter l'intervalle de 3 mois entre la première et la deuxièmeinjection.

En cas d’échec du traitement ou de diminution de l’effet après desinjections répétées, des alternatives thérapeutiques devront êtreemployées.

4.3. Contre-indications

BOTOX est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· myasthénie grave,

· en présence d’une infection au(x) site(s) d’injection.

Dans le traitement des patients atteints de dysfonctions vésicalesassociées à une incontinence urinaire, BOTOX est égalementcontre-indiqué :

· chez les patients présentant une infection de l’appareil urinaire aumoment du traitement,

· chez les patients présentant une rétention urinaire aigüe ou chroniquechez lesquels le sondage intermittent est contre-indiqué ou refusé par lepatient.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

LA CONCENTRATION DE LA SOLUTION RECONSTITUÉE DE BOTOX EST EXPRIMÉE ENUNITÉS ALLERGAN.

ÉTANT DONNÉ L'ABSENCE D'HARMONISATION DES SYSTÈMES D'UNITÉS POUR LESDIFFÉRENTES TOXINES BOTULINIQUES COMMERCIALISÉES, IL EST NÉCESSAIRE DE FAIREPREUVE D'UNE EXTRÊME PRUDENCE AU CAS OÙ LE PASSAGE D'UNE TOXINE BOTULINIQUED'UN LABORATOIRE PHARMACEUTIQUE À LA TOXINE BOTULINIQUE D'UN AUTRE LABORATOIREPHAR­MACEUTIQUE S'AVÉRERAIT NÉCESSAIRE.

La préparation du produit doit être réalisée dans un local approprié etpar du personnel expérimenté (voir rubrique 6.6).

En cas d'incident lors de la manipulation de la toxine, des mesuresappropriées doivent être prises (voir rubrique 6.6).

L'INJECTION DOIT ÊTRE REALISÉE PAR UN MÉDECIN SPÉCIALISTE AYANT UNE BONNEEXPÉRIENCE DE L'UTILISATION DE LA TOXINE BOTULINIQUE DANS LES INDICATIONSPRÉVUES PAR L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ.

Les doses recommandées et les fréquences d’administration ne doivent pasêtre dépassées en raison du risque de surdosage, de faiblesse musculaireexces­sive, de diffusion de la toxine à distance du site d’administration etde formation d’anticorps neutralisants (voir rubrique 4.2). La dose initialepour le traitement de patients naïfs doit correspondre à la plus faible doserecommandée pour l’indication considérée.

L'existence d'antécédents d'atteinte neurogène de la face (paralysiefaciale, polyradiculoné­vrite…) nécessite lors de la première injection,d'u­tiliser des doses égales au quart de la dose recommandée.

Les professionnels de santé comme les patients doivent savoir que des effetsindésirables peuvent survenir même si les injections précédentes ont étébien tolérées. Toutes les précautions doivent être prises lors de chaqueadminis­tration.

Des effets indésirables, liés à la diffusion de la toxine à distance dusite d'administration, ont été rapportés (voir rubrique 4.8), ayant parfoisconduit à des décès suite à une dysphagie, une pneumonie et/ou une asthéniesigni­ficative. Les symptômes sont cohérents avec le mécanisme d’action dela toxine botulinique et ont été rapportés quelques heures à quelquessemaines après l’injection. Le risque d’apparition de ces symptômes estprobablement plus important chez les patients présentant des pathologiessous-jacentes ou des comorbidités qui les prédisposent à ces symptômes,notamment les enfants et les patients adultes traités pour spasticité, etrecevant de fortes doses.

Les patients traités à dose thérapeutique peuvent aussi présenter unefaiblesse musculaire excessive.

Les patients âgés et les patients affaiblis doivent être traités avecprudence. Généralement, les études cliniques menées avec BOTOX n’ont pasidentifié de différences dans la réponse au traitement entre les patientsâgés et les patients plus jeunes. La sélection de la dose pour un patientâgé doit se faire avec prudence en commençant généralement par la dose laplus faible de l’intervalle de dose recommandé.

Le rapport bénéfice/risque doit être évalué pour chaque patient avanttout traitement par BOTOX.

Une dysphagie a également été rapportée après injection dans des sitesautres que les muscles cervicaux (voir rubrique 4.4. „Torticolisspas­modique“).

BOTOX ne sera utilisé qu'avec d'extrêmes précautions et sous surveillanceétroite chez les patients ayant des manifestations infracliniques ou cliniquesd'anomalie de la transmission neuromusculaire, par exemple une myasthénie graveou un syndrome de Lambert-Eaton, chez les patients présentant des neuropathiespé­riphériques motrices (telles que sclérose latérale amyotrophique ouneuropathie motrice) et chez les patients avec des troubles neurologiquessous-jacents.

Ces patients peuvent présenter une sensibilité accrue aux médicaments telsque BOTOX, même à des doses thérapeutiques, avec pour résultat une faiblessemusculaire excessive et un risque élevé d'effets systémiques cliniquementsig­nificatifs, y compris une dysphagie sévère et une atteinte de la fonctionrespi­ratoire.

La toxine botulinique doit être utilisée par des médecins spécialistes etuniquement si le bénéfice du traitement est supérieur aux risques.

Les patients ayant des antécédents de dysphagie et d’aspirationpul­monaire doivent être traités avec la plus grande prudence.

Les patients et leur entourage doivent être avertis de ces risques et de lanécessité d'une prise en charge médicale immédiate en cas de troubles de ladéglutition, de troubles du langage ou de troubles respiratoires.

Comme pour tout traitement permettant à des patients précédemmentsé­dentarisés de reprendre des activités, il est nécessaire de leurconseiller une reprise d'activité progressive.

Une connaissance de l'anatomie et de toute altération de l'anatomie due àdes interventions chirurgicales antérieures, est nécessaire avantl'adminis­tration de BOTOX, et l'injection dans des structures anatomiquesfra­gilisées doit être évitée.

Un pneumothorax lié à la procédure d’injection a été rapporté suiteà l’administration de BOTOX au niveau du thorax. La prudence est recommandéelors d’injections proches des poumons, particulièrement au niveau des apexpulmonaires ou d’autres structures anatomiques sensibles.

Des effets indésirables graves d’évolutions fatales ont été rapportéschez des patients ayant reçu des injections hors AMM de BOTOX directement dansles glandes salivaires, la sphère oro-linguo-pharyngée, l’œsophage etl’estomac. Certains patients présentaient une dysphagie ou une faiblessesigni­ficative.

Des réactions d'hypersensibilité grave et/ou immédiate, incluantanaphy­laxie, maladie sérique, urticaire, œdème des tissus mous et dyspnée,ont été rarement rapportées. Certaines de ces réactions ont étérapportées après utilisation de BOTOX seul ou en association à d'autresproduits impliqués dans des réactions similaires. En cas de survenue d'unetelle réaction, les injections de BOTOX doivent être arrêtées et untraitement médical approprié, tel que l’adrénaline, doit êtreimmédiatement instauré. Un cas d'anaphylaxie a été rapporté dans lequel lepatient est décédé, après avoir reçu une injection de BOTOX inadéquatementdilué dans 5 ml de lidocaïne à 1%.

Comme pour toute injection, des traumatismes liés à la procédure sontpossibles. Une injection peut entraîner localement une infection, une douleur,une inflammation, des paresthésies, une hypoesthésie, une sensibilité, ungonflement, un érythème, et/ou un saignement/une ecchymose. La douleur et/oul'anxiété liées à l'aiguille peuvent entraîner des réactions vasovagalestelles que syncope, hypotension etc.

Des précautions sont nécessaires en cas d'utilisation de BOTOX en présenced'une inflammation au(x) site(s) proposé(s) d'injection, ou d'une faiblesseexcessive ou d'une atrophie du muscle cible. Des précautions sont égalementnéces­saires en cas d'utilisation de BOTOX pour traiter des patients ayant uneneuropathie motrice périphérique (telle qu’une sclérose latéraleamyotrop­hique ou une neuropathie motrice).

Des effets indésirables impliquant le système cardiovasculaire, dontarythmie et infarctus du myocarde, pouvant parfois être fatals, ont étéégalement rapportés. Certains de ces patients présentaient des facteurs derisque, dont une maladie cardiovasculaire.

De nouvelles crises convulsives ou des convulsions récurrentes ont étérapportées, typiquement chez des patients prédisposés à de telsévénements. La relation exacte de ces événements avec l'injection de toxinebotulinique n'a pas été établie. Les cas recueillis chez l'enfantconcer­naient principalement des patients atteints de paralysie cérébraletraités pour une spasticité.

La formation d'anticorps neutralisants contre la toxine botulinique de typeA est susceptible de réduire l'efficacité du traitement par BOTOX eninactivant l'action biologique de la toxine. Les résultats de certaines étudessuggèrent que des injections de BOTOX à des intervalles plus courts ou à desdoses plus élevées pourraient conduire à une incidence plus élevée deformation d'anticorps. Le cas échéant, le potentiel de formation d'anticorpspeut être minimisé en injectant la dose minimale efficace en respectant lesintervalles les plus longs cliniquement recommandés entre les injections.

Les variations dans la réponse clinique constatée lors d’injectionsré­pétées de BOTOX (comme avec les autres toxines botuliniques) peuventrésulter des différences entre les procédures de reconstitution, lesintervalles entre les injections, les muscles injectés et les faiblesvariations des valeurs d’activité de la toxine en fonction du test biologiqueutilisé.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

La sécurité et l’efficacité de BOTOX dans des indications autres quecelles décrites dans la rubrique 4.1 pour la population pédiatrique n’ontpas été établies. De très rares cas de pharmacovigilance de possiblediffusion de la toxine à distance du site d’injection ont été rapportésaprès la commercialisation de BOTOX chez des patients pédiatriques présentantdes comorbidités, principalement une paralysie cérébrale. Généralement, ladose utilisée dans ce cas était au-dessus de celle recommandée (voirrubrique 4.8).

De très rares cas spontanés de décès parfois associés à une pneumonied’in­halation ont concerné des enfants atteints d'infirmité motricecérébrale sévère, après traitement par la toxine botulinique, dont des casd’utilisation hors AMM (par exemple dans la région du cou). Une précautionextrême est nécessaire lors du traitement de patients pédiatriques ayant undéficit neurologique significatif, une dysphagie, ou des antécédents récentsde pneumonie par inhalation ou de pneumopathie.

Le traitement de patients présentant un mauvais état général ne doit sefaire que si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques.

Dans la déformation dynamique du pied en équin chez les enfants présentantune infirmité motrice cérébrale, une évaluation fonctionnelle initialeprécise doit être effectuée en milieu spécialisé. Elle permet :

· d'évaluer la pertinence de l'indication :

o spasticité prédominante,

o absence de faiblesse musculaire parfois masquée par l'hypertonie. Cettefaiblesse pourrait être aggravée par une injection de toxine botulinique,

o absence de rétraction fixée importante ou de cicatrice post-chirurgicalerendant inutile une injection de toxine botulinique,

· de déterminer les différentes composantes du traitement(ki­nésithérapie, port d'attelles…),

· d'adapter le traitement en fonction de l'évolution du résultat del'évaluation.

Blépharospasme

La diminution du clignement à la suite de l'injection de la toxinebotulinique dans le muscle orbiculaire peut conduire à une expositionprolongée de la cornée, à une lésion épithéliale persistante et à uneulcération de la cornée en particulier chez les patients ayant présenté uneparalysie faciale. Dans ce cas, des mesures préventives et curatives doiventêtre prises.

Un examen attentif de la sensibilité cornéenne des yeux ayant étéopérés précédemment doit être réalisé, il ne faut pas effectuerd’in­jection dans la région de la paupière inférieure afin d'éviter unectropion et un traitement efficace de toute lésion épithéliale est requis.Ceci peut nécessiter l’utilisation de gouttes oculaires protectrices, d’unepommade, de lentilles de contact thérapeutiques souples, ou la fermeture del'œil par un patch occlusif ou d'autres moyens.

Des ecchymoses surviennent aisément dans les tissus mous palpébraux. Cecipeut être minimisé en appliquant une légère pression au site d’injectionim­médiatement après celle-ci.

En raison de l'action anticholinergique de la toxine botulinique, desprécautions sont nécessaires lors du traitement de patients à risque deglaucome à angle fermé, y compris les patients ayant des angles anatomiquemen­tétroits.

Torticolis spasmodique

Les patients atteints de torticolis spasmodique (dystonie cervicale) doiventêtre informés de la possibilité de survenue d'une dysphagie, laquelle peutêtre très légère mais peut également être sévère. La dysphagie peutpersister durant deux à trois semaines après l'injection, mais a étérapportée jusqu'à cinq mois post-injection. Du fait de la dysphagie, il existeun risque potentiel d’aspiration pulmonaire, de dyspnée et occasionnellementde nécessité d’alimentation par sonde gastrique. De très rares cas dedysphagie ayant entraîné une pneumopathie d’inhalation et un décès ontété rapportés.

La limitation de la dose injectée dans le muscle sterno-cléido-mastoïdienà moins de 100 Unités pourrait diminuer la survenue de dysphagie. Il a étérapporté que les patients ayant une masse musculaire cervicale plus faible, ouque les patients recevant des injections sterno-cléido-mastoïdiennes­bilatérales, présentaient un risque plus élevé de dysphagie.

La dysphagie est attribuée à la diffusion de la toxine aux musclesœsophagiens. Des injections dans le releveur de l'omoplate pourraient êtreassociées à un risque accru d'infection des voies respiratoires supérieureset de dysphagie.

Une dysphagie pourrait contribuer à une diminution de la prise alimentaireet hydrique, avec pour conséquence une perte de poids et une déshydratation.Les patients ayant une dysphagie infraclinique pourraient encourir un risqueaccru de dysphagie plus sévère après une injection de BOTOX.

Spasticité des membres supérieurs/in­férieurs chez l’enfant de plus de2 ans et chez l’adulte

Dans le traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité­musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs, BOTOX n'a été étudiéqu'en association avec les traitements habituels, et ne vise pas à lesremplacer. Il est peu probable que BOTOX puisse améliorer la mobilité d'unearticulation bloquée par une contracture fixée.

Des cas de décès post-commercialisation ont été rapportés (parfoisassociés à des pneumopathies d’inhalation) et de diffusion de la toxine àdistance du site d’injection chez des enfants présentant des co-morbidités,prin­cipalement une infirmité motrice cérébrale après traitement par toxinebotulinique (voir les mises en garde de la rubrique 4.4 « Populationpédi­atrique »).

Hyperhidrose axillaire

Le recueil des antécédents médicaux et un examen clinique, ainsi que desexplorations spécifiques supplémentaires le cas échéant, sont nécessairespour éliminer des causes potentielles d'hyperhidrose secondaire (tellesqu’une hyperthyroïdie ou un phéochromocytome). Ceci évitera le traitementsym­ptomatique de l'hyperhidrose sans diagnostic et/ou le traitement de lapathologie sous-jacente.

Dans le traitement des patients atteints de dysfonctions vésicales :

Les précautions médicales d’usage doivent être mises en œuvre lors dela cystoscopie.

Chez les patients atteints d’hyperactivité vésicale :

Le volume résiduel d’urine post-mictionnel doit être évalué pendant les2 semaines suivant le traitement puis de façon périodique selon avis médicaljusqu’à 12 semaines. Les patients doivent être avertis de contacter leurmédecin s’ils présentent des difficultés mictionnelles car les sondagesinter­mittents seront nécessaires.

Les hommes atteints d’hyperactivité vésicale et présentant des signes ousymptômes d’obstruction urinaire ne doivent pas être traitéspar BOTOX.

Chez les patients atteints d’hyperactivité détrusorienne­neurologique :

Le traitement de l’hyperactivité détrusorienne neurologique par injectionintra­détrusorienne de BOTOX peut conduire à une rétention urinaire etnécessiter que le patient utilise un sondage intermittent propre pour vider lavessie.

Par conséquent, les patients doivent être informés et doivent accepter quedes sondages intermittents propres pour vider leur vessie seront nécessaires.Ils doivent, eux-mêmes ou leur entourage, être capables de les réaliser.

Chez les patients conservant des mictions spontanées au moins partielles, levolume résiduel d’urine post-mictionnel doit être évalué pendant les2 semaines suivant le traitement puis de façon périodique selon avis médicaljusqu’à 12 semaines. Les patients doivent être avertis de contacter leurmédecin s’ils présentent des difficultés mictionnelles car les sondagesinter­mittents seront nécessaires.

Une hyper-réflexie autonome associée à la procédure de cystoscopie etd’injection dans le détrusor peut survenir chez les patients traités pourhyperactivité détrusorienne neurologique. Une prise en charge médicaleappropriée et rapide peut alors être nécessaire.

Chez les patients atteints de migraine chronique :

La sécurité et l’efficacité de BOTOX n’ont pas été établies dans laprophylaxie des céphalées chez les patients atteints de migraine épisodique(cép­halées < 15 jours par mois) ou sur les céphalées de tensionchroniques.

La cause la plus fréquente de symptômes évocateurs d’une migrainechronique est l’abus médicamenteux. Environ la moitié des patients ayantapparemment une migraine chronique reviennent à une migraine épisodique aprèsle sevrage médicamenteux.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Théoriquement, l'effet de la toxine botulinique peut être potentialisé pard’autres médicaments (aminosides, curares, anticholinesté­rasiques, etc.)interférant directement ou indirectement avec la transmissionne­uromusculaire.

L’utilisation de tels médicaments doit se faire avec prudence chez lespatients traités par toxine botulinique.

L'effet de l'administration, concomitante ou séparée de plusieurs mois, dedifférents sérotypes de neurotoxine botulinique, n'est pas connu. Unefaiblesse neuromusculaire excessive peut être exacerbée par l'administrati­ond'une autre toxine botulinique avant la disparition totale des effets de latoxine botulinique administrée précédemment.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Aucune interactioncli­niquement significative n'a été rapportée.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

On ne dispose pas de données pertinentes concernant l'utilisation de latoxine botulinique de type A chez la femme enceinte. Les études chezl’animal ont montré une toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3). Enclinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pourévaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la toxine botuliniquelor­squ'elle est administrée pendant la grossesse dans l’espèce humaine.

En conséquence, la toxine botulinique ne doit pas être utilisée pendant lagrossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyens decontraception, sauf nécessité majeure.

L'innocuité de l'utilisation de la toxine botulinique chez la femmeallaitante n'a pas été démontrée. En conséquence, l'allaitement n’est pasrecommandé pendant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été menée sur la capacité à conduire des véhicules età utiliser des machines. Toutefois, BOTOX peut causer une asthénie, unefaiblesse musculaire, des vertiges et des troubles visuels, susceptiblesd'af­fecter la capacité à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées, les événements indésirablescon­sidérés comme reliés à BOTOX par les investigateurs ont été rapportéschez 35 % des patients dans le blépharospasme, 28 % des patients dans ladystonie cervicale, 17 % des patients dans la paralysie cérébrale chezl’enfant, 11 % des patients dans l’hyperhidrose axillaire et 16% despatients dans la spasticité focale du membre supérieur associée à unaccident vasculaire cérébral. Dans les études cliniques conduites dansl’hyperactivité vésicale idiopathique, l’incidence des événementsindé­sirables étaient de 26% après le premier traitement et de 22% après lesecond traitement. Dans les études cliniques conduites dans l’hyperactivi­tédétrusorien­ne neurologique, l’incidence des événements indésirables étaitde 32% après le premier traitement et diminuait à 18% après le secondtraitement. Dans les études cliniques conduites dans la migraine chronique,l’in­cidence des événements indésirables était de 26% après le premiertraitement et diminuait à 11% après le deuxième traitement.

En général, les effets indésirables surviennent dans les tous premiersjours suivant l'injection, et, bien que généralement transitoires, ils peuventdurer plusieurs mois voire plus longtemps dans de rares cas.

Une faiblesse musculaire locale correspond à l'action pharmacologiqu­eattendue de la toxine botulinique sur les tissus musculaires. Cependant, unefaiblesse musculaire des muscles adjacents et/ou à distance du sited’injection a été rapporté.

Comme on peut s'y attendre lors de toute procédure d'injection, la survenued'une douleur localisée, d'une inflammation, de paresthésie, d'unehypoesthésie, d'une sensibilité douloureuse, d'un gonflement / œdème, d'unérythème, d'une infection locale, d'un saignement et/ou d'une ecchymose aété associée à l'injection. La douleur liée à l’injection et/oul'anxiété ont entraîné des réactions vasovagales, incluant une hypotensionsym­ptomatique transitoire et une syncope. Des cas de fièvre et de syndromepseudo-grippal ont également été rapportés après des injections de toxinebotulinique.

Les effets indésirables rapportés pendant les essais cliniques sontclassés par indication, classe de systèmes d’organes et fréquence selon ladéfinition suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

· Des effets indésirables liés à la diffusion de la toxine, à distancedu site d'injection ont été très rarement rapportés (faiblesse musculaireexces­sive, dysphagie, pneumopathie d'inhalation, pouvant être fatales) (voirrubrique 4.4).

· Rares réactions allergiques générales (rash, érythème, prurit,réaction anaphylactique).

· Douleurs/brûlures au point d'injection, possibles quels que soient lesite d'injection ou l'indication.

Affections du système nerveux

Peu fréquents : Vertiges, parésie faciale et paralysie faciale.

Affections oculaires

Très fréquent : Ptosis palpébral.

Fréquents : Kératite ponctuée, lagophtalmie, œil sec, photophobie,i­rritation oculaire et augmentation des larmoiements.

Peu fréquents : Kératite, ectropion, diplopie, entropion, troubles visuelset vision floue.

Rare : Œdème palpébral.

Très rares : Kératite ulcérative, anomalie de l'épithélium cornéen,perforation de la cornée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Ecchymose.

Peu fréquent : Eruption cutanée / Dermatite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : Irritation et œdème facial.

Peu fréquent : Fatigue.

Infections et infestations

Fréquents : Rhinite et infection des voies respiratoires supérieures.

Affections du système nerveux

Fréquents : Vertiges, hypertonie, hypoesthésie, somnolence etcéphalée.

Affections oculaires

Peu fréquents : Diplopie et ptosis palpébral.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquents : Dyspnée et dysphonie.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Dysphagie

Fréquents : Sécheresse buccale et nausées.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Très fréquent : Faiblesse musculaire.

Fréquents : Rigidité et douleur musculo-squelettiques.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : Douleur.

Fréquents : Asthénie, syndrome pseudo-grippal et malaise.

Peu fréquent : Pyrexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquents : Dépression, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : Hypertonie.

Peu fréquents : Hyperesthésie, hypoesthésie, céphalée, paresthésie,perte de la coordination et amnésie.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : Vertiges.

Affections vasculaires

Peu fréquent : Hypotension orthostatique.

Affections gastro-intestinales

Peu fréquents : Nausées, paresthésie orale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : Ecchymoses, purpura.

Peu fréquents : Dermatite, prurit, éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : Douleur dans les extrémités, faiblesse musculaire, douleursdes membres injectés.

Peu fréquents : Arthralgies et bursite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : Douleur aux sites d’injection, fièvre, syndromepseudo-grippal, hémorragie aux points d'injection et irritation aux sitesd’injection.

Peu fréquents : Asthénie, douleur, hypersensibilité aux pointsd’injection, malaise, hémorragie et œdème périphérique.

Infections et infestations

Fréquents : Syndrome grippal, pneumonie.

Affections du système nerveux

Fréquents : Maladresse, hypokinésie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : Ecchymoses, purpura.

Peu fréquents : Dermatite, prurit, éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : Faiblesse musculaire, spasmes musculaires, doigt à ressaut.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : Pollakiurie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Vomissement.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquents : Luxation, chute, contusion.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : Réaction aux points d'injection.

Fréquents : Ecchymose, douleurs aux points d'injection

Infections et infestations

Très fréquents : Infection virale, infection auriculaire.

Affections du système nerveux

Fréquents : Somnolence, démarche anormale, paresthésie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Eruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : Myalgie, faiblesse musculaire, douleur aux extrémités.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : Incontinence urinaire.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent : Chute.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : Malaise, douleur aux points d'injection, asthénie.

Depuis la mise sur le marché, des cas possibles de diffusion de la toxineont très rarement été rapportés chez les enfants ayant surtout des troublesassociés à une infirmité motrice cérébrale. Généralement, la doseutilisée dans ces cas était au-dessus de celle recommandée (voirrubrique 4.2).

Affections du système nerveux

Fréquents : Céphalées, paresthésies.

Affections vasculaires

Fréquent : Bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : Nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : Hyperhidrose (transpiration non-axillaire), odeur cutanéeanormale, prurit, nodule sous-cutané et alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Douleur des extrémités.

Peu fréquents : Faiblesse musculaire, myalgie et arthropathie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : Douleur au site d'injection.

Fréquents : Douleur, œdème au site d'injection, hémorragie au sited'injection, hypersensibilité au site d'injection, irritation au sited'injection, asthénie, et réactions au site d'injection.

Lors de la prise en charge de l’hyperhidrose axillaire, une augmentation dela transpiration autre qu'axillaire a été rapportée chez 4,5 % des patientsdans le mois suivant l'injection, sans corrélation avec les sites anatomiquesaf­fectés. On a observé que ces effets disparaissent chez approximativement30 % des patients dans les 4 mois suivant l'injection.

Une faiblesse du bras a également été rapportée. Cet effet indésirablepeu fréquent (0,7 %), transitoire et d’intensité légère, n’a pasnécessité de traitement, et s’est résolu sans séquelles. Cet effetindésirable pourrait être lié au traitement et/ou à la techniqued'in­jection. Dans le cas peu fréquent où une faiblesse musculaire seraitrapportée, un examen neurologique pourra être envisagé. En outre, uneréévaluation de la technique d'injection avant toute injection ultérieure estconseillée pour garantir l’administration intradermique des injections.

Lors d'une étude non contrôlée de la tolérance de BOTOX (50 Unités paraisselle) chez des patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans (N=144), leseffets indésirables survenus chez plus d'un patient (2 patients dans chacundes cas) comprenaient une douleur au site d'injection et une hyperhidrose(tran­spiration non-axillaire).

Infections et infestations

Très fréquent : Infection du tractus urinaire.

Fréquent : Bactériurie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent : Dysurie

Fréquents : Rétention urinaire, pollakiurie, leucocyturie.

Investigations

Fréquent : Augmentation du volume post-mictionnel*.

<em>résidu post-mictionnel augmenté ne nécessitant pas le recours àl’autosondage intermittent propre.</em>

Les effets indésirables fréquents liés à la procédure sont la dysurie etl’hématurie.

L’autosondage intermittent propre a été initié chez 6,5% des patientstraités par BOTOX 100 Unités versus 0,4% du groupe placebo.

Les données disponibles sur l’administration répétée de BOTOXrapportent les mêmes types d’effets indésirables.

Parmi les 1242 patients inclus dans les études cliniques contrôléesversus placebo, 41,4% (n=514) étaient de 65 ans et plus et 14,7% (n=182)étaient âgés de 75 ans et plus. Il n’y avait pas de différence en termesde profil de tolérance entre les patients âgés de moins de 65 ans et ceux de65 ans et plus, à l’exception de l’incidence des infections urinaires quiétait supérieure chez les patients âgés de 65 ans et plus dans les groupesplacebo et BOTOX en comparaison aux patients plus jeunes.

Effets indésirables issus des études cliniques pivotales de phase III

Les données sur la tolérance de BOTOX ont été évaluées sur809 patients ayant participé à 4 études : 537 patients dans le groupeBOTOX (dont 262 par 200 UNITÉS ALLERGAN de BOTOX) et 272 dans le groupeplacebo.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaientl’infection du tractus urinaire et la rétention urinaire.

Infections et infestations

Fréquent : Infection du tractus urinaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Faiblesse musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent : Rétention urinaire.

Fréquents : Hématurie, dysurie*.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent : Hyper-réflexie autonome*.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : Fatigue.

Investigations

Fréquent : Volume d’urine résiduelle augmenté (voir rubrique 4.4).

* liés à la procédure

Des cas de poussées de la sclérose en plaques ont été observés chez lespatients atteints de sclérose en plaques dans les études cliniques dans legroupe 300 Unités de BOTOX (5,1%, dose non recommandée), 200 Unités deBOTOX (1,9%) et le groupe placebo (2,2%). Aucune différence significative entrela dose 200 Unités de BOTOX et le placebo n’a été mise en évidence.

Les données disponibles sur l’administration répétée de BOTOXrapportent les mêmes types d’effets indésirables.

Effets indésirables issus d’une étude post-AMM (phase III) conduite avec100 Unités de BOTOX chez des patients atteints de sclérose en plaques dont lemode mictionnel à l’inclusion était spontané.

Infections et infestations

Très Fréquent : Infection du tractus urinaire, bactériurie.

Investigations

Très fréquent : Volume d’urine résiduelle augmenté*

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent : Rétention urinaire.

Fréquents : Hématurie, dysurie.

* Volume d’urine résiduel augmenté sans nécessité d’autosondage

** liés à la procédure

Aucune différence du taux annualisé d’exacerbation de la sclérose enplaques (c’est-à-dire le nombre d’exacerbation de la sclérose en plaquespar patient-année) n’a été observée (BOTOX 100 U = 0 ; placebo= 0,07).

Dans l’étude post-AMM de phase III, l’autosondage a été initié chez15,2% des patients après traitement par 100 Unités de BOTOX versus 2,6% despatients du groupe placebo alors que dans les études cliniques pivotales,l’au­tosondage a été initié chez 31,4% des patients après traitement par200 Unités de BOTOX versus 4,5% des patients du groupe placebo.

Migraine chronique

Les données sur la tolérance de BOTOX ont été évaluées dans deux essaiscliniques en double aveugle, contrôlées versus placebo, impliquant687 patients traités avec 155 à 195 UNITÉS ALLERGAN de BOTOX. Les effetsindésirables suivants ont été rapportés :

Affections du système nerveux

Fréquents : Céphalées, migraine, parésie faciale.

Affections oculaires

Fréquent : Ptôse palpébrale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : Prurit, éruption cutanée.

Peu fréquent : Douleur cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : Douleur cervicale, myalgie, douleur musculo-squelettique,ra­ideur musculo-squelettique, spasme musculaire, contracture musculaire,fa­iblesse musculaire.

Peu fréquent : Douleur dans la mâchoire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : Douleur au site d'injection.

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : Dysphagie.

Une migraine, incluant une aggravation de la migraine, a été rapportéedans 3,8% des patients sous BOTOX et 2,6% des patients sous placebo, survenantgéné­ralement dans le premier mois du traitement. Ces effets ne se sont pasreproduits systématiquement au cours des cycles suivants de traitement, etl'incidence globale a diminué lors de traitements répétés.

Le taux d'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables dansces essais cliniques de phase III était de 3,8% pour le groupe BOTOX contre1,2% pour le groupe placebo.

La liste suivante inclut les effets indésirables ou autres événementsindé­sirables cliniquement pertinents rapportés depuis la mise sur le marchédu médicament quelle que soit l’indication et pouvant être redondants avecceux cités à la rubrique 4.4 (Mises en garde spéciales et précautionsd’em­ploi) ou à la rubrique 4.8 (Effets indésirables).

Affections du système immunitaire

Anaphylaxie, angio-œdème, maladie sérique et urticaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie.

Affections du système nerveux

Atteinte du plexus brachial, dysphonie, dysarthrie, parésie faciale,hypoes­thésie, faiblesse musculaire, myasthénie grave, neuropathiepé­riphérique, paresthésie, radiculopathie, convulsions, syncope et paralysiefaciale.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Hypoacousie, acouphènes et vertiges.

Affections oculaires

Glaucome à angle fermé (dans le traitement du blépharospasme), strabisme,vison floue, troubles visuels, sécheresse oculaire (notamment dans lesindications impliquant des injections au niveau du visage) et œdèmepalpébral.

Affections cardiaques

Arythmie, infarctus du myocarde.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumonie d’inhalation (d’issue parfois fatale), dyspnée, détresserespi­ratoire et insuffisance respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale, diarrhée, constipation, bouche sèche, dysphagie,nausée et vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie, dermatite psoriasiforme, érythème polymorphe, hyperhidrose,ma­darose, prurit et éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Atrophie musculaire, myalgie et contractions musculaires localisées /contractions musculaires involontaires.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Atrophie de dénervation, malaise, fièvre.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage de BOTOX est un terme relatif et dépend de la dose, du sited'injection, et des propriétés tissulaires sous-jacentes.

Aucun cas de toxicité systémique résultant d'une injection accidentelle deBOTOX n'a été observé. Des doses excessives peuvent entraîner une paralysieneuro­musculaire généralisée et profonde, locale ou à distance du sited’injection. Aucun cas d'ingestion de BOTOX n'a été rapporté.

Les signes et symptômes d'un surdosage ne s’observent pas immédiatementaprès l'injection. En cas d'injection ou d'ingestion accidentelle ou desuspicion de surdosage, le patient sera surveillé médicalement sur unepériode pouvant aller jusqu'à plusieurs semaines, à la recherche de signes etsymptômes progressifs de faiblesse musculaire locaux ou à distance du sited'injection, pouvant inclure un ptosis, une diplopie, une dysphagie, desdysarthries, une faiblesse généralisée ou une défaillance respiratoire. Chezces patients, des examens médicaux complémentaires sont à envisager, et untraitement médical approprié sera immédiatement instauré, pouvant inclureune hospitalisation.

Si la musculature de l'oropharynx et de l'œsophage est affectée, une fausseroute peut survenir, avec développement possible d'une pneumonied’in­halation. En cas d'apparition d'une paralysie des muscles respiratoires oud’une faiblesse excessive de ces muscles, une intubation et une ventilationassistée seront requises jusqu'à la guérison pouvant nécessiter unetrachéotomie et une ventilation mécanique prolongée en plus des autrestraitements de soutien.

Il n'existe pas d'antidote. Il conviendra d'avoir recours à un traitementsym­ptomatique si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES MYORELAXANTS À ACTIONPÉRIPHÉRIQUE, code ATC : M03AX01 (M : Muscle et squelette).

La toxine botulinique de type A bloque la libération périphériqued'a­cétylcholine au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques­présynaptiques, en clivant la SNAP-25, une protéine impliquée dans lestockage et la libération de l'acétylcholine à partir des vésicules situéesdans les terminaisons nerveuses.

Après un certain temps, de nouvelles terminaisons nerveuses se forment etles connexions se rétablissent.

Des preuves cliniques suggèrent que BOTOX réduit les seuils de douleur,d’inflam­mation neurogène et de douleur cutanée liée à la chaleur dans unmodèle de sensibilisation du trijumeau induite par capsaïcine. Dans lesmodèles précliniques, au niveau des neurones sensoriels, BOTOX inhibe lalibération des neurotransmetteurs sensoriels (exemple : Substance P, CGRP) etdiminue l’expression des récepteurs cellulaires de surface (exemple : TRPV1).De plus, BOTOX prévient et inverse la sensibilisation des neurones sensorielsnoci­ceptifs dans ces modèles précliniques, ce qui pourrait également inhiberla sensibilisation centrale.

La récupération après une injection intramusculaire a normalement lieudans les 12 semaines qui suivent l'injection, du fait du bourgeonnement desterminaisons nerveuses et de leur reconnexion avec les plaques motrices.

Après injection dans le détrusor, BOTOX inhibe le message efférentcontrôlant l’activité motrice du détrusor en bloquant la libérationd’a­cétylcholine (voie parasympathique).

ÉTUDES CLINIQUES

Un essai clinique multicentrique en double aveugle a été réalisé chez despatients présentant une hyperhidrose axillaire bilatérale persistante(définie à l'inclusion par une mesure gravimétrique d'une quantité de sueurpar aisselle d'au moins 50 mg sur une période de 5 minutes à températureambiante et au repos). 320 patients ont été randomisés pour recevoir soit50 Unités de BOTOX (N=242) soit le placebo (N=78).

Les répondeurs étaient définis comme les patients montrant une réductionde production de sueur axillaire d'au moins 50 % par rapport à la valeurinitiale de la mesure de la production de sueur. Le critère principal définicomme étant le taux de répondeurs à quatre semaines après l'injection étaitde 93,8 % dans le groupe BOTOX et de 35,9 % dans le groupe placebo (p<0,001). Le taux de répondeurs est resté significativement plus élevé(p<0,001) dans le groupe BOTOX que dans le groupe placebo, à tous les pointsde mesure jusqu'à 16 semaines suivant l'injection.

Une étude de suivi en ouvert a été réalisée sur 12 mois, incluant207 patients ayant reçu jusqu'à 3 injections de BOTOX.

Au total, sur les 2 études 174 patients ont terminé la période de16 mois (4 mois en double aveugle et 12 mois de suivi en ouvert). Le taux derépondeurs à la 16ème semaine suivant la première (N=287), la deuxième(N=123) et la troisième (N=30) injection était respectivement de 85,0 %,86,2 % et 80,0 %. La durée moyenne de l'effet après la première injection(basée sur l'ensemble des 2 études) était de sept mois et demi, cependant,pour 27,5 % des patients, la durée de l'effet était de 1 an ou plus.

Deux études cliniques de phase III randomisées en double aveugle,multi­centriques, contrôlées versus placebo sur 24 semaines ont étéréalisées chez des patients présentant une hyperactivité vésicale avec dessymptômes incluant incontinence urinaire, urgenturie et pollakiurie. Mille centcinq (1105) patients dont les symptômes étaient insuffisamment contrôlés parun traitement anticholinergique (réponse insuffisante ou intolérance) ontété randomisés pour recevoir soit 100 Unités Allergan de BOTOX (n = 557),soit du placebo (n = 548).

Dans les deux études de phase III, des améliorations significatives,com­parées au placebo, ont été observées en faveur de BOTOX, sur la variationpar rapport à l’inclusion, de la fréquence quotidienne des épisodesd’incon­tinence urinaire à 12 semaines incluant également le pourcentage depatients continents. Sur l’échelle d’évaluation du bénéfice dutraitement (Treatment Benefit Scale), la proportion de patients rapportant uneréponse positive au traitement (« très améliorée » ou « améliorée »)était significativement plus importante dans le groupe BOTOX comparé au groupeplacebo dans les deux études. Des améliorations significatives comparées auplacebo ont été également observées pour la fréquence quotidienne desmictions (pollakiurie), de l’urgenturie, et de la nycturie. Le volumemictionnel était aussi significativement plus élevé. Des améliorationssig­nificatives ont été observées sur tous les symptômes del’hyperactivité vésicale dès la deuxième semaine.

Aucune différence d’efficacité n’a été observée entre les patientsde 65 ans et plus et ceux de moins de 65 ans.

Le traitement par BOTOX était associé à des améliorations significatives,com­parées au placebo, sur la qualité de vie mesurée par le questionnaireI-QOL (Incontinence Quality of Life) (incluant les comportements d’évitementet de limitation, l’impact psychosocial, la gêne sociale) et le questionnaireKHQ (King’s Health Questionnaire) incluant l’impact de l’incontinence, lemanque de confiance en soi, la gêne sociale, la gêne physique, les relationsavec les autres, les émotions, le sommeil/énergie et la capacitéd’adap­tation.

Résultats poolés des critères principaux et secondaires desétudes pivots

* Le pourcentage de patients continents (sans incontinence urinaire) durantles 12 premières semaines était de 27,1% pour le groupe BOTOX et de 8,4% pourle groupe placebo. La proportion de patients atteignant une réduction de 75%par rapport à l’inclusion du nombre d’épisodes d’incontinence urinaireétait respectivement de 46,0% et 17,7%. La proportion de patients atteignantune réduction de 50% par rapport à l’inclusion du nombre d’épisodesd’in­continence urinaire était respectivement de 60,5% et 31%

a Co-critères principaux

b Critères secondaires

c Les variations minimales prédéfinies comme importantes par rapport àl’inclusion étaient de +10 points pour le score I-QOL et de –5 pointspour le score KHQ

La durée médiane de l’effet du traitement dans les deux études pivots,basée sur une demande de re-traitement exprimée par le patient, était de166 jours (environ 24 semaines) (l’éligibilité au re-traitementnéces­sitait au moins 2 épisodes d’incontinence urinaire en 3 jours). Pourles patients ayant reçu 100 Unités de BOTOX dans les études de phase IIIpuis dans l’étude d’extension en ouvert (N=438), la durée médiane del’effet observée, basée sur une demande de retraitement exprimée par lepatient, était de 212 jours (environ 30 semaines).

Huit cent trente-quatre (834) patients ont été suivis à long terme.L’efficacité du traitement a été maintenue lors des traitementssuc­cessifs.

Dans les études pivots, aucun des 615 patients dont les échantillonssan­guins ont été analysés n’ont développé d’anticorps neutralisants.Chez les patients dont les échantillons sanguins ont été analysés dans lesétudes de phase III puis dans l’étude d’extension en ouvert, des anticorpsneutra­lisants ont été retrouvés chez aucun des 954 patients (0,0%) ayantreçu des doses de 100 Unités de BOTOX et chez 3 des 260 patients (1,2%)ayant reçu au moins une dose de 150 Unités de BOTOX. Un de ces trois patientscontinuait à présenter un bénéfice clinique. En comparaison à l’ensemblede la population traitée avec BOTOX, les patients ayant développé desanticorps neutralisants présentaient généralement une durée d’effet pluscourte et, en conséquence, recevaient des traitements plus fréquents (voirrubrique 4.4).

Etudes cliniques de phase III

Deux études cliniques de phase III randomisées en double aveugle,contrôlées versus placebo ont été réalisées chez des patients présentantune incontinence urinaire due à une hyperactivité détrusorienne neurologiquesoit en miction spontanée soit sondés. Six cent quatre-vingt-onze (691)patients atteints de sclérose en plaques (SEP) ou blessés médullaires ontété inclus dans ces études. Les patients ont été randomisés pour recevoirsoit 200 Unités de BOTOX (n = 227), soit 300 Unités de BOTOX (n = 223), soitdu placebo (n = 241).

Dans les deux études de phase III, des améliorations significatives,com­parées au placebo, ont été observées en faveur de BOTOX (200 UNITÉSALLERGAN et 300 UNITÉS ALLERGAN) sur le critère principal d’efficacité dediminution, par rapport à l’inclusion, de la fréquence hebdomadaire desépisodes d’incontinence urinaire à 6 semaines (temps principald’éva­luation) incluant également le pourcentage de patients continents. Desaméliorations significatives des paramètres urodynamiques ont également étéobservées : augmentation de la capacité cystométrique maximale et diminutiondu pic de la pression maximale détrusorienne durant la première contractionin­volontaire du détrusor.

Aucun bénéfice additionnel n’a été observé avec la dose de300 Unités de BOTOX par rapport à la dose de 200 UNITÉS ALLERGAN.L’in­cidence des événements indésirables était plus élevée avec la dosede 300 Unités de BOTOX par rapport à la dose de 200 UNITÉS ALLERGAN.

Les résultats poolés des études pivots sont présentés ci-dessous :

Résultats « poolés » des 2 études pivots sur le critèred’évaluation principal

p< 0,001

a critère principal (à partir du calendrier mictionnel sur 7 jours)

La durée de l’effet du traitement dans les deux études pivots, basée surune demande de re-traitement (2 injections au total) exprimée par le patient,était de 256–295 jours (36–42 semaines) pour le groupe ayant reçu200 Unités de BOTOX comparé à 92 jours (13 semaines) pour le groupeplacebo. Pour les patients ayant reçu 200 Unités de BOTOX dans les études dephase III puis dans l’étude d’extension en ouvert (N=174), la duréemoyenne de l’effet observée, basée sur une demande de retraitement expriméepar le patient, était de 253 jours (environ 36 semaines).

L’efficacité du traitement a été observée également chez les patientsayant reçu une deuxième injection.

Dans les études pivots, aucun des 475 patients atteints d’hyperactivi­tédétrusorien­ne neurologique, dont les échantillons sanguins ont étéanalysés, n’ont développé d’anticorps neutralisants. Chez les patientsdont les échantillons sanguins ont été analysés au cours du programme dedéveloppement (dont l’étude d’extension en ouvert), des anticorpsneutra­lisants ont été retrouvés chez 5 des 258 patients (1,9%) ayant reçuuniquement des doses de 200 Unités de BOTOX et chez 3 des 300 patients(1,0%) ayant reçu au moins une dose de 300 Unités de BOTOX. Quatre de ceshuit patients continuaient à présenter un bénéfice clinique. En comparaisonà l’ensemble de la population traitée avec BOTOX, les patients ayantdéveloppés des anticorps neutralisants présentaient généralement une duréed’effet plus courte et, en conséquence, recevaient des traitements plusfréquents (voir rubrique 4.4).

Etude post-AMM (phase III)

Une étude post-AMM de phase III en double-aveugle contrôlée par placebo aété conduite chez des patients atteints de sclérose en plaques et présentantune incontinence urinaire due à une hyperactivité détrusorienne neurologiquene répondant pas de manière adéquate aux traitements anticholinergiques etdont le mode mictionnel à l’inclusion était spontané. Les patients étaientrandomisés pour recevoir 100 Unités de BOTOX (n=66) ou un placebo (n=78).

Des améliorations significatives du critère principal de variation parrapport à l’inclusion de la fréquence des épisodes d’incontinence­urinaire a été observé par rapport au placebo au premier temps de mesure à6 semaines.

Des améliorations significatives des paramètres urodynamiques, et duquestionnaire de qualité de vie lié à l’incontinence (I-QoL) pour notammentles comportements d’évitement, l’impact psychologique et l’embarrassocial ont également été observées.

Les résultats de l’étude post-AMM (phase III) sont présentésci-dessous.

Résultats des critères principaux et secondaires chez patients atteints desclérose en plaques recevant BOTOX 100 UNITÉS ALLERGAN

* Le pourcentage de patients continents (sans incontinence urinaire) durantles 6 premières semaines était de 53,0% pour le groupe BOTOX et de 10,3% pourle groupe placebo

a critère principal (à partir du calendrier mictionnel sur 3 jours)

b critères secondaires

c le score total I-QoL varie de 0 (difficultés maximales) à 100 (aucunesdiffi­cultés)

d la différence significative minimale (MID) pré-déterminée pour le scoreI-QoL total était de 11 points en se basant sur des estimations de MID allantde 4 à 11 points obtenues chez des patients atteints d’hyperactivi­tévésicale neurologique

La durée de l’effet du traitement dans cette étude, basée sur unedemande de re-traitement exprimée par le patient, était de 362 jours (~52 semaines) pour le groupe ayant reçu 100 Unités de BOTOX comparé à88 jours (~ 13 semaines) pour le groupe placebo.

Dans l’étude post-AMM de phase III, l’autosondage a été initié chez15,2% des patients après traitement par 100 Unités de BOTOX versus 2,6% despatients du groupe placebo alors que dans les études cliniques pivotales,l’au­tosondage a été initié chez 31,4% des patients après traitement par200 Unités de BOTOX versus 4,5% des patients du groupe placebo (voirrubrique 4.8).

Migraine chronique

BOTOX a été évalué dans deux études (étude 1 et étude 2)multinationales et multicentriques de 56 semaines comprenant une phase endouble aveugle de 24 semaines, avec deux cycles d'injection, comparant BOTOX auplacebo, suivie d'une phase en ouvert de 32 semaines, avec trois cyclesd'injection. Au total, 1 384 adultes atteints de migraine chronique, n’ayantjamais reçu ou pris de prophylaxie concomitante pour leurs céphalées au coursd'une période de 28 jours avant inclusion, et qui ont plus de 15 jours decéphalées, dont 50 % de migraines ou de migraines probables, et plus de4 épisodes de céphalées ont été étudiés dans le cadre des deux essaiscliniques de phase III. Les patients ont été randomisés pour recevoir duplacebo ou BOTOX à une posologie comprise entre 155 et 195 unités toutes les12 semaines pendant la phase de double aveugle sur 2 cycles de traitement. Ilsont pu bénéficier de 3 cycles supplémentaires de traitement en ouvert avecun total de 5 cycles d'injection maximum. Les patients ont été autorisés àprendre des traitements contre les crises de céphalées (65,5 % étaient enabus médicamenteux de ces traitements pendant la période initiale).

Dans l’étude 1, sur la période des 28 derniers jours de la phase endouble aveugle de 24 semaines, les patients traités par Botox n’ont pasprésenté de réduction statistiquement significative comparativement auxpatients recevant un placebo sur le critère principal (fréquence des épisodesde céphalées). Néanmoins, des réductions statistiquement significatives ontété observées sur les critères secondaires suivants: fréquence des jours decéphalées, fréquence des jours de migraine/migraine probable.

Dans l’étude 2, sur la période des 28 derniers jours de la phase endouble aveugle de 24 semaines, les patients traités par Botox ont présentédes réductions statistiquement significatives comparativement aux patientsrecevant un placebo sur le critère principal et les critères secondairessu­ivants: fréquence des jours de céphalées (critère principal), fréquencedes jours de migraine/migraine probable, fréquence des jours de céphaléesmodérées à sévères, nombre total d’heures cumulées de céphalées lesjours de céphalées, fréquence des épisodes de céphalées, proportion depatients dont les céphalées ont un impact majeur (score HIT-6).

Lors de l’analyse post hoc des données combinées des deux études, lespatients traités par Botox ont présenté des réductions statistiquemen­tsignificatives comparativement aux patients recevant un placebo sur lescritères suivants: fréquence des jours de céphalées, fréquence des jours demigraine/migraine probable, fréquence des jours de céphalées modérées àsévères, nombre total d’heures cumulées de céphalées les jours decéphalées, nombre total d’heures cumulées de céphalées les jours decéphalées, fréquence des épisodes de céphalées.

Résultats combinés des critères principaux et secondaires d’efficacitédans les deux études pivots à la semaine 24 (temps principald’éva­luation)

a critère principal d’évaluation de l’efficacité dans l’étude 2 etcritère secondaire d’évaluation de l’efficacité dans l’étude 1

b critère secondaire d’évaluation de l’efficacité dans les études1 et 2

c critère secondaire d’évaluation de l’efficacité dans l’étude2 et critère exploratoire (analyse post hoc) d’évaluation del’efficacité dans l’étude 1

d critère principal d’évaluation de l’efficacité dans l’étude 1 etcritère secondaire d’évaluation de l’efficacité dans l’étude 2

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

En raison de la nature du produit, aucune étude cinétique (ADME) n'a étéconduite chez l'Homme. Il y aurait peu de distribution systémique aprèsadministration de doses thérapeutiques. BOTOX serait métabolisé par desprotéases.

Des études cinétiques ont été réalisées en marquant la toxine avecl'iode 125.

Lorsque le produit est injecté dans le muscle jumeau de rat, laradioactivité locale décline rapidement de telle façon que seulement 5 % dela radioactivité persiste après 24 heures. La radioactivité n'apparaît pasau-delà de 10 millimètres du chemin de l'aiguille. Des observationscom­parables ont été faites lors d'injections réalisées dans la partiesupérieure de la paupière de lapin. On ne retrouve dans les urines que 7 % duproduit intact.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité aiguë chez le rat par voie intramusculaire se situe autour de39 Unités/Kg.

Des administrations répétées à raison d'une injection par mois chez lerat (6 injections) et le singe adulte (7 injections) et d'une injection toutesles 8 semaines chez le singe juvénile (3 injections) provoquent une atrophieet une dégénérescence du muscle et une paralysie respiratoire. Les doses sanseffet toxique ou NOAEL exprimées en Unités/Kg sont estimées pour ces3 études à 16 (rat), 4 (singe adulte) et 8 (singe juvénile).

Suite à des injections intramusculaires de BOTOX à des souris, des rates oudes lapines gravides durant la période d'organogenèse, le NOAEL („NoObserved Adverse Effect Level“ ; dose sans effet toxique observé) concernantle développement était de 4,1 et 0,25 Unités/kg respectivement.

Des doses plus élevées étaient associées à des réductions du poidscorporel fœtal et/ou à un retard d'ossification, et, chez les lapines, desavortements spontanés ont été notés.

Les doses sans effet toxique sur la fertilité ou NOAEL après injectionintra­musculaire de BOTOX chez le rat étaient de 4 Unités/Kg pour le mâle et8 Unités/Kg pour la femelle. Des doses plus élevées ont été associées àune diminution dose-dépendante de la fertilité probablement liée à uneparalysie de l'arrière-train du mâle et à une altération du cycle ovarien.Sous réserve qu’une imprégnation ait eu lieu, aucun effet indésirable n’aété observé sur le nombre ou la viabilité des embryons engendrés ou conçuspar les rats mâles ou femelles traités.

Aucune toxicité systémique n’a été observée après une injectionunique dans le détrusor < 50 Unités/Kg de BOTOX chez le rat. Afin desimuler une injection accidentelle, une dose unique de BOTOX (~ 7 Unités/Kg) aété administrée dans l’urètre prostatique et le rectum proximal, lavésicule séminale et la paroi vésicale ainsi que dans l’utérus (~3 Unités/Kg) de singes sans qu’aucun effet indésirable n’ait étéobservé. Dans une étude d’administration répétée dans le détrusorpendant 9 mois (4 injections), un ptosis a été observé à la dose de24 Unités/kg et des doses ≥ 24 Unités/Kg ont été mortelles. Aucun effetindésirable n’a été observé chez le singe à la dose de 12 Unités/Kg quicorrespond à une exposition 3 fois plus importante que celle attendue avec ladose clinique recommandée de 200 UNITÉS ALLERGAN dans le traitement despatients atteints d’hyperactivité détrusorienne neurologique (basée sur unepersonne de 50 Kg).

Il n'y a aucun potentiel mutagène ni clastogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Albumine humaine, chlorure de sodium.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution dans son flacon, d’un point de vue microbiologique,une utilisation immédiate de la solution est recommandée. Toutefois, lastabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures entre + 2°Cet + 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc) et d'unebague (aluminium), boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La préparation du produit doit être réalisée dans un local approprié etpar du personnel expérimenté afin de minimiser le risque d'incident lors de lamanipulation.

Pour reconstituer BOTOX, utiliser uniquement une solution stérile sansconservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodiumà 0,9 pour cent).

Aspirer une quantité de solvant adaptée à la dilution souhaitée dans uneseringue de taille adéquate (cf. tableau de dilution).

Nettoyer à l'alcool la partie centrale du bouchon en caoutchouc. Afind'éviter la dénaturation du produit, injecter délicatement le solvant dans leflacon et agiter doucement en évitant la formation de bulles.

Ne pas utiliser le flacon si la dépression n'entraîne pas l'aspiration dusolvant à l'intérieur du flacon.

Une fois reconstituée, la solution obtenue doit être contrôléevisu­ellement avant utilisation, afin de vérifier qu'elle est limpide, incoloreou jaune très pâle et qu'elle ne contient pas de particules.

Après reconstitution dans son flacon, d’un point de vue microbiologique,une utilisation immédiate de la solution est recommandée. Toutefois, lasolution peut être conservée au réfrigérateur et utilisée dans les24 heures (voir rubrique 6.4).

Si différentes présentations de BOTOX sont utilisées dans le cadre d’uneprocédure d’injection, une attention doit être apportée à l’utilisationde la bonne quantité de solvant en reconstituant le nombre d’unités par0,1 ml déterminé. La quantité de solvant varie entre BOTOX 50 UNITÉSALLERGAN, BOTOX 100 UNITÉS ALLERGAN et BOTOX 200 UNITÉS ALLERGAN. Chaqueseringue sera étiquetée en conséquence.

Instructions pour la reconstitution dans le traitement des dysfonctionsvé­sicales

Lorsque BOTOX est dilué dans une seringue pour le traitement desdysfonctions vésicales, il doit être utilisé immédiatement.

Instructions pour la reconstitution de BOTOX 200 UNITÉS ALLERGAN afind’obtenir une dose de 100 UNITÉS ALLERGAN :

Il est recommandé d’utiliser préférentiellement des flacons de BOTOX100 UNITÉS ALLERGAN afin de faciliter la reconstitution dans cetteindication.

· Reconstituer 1 flacon de BOTOX 200 UNITÉS ALLERGAN, avec 8 ml desolution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectablede chlorure de sodium à 0,9 pour cent) puis mélanger le flacon doucement.

· Aspirer 4 ml du flacon dans une seringue de 10 ml.

· Terminer la reconstitution en ajoutant 6 ml de solution stérile sansconservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodiumà 0,9 pour cent) dans la seringue de 10 ml et mélanger doucement.

Vous obtiendrez ainsi une seringue de 10 ml contenant un total de100 Unités de solution reconstituée de BOTOX.

Instructions pour la reconstitution de BOTOX 200 UNITÉS ALLERGAN afind’obtenir une dose de 200 UNITÉS ALLERGAN :

· Reconstituer 1 flacon de BOTOX 200 UNITÉS ALLERGAN avec 6 ml desolution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectablede chlorure de sodium à 0,9 pour cent) puis mélanger le flacon doucement.

· Aspirer 2 ml du flacon dans chacune des trois seringues de 10 ml.

· Terminer la reconstitution en ajoutant 8 ml de solution stérile sansconservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodiumà 0,9 pour cent) dans chacune des seringues de 10 ml puis mélangerdoucement.

Vous obtiendrez ainsi trois seringues de 10 ml contenant un total de200 Unités de solution reconstituée de BOTOX.

En cas d'incident lors d'une manipulation du produit qu'il soit à l'état depoudre ou reconstitué, les mesures appropriées décrites ci-dessous doiventêtre mises en route immédiatement.

La toxine botulinique est très sensible à la chaleur et à certains agentschimiques.

Toute projection doit être essuyée :

· soit avec un matériel absorbant imbibé d'une solution d'hypochlorite desodium (eau de Javel) en cas de produit sec ;

· soit avec un matériel absorbant sec en cas de produit reconstitué.

Les surfaces contaminées seront nettoyées avec un matériel absorbantimbibé d'une solution d'hypochlorite de sodium (eau de Javel), puisséchées.

En cas de bris de flacon, procéder comme indiqué ci-dessus au ramassageméticuleux des particules de verre et à l'essuyage du produit, en évitant lescoupures cutanées.

En cas de projection, laver avec une solution d'hypochlorite de sodium (eaude Javel), puis rincer abondamment à l'eau.

En cas de projection oculaire, rincer abondamment avec de l'eau ou avec unesolution ophtalmique de rinçage oculaire.

En cas de blessure du manipulateur (coupure, autopiqûre), procéder commeci-dessus et prendre les mesures médicales appropriées en fonction de la doseinjectée.

Les aiguilles, les seringues et les flacons, qui ne doivent pas être vidés,seront placés, après usage, dans des récipients adaptés qui devront êtreincinérés.

Le matériel contaminé (tissu absorbant, gants, débris d'ampoule) doitêtre placé dans un sac intraversable et éliminé par incinération.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALLERGAN FRANCE

TOUR CBX

1 PASSERELLE DES REFLETS

92400 COURBEVOIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 370 832 0 1 : Poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon(caoutchouc) et d'une bague (aluminium), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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