BRINZOLAMIDE/TIMOLOL EG 10 mg/5 mg par mL, collyre en suspension - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG 10 mg/5 mg par mL, collyre en suspension

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Brinzolamide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10 mg

Timolol (sous forme de maléate detimolol)...­.............­.............­.............­.............­.............­...........5 mg

Pour 1 mL de suspension.

Excipient à effet notoire :

Un mL de suspension contient 0,10 mg de chlorure de benzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en suspension (collyre).

Suspension uniforme blanche à blanchâtre, pH 7,2 (environ).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients adultesatteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertonie intraoculaire, pourlesquels la réduction de PIO sous monothérapie est insuffisante (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Utilisation chez les adultes et les sujets âgés

La posologie est d’une goutte de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG dans le cul desac conjonctival de l’œil ou des yeux atteint(s) deux fois par jour.

Le passage systémique peut être réduit par une occlusion nasolacrymale oula fermeture des paupières. Cette méthode peut contribuer à diminuer leseffets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacité locale (voirrubrique 4.4).

Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avecl'instillation suivante comme prévu. La posologie ne doit pas excéder unegoutte deux fois par jour dans l’œil (les yeux) atteint(s).

En cas de remplacement d’un autre médicament antiglaucomateux ophtalmiquepar BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG, interrompre l’autre médicament et commencerBRIN­ZOLAMIDE/TIMO­LOL EG le jour suivant.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG chez lesenfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore étéétablies. Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance hépatique et rénale

Aucune étude n'a été effectuée avec BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG ou avectimolol 5 mg/mL, collyre chez les patients ayant une insuffisance hépatique ourénale. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsayant une insuffisance hépatique ou chez les patients ayant une insuffisancerénale légère à modérée.

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG n’a pas été étudié chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) ou chez les patients présentant une acidose hyperchlorémique (voirrubrique 4.3). Etant donné que le brinzolamide et son principal métabolitesont excrétés majoritairement par le rein, BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG est parconséquent contre-indiqué chez les insuffisants rénaux sévères (voirrubrique 4.3).

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG doit être utilisé avec précaution chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Voie ophtalmique.

Les patients doivent être informés de la nécessité de bien agiter leflacon avant utilisation. Après ouverture du bouchon, si le dispositif desécurité du col du flacon est trop lâche, retirez-le avant d’utiliser ceproduit.

Pour éviter la contamination de l’embout compte-gouttes et de lasuspension, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, lessurfaces voisines ou d’autres surfaces avec l’embout compte-gouttes duflacon. Les patients doivent être informés de la nécessité de conserver leflacon bien fermé quand il n’est pas utilisé.

En cas d’utilisation de plusieurs médicaments topiques ophtalmiques, lesadministrations de médicament doivent être espacées d’au moins 5 minutes.Les pommades ophtalmiques doivent être administrées en dernier.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité aux autres bêta-bloquants.

· Hypersensibilité aux sulfonamides (voir rubrique 4.4).

· Pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notammentasthme ou antécédents d’asthme ou bronchopneumopathie chronique obstructivesévère.

· Bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc sino-auriculaire, blocauriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par unpacemaker, insuffisance cardiaque confirmée ou choc cardiogénique.

· Rhinite allergique sévère

· Acidose hyperchlorémique (voir rubrique 4.2).

· Insuffisance rénale sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Le brinzolamide et le timolol passent dans la circulation générale. Dufait de la présence d’un bêta-bloquant, le timolol, des effets indésirablescar­diovasculaires, pulmonaires et d’autres effets indésirables identiques àceux rencontrés avec les agents bêta-bloquants administrés par voiesystémique peuvent se produire. La fréquence des effets indésirablessys­témiques après administration par voie ophtalmique locale est plus faiblequ’après administration par voie générale. Pour réduire l’absorptionsys­témique, voir rubrique 4.2.

· Des réactions d’hypersensibilité communes à tous les dérivés dessulfonamides peuvent se produire chez des patients recevantBRINZO­LAMIDE/TIMOLOL EG, car il passe dans la circulation générale.

Troubles cardiaques

Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple,maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) etd'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusementévalué et un traitement avec d'autres substances actives doit être envisagé.Chez ces patients, une surveillance doit être effectuée afin de rechercher dessignes d’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.

En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devrontêtre prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaquede premier degré.

Troubles vasculaires

Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères(c'est à dire de formes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome deRaynaud) doivent être traités avec prudence.

Hyperthyroïdie

Les bêta-bloquants peuvent aussi masquer les signes d'hyperthyroïdie.

Faiblesse musculaire

Il a été rapporté que les médicaments bêta-bloquants pouvaient aggraverla faiblesse musculaire accompagnant certains symptômes de la myasthénie (parex., diplopie, ptosis et faiblesse générale).

Troubles respiratoires

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. BRINZOLAMIDE/TI­MOLOLEG doit être administré avec prudence chez les patients souffrant debronchopneu­mopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée etseulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risque potentiel.

Hypoglycémie/di­abète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patientsprésentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sontsusceptibles de masquer les signes et symptômes d’unehypoglycé­mie aiguë.

Troubles acido-basiques

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG contient du brinzolamide, qui est un sulfonamide.Les réactions indésirables attribuables aux sulfonamides peuvent êtreobservées avec la voie locale. Des déséquilibres acido-basiques ont étérapportés avec des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale. Cemédicament doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant unrisque d’insuffisance rénale en raison du risque possible d’acidoseméta­bolique. Si des signes de réactions graves ou d’hypersensibi­litéapparaissen­t, ce médicament doit être arrêté.

Vigilance mentale

Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale peuvent diminuerl’aptitude aux tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou unecoordination physique. BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG présentant une absorptionsys­témique, ceci peut aussi se produire après administration locale.

Réactions anaphylactiques

Les patients, traités par bêta-bloquants et ayant des antécédentsd'atopie ou de réactions anaphylactiques graves à différents allergènes,peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de telsallergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellemen­tutilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Décollement de la choroïde

Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgiefiltrante du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant lasécrétion d'humeur aqueuse (par ex., timolol, acétazolamide).

Anesthésie chirurgicale

Les béta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets desagents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L’anesthésistedoit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.

L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbêta-bloquants par voie systémique peuvent être majorés en casd'administration de timolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquantsystémique. La réponse de ces patients devra être étroitement surveillée.L'u­tilisation de deux bêta-bloquants topiques ou de deux inhibiteurs del’anhydrase carbonique locaux n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Il existe des effets additionnels par rapport aux effets systémiques connusd’inhibition de l’anhydrase carbonique chez les patients prenant uninhibiteur de l’anhydrase carbonique par voie orale et BRINZOLAMIDE/TI­MOLOLEG. L’administration concomitante de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG etd’inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale n’a pas étéétudiée et n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Effets oculaires

L’expérience du traitement par BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG chez des patientsprésentant un glaucome pseudoexfoliatif ou un glaucome pigmentaire estlimitée. Il conviendra de faire particulièrement attention lors du traitementde ces patients et une surveillance étroite de la PIO est recommandée.

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG n’a pas été évalué chez les patientsprésentant un glaucome à angle étroit et son utilisation n’est pasrecommandée chez ces patients.

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire.Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avecprudence.

Le rôle éventuel du brinzolamide sur la fonction endothéliale cornéennen’a pas été étudié chez les patients présentant une cornée fragilisée(no­tamment chez les patients ayant un faible nombre de cellules endothéliales).En particulier, les patients porteurs de lentilles de contact n’ont pas étéétudiés et une surveillance attentive est recommandée chez ces patients sousbrinzolamide étant donné que les inhibiteurs de l’anhydrase carboniquepeuvent affecter l’hydratation cornéenne. Cela peut conduire à unedécompensation cornéenne et à un œdème et le port de lentilles de contactpeut augmenter le risque pour la cornée. Une surveillance attentive estrecommandée chez les patients ayant une cornée fragilisée, tels que lespatients présentant un diabète sucré ou des dystrophies cornéennes.

Le port de lentilles de contact est possible lors de l’utilisation deBRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG mais sous étroite surveillance (voir ci-dessous sous« Chlorure de benzalkonium »)

Chlorure de benzalkonium

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG contient du chlorure de benzalkonium. Le chlorurede benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux, des symptômesdu syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface dela cornée. Doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsd’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de la cornée. Lespatients doivent être surveillés en cas d’utilisation prolongée. Il estconnu pour teinter les lentilles de contact souples. Le contact avec leslentilles de contact souples doit être évité. Les patients doivent êtreinformés qu’ils doivent enlever leurs lentilles de contact avantl’instillation de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG et attendre 15 minutes aprèsl’instillation avant de remettre des lentilles de contact.

Des kératopathies ponctuées et/ou kératopathies ulcératives toxiques ontaussi été rapportées avec le chlorure de benzalkonium. Une surveillanceétroite des patients est nécessaire lors d’une utilisation fréquente ouprolongée.

Insuffisance hépatique

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG doit être utilisé avec précaution chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a étéréalisée avec BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG.

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG contient un inhibiteur de l’anhydrase carbonique,le brinzolamide, qui, bien qu’administré par voie locale, présente uneabsorption systémique. Des déséquilibres acido-basiques ont été rapportésavec des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale. La possibilitéd’in­teractions doit être envisagée chez les patients traités parBRINZOLAMI­DE/TIMOLOL EG.

Chez les patients recevant un inhibiteur de l’anhydrase carbonique par voieorale et du brinzolamide en collyre, il existe un risque de potentialisation deseffets systémiques connus de l’inhibition de l’anhydrase carbonique. Iln’est pas recommandé d’administrer de façon concomitante un collyrecontenant du brinzolamide et un inhibiteur de l’anhydrase carbonique parvoie orale.

Les iso-enzymes du cytochrome P-450 responsables du métabolisme dubrinzolamide comprennent le CYP3A4 (principal), le CYP2A6, le CYP2B6, le CYP2C8et le CYP2C9. Il est donc attendu que les inhibiteurs du CYP3A4 tels que lekétoconazole, l’itraconazole, le clotrimazole, le ritonavir et latroléandomycine puissent inhiber le métabolisme du brinzolamide via le CYP3A4.Il est conseillé d’être prudent lorsque les inhibiteurs du CYP3A4 sontadministrés simultanément. Cependant, l’élimination rénale étant la voieprincipale, l’accumulation de brinzolamide est improbable. Le brinzolamiden’est pas un inhibiteur des iso-enzymes du cytochrome P-450.

Un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie marquée,peut être observé lors de l’administration simultanée de solutionophtalmique de bêta-bloquant et d’inhibiteurs des canaux calciques,d’agents bloquants bêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notammentl’a­miodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomi­métiques, deguanéthidine administrés par voie orale.

Les bêta-bloquants peuvent diminuer la réponse à l’adrénaline utiliséepour traiter des réactions anphylactiques. Une attention particulière doitêtre apportée aux patients ayant des antécédents d’atopie oud’anaphylaxie (voir rubrique 4.4).

La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal dela clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants. Uneattention particulière est recommandée lors de l’utilisation concomitante dece médicament et de la clonidine.

Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemple,diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors del’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple, quinidine,flu­oxétine, et paroxétine) et de timolol. Une attention particulière estrecommandée.

Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et lessymptômes de l'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque lesbêta-bloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont étéutilisés de façon concomitante.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation dubrinzolamide ou du timolol administrés par voie oculaire chez la femmeenceinte. Les études effectuées chez l’animal avec le brinzolamide ont misen évidence une toxicité sur la reproduction après une administration­systémique, voir rubrique 5.3. BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG ne doit pas êtreutilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Pour réduirel’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif maisont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque lesbêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, les signes et lessymptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple, bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. SiBRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG est administré jusqu’à l’accouchement, lenouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours desa vie.

Il n’a pas été établi que le brinzolamide ophtalmique est excrété dansle lait maternel. Les études chez l’animal après administration orale ontmontré que le brinzolamide était excrété dans le lait maternel, voirrubrique 5.3.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peuprobable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire lessymptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour réduirel’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Cependant, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Unedécision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soitd’interrom­pre/de s’abstenir du traitement avec BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG enprenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard dubénéfice du traitement pour la femme.

Aucune étude n’a été réalisée afin d’évaluer l’effet d’uneadministration topique oculaire de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG sur la fertilitéhumaine.

Les études non-cliniques n’ont pas démontré d’effet du brinzolamide oudu timolol sur la fertilité masculine ou féminine suite à une administratio­norale. Aucun effet de l’utilisation de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG sur lafertilité masculine ou féminine n’est anticipé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG a une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

Une vision floue provisoire ou d’autres troubles visuels peuvent diminuerl’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. En cas devision floue survenant lors de l’instillation, le patient doit attendre que savision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser unemachine.

Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique peuvent diminuer l’aptitude auxtâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique (voirrubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Lors des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemmentren­contrés étaient une vision floue, une irritation oculaire et une douleuroculaire, survenant chez environ 2 % à 7 % des patients.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essaiscliniques et de la surveillance post-commercialisation de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOLEG et de ses composants, brinzolamide et timolol, pris individuellement. Ils ontété classés de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dansl’ordre décroissant de gravité.

1 Effets indésirables observés avec BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG

2 Effets indésirables supplémentaires observés avec le timolol enmonothérapie

3 Effets indésirables supplémentaires observés avec le brinzolamide enmonothérapie

* Effets indésirables observés avec le timolol

Un effet indésirable systémique fréquemment rapporté au cours des étudescliniques avec BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG a été la dysgueusie (goût amer ouinhabituel dans la bouche après instillation). Il est probablement dû aupassage du collyre dans le nasopharynx par le canal nasolacrymal et il estimputable au brinzolamide. L’occlusion nasolacrymale ou la fermeture douce despaupières après l’instillation peut contribuer à réduire la fréquence decet effet (voir rubrique 4.2).

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG contient du brinzolamide qui est un sulfonamidein­hibiteur de l’anhydrase carbonique absorbé par voie systémique. Les effetsgastro-intestinaux, affectant le système nerveux, hématologiques, rénaux etmétaboliques sont généralement associés aux inhibiteurs de l’anhydrasecar­bonique systémiques. Les effets indésirables des inhibiteurs del’anhydrase carbonique par voie orale peuvent être observés avec la voielocale.

Le timolol passe dans la circulation générale. Cela peut entraîner deseffets indésirables semblables à ceux des médicaments bêta-bloquants prispar voie systémique. Les effets indésirables mentionnés comprennent deseffets rencontrés dans la classe des bêta-bloquants ophtalmiques. D’autreseffets indésirables liés à l’utilisation d’un des composants, qui peuventéventu­ellement survenir avec BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG, sont mentionnés dansle tableau ci-dessus. L'incidence des effets indésirables systémiques aprèsune administration topique ophtalmique est inférieure à celle d’uneadministration systémique. Afin de réduire l'absorption systémique, voirrubrique 4.2.

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG n’est pas recommandé chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans en raison de l’absence de données detolérance et d’efficacité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas d’ingestion accidentelle, les symptômes d’un surdosage enbêta-bloquants peuvent inclure bradycardie, hypotension, insuffisance cardiaqueet bronchospasme.

En cas de surdosage avec BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG, collyre, le traitementdevra être symptomatique et de soutien. A cause du brinzolamide, undéséquilibre hydro-électrolytique, le développement d’un état d’acidoseet d’éventuels effets sur le système nerveux central peuvent survenir.L’io­nogramme (en particulier le potassium) et le pH sanguin devront êtresurveillés. Des études ont montré que le timolol ne dialyse pasrapidement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments ophtalmologiqu­es,Antiglauco­mateux et myotiques, Code ATC : S01ED51.

BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG associe deux substances actives : le brinzolamideet le maléate de timolol. Ces deux composants réduisent la PIO élevée,princi­palement en diminuant la sécrétion d’humeur aqueuse, ceci pardifférents mécanismes d’action. L'effet combiné de ces deux substancesactives permet d’obtenir une réduction supplémentaire de la pressionintra­oculaire par rapport à chaque composant pris isolément.

Le brinzolamide est un inhibiteur puissant de l’anhydrase carbonique II(AC-II), l’iso-enzyme prédominant de l’œil. L’inhibition del’anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l’œil diminue lasécrétion d’humeur aqueuse, probablement en ralentissant la formation desions bicarbonates, ce qui conduit à une réduction du transport de sodiumet d’eau.

Le timolol est un agent non sélectif bloquant les récepteursadré­nergiques, n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèque, ni effetdépresseur myocardique direct, ni effet stabilisant de membrane. Des étudestonograp­hiques et fluorophotomé­triques chez l'homme suggèrent que son actionprédominante est liée à la réduction de formation de l’humeur aqueuse etune légère augmentation de l'écoulement.

Effets cliniques :

Dans une étude contrôlée sur 12 mois réalisée chez des patientsatteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertonie oculaire quiprésentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, et pour lesquelsl’inves­tigateur considérait qu’un traitement combiné serait bénéfique,la baisse moyenne de PIO sous BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG administré deux foispar jour était de 7 à 9 mmHg. La non infériorité de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOLEG par rapport au dorzolamide 20 mg/mL + timolol 5 mg/mL pour la réduction dela PIO moyenne a été démontrée à tous les temps pour toutes lesvisites.

Dans une étude contrôlée de 6 mois réalisée chez des patients atteintsde glaucome à angle ouvert ou d’hypertonie oculaire, et présentant une PIOinitiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse moyenne de PIO sousBRINZOLAMI­DE/TIMOLOL EG administré deux fois par jour était de 7 à 9 mmHget pouvait atteindre 3 mmHg de plus qu’avec le brinzolamide 10 mg/mLadministré 2 fois par jour et 2 mmHg de plus qu’avec le timolol 5 mg/mLadministré deux fois par jour. La réduction de PIO moyenne étaitstatisti­quement supérieure à celle obtenue avec le brinzolamide et le timololà tous les temps et pour toutes les visites de l’étude.

Dans trois études cliniques contrôlées, la gêne oculaire lors del'instillation de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG était significativement plus faibleque lors de l’instillation de dorzolamide 20 mg/mL + timolol 5 mg/mL.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Suite à l’administration locale oculaire, le brinzolamide et le timololsont absorbés à travers la cornée et dans la circulation générale. Dans uneétude pharmacocinétique, des volontaires sains ont reçu du brinzolamide parvoie orale (1 mg) deux fois par jour pendant 2 semaines avant de débuterl’admi­nistration de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG pour diminuer le tempsnécessaire pour atteindre l’état d’équilibre. Après deux administration­squotidiennes de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG pendant 13 semaines, lesconcentrations de brinzolamide dans les globules rouges (concentration­sérythrocytai­res) étaient d’environ 18,8 ± 3,29 μM, 18,1 ± 2,68 μM et18,4 ± 3,01 μM aux semaines 4, 10 et 15 respectivement, indiquant que lesconcentrations érythrocytaires de brinzolamide à l’état d’équilibreétaient maintenues.

A l’état d’équilibre, à la suite de l’administration deBRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG, les valeurs plasmatiques moyennes Cmax etl’ASC0–12h du timolol étaient respectivement 27 % et 28 % inférieures(Cmax : 0,824 ± 0,453 ng/mL; ASC0–12h : 4,71 ± 4,29 ng h/mL) à cellesobtenues suite à l’administration du timolol 5 mg/mL (Cmax : 1,13 ±0,494 ng/mL; ASC0–12h : 6,58 ± 3,18 ng h/mL). La plus faible expositionsys­témique au timolol suite à l’administration de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EGn’est pas cliniquement pertinente. Suite à l’administration deBRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG, la Cmax moyenne du timolol était atteinte à0,79 ± 0,45 heures.

La liaison du brinzolamide aux protéines plasmatiques est modérée (environ60 %). Le brinzolamide est sequestré dans les globules rouges en raison de saforte affinité pour l’AC-II et dans une moindre mesure pour l’AC-I. Lemétabolite actif N-déséthyl brinzolamide s’accumule aussi dans les globulesrouges où il se lie principalement à l’AC-I. L’affinité du brinzolamideet de son métabolite pour les globules rouges et l'AC tissulaire conduit à defaibles concentrations plasmatiques.

Chez le lapin, les données de distribution dans les tissus oculaires ontmontré que le timolol peut être dosé dans l’humeur aqueuse jusqu’à48 heures après administration de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG. A l’étatd’équ­ilibre, le timolol est détecté dans le plasma humain jusqu’à12 heures après administration de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG.

Les voies métaboliques du brinzolamide impliquent une N-désalkylation, uneO-désalkylation et une oxydation de sa chaîne N-propyl. Le N-déséthylbrinzo­lamide est l’un des principaux métabolites du brinzolamide formé chezl’Homme, qui se lie aussi à l’AC-I en présence de brinzolamide ets'accumule dans les globules rouges. Des études in vitro montrent que lemétabolisme du brinzolamide implique principalement le CYP3A4 ainsi qu’aumoins quatre autres isoenzymes (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9).

Le timolol est métabolisé selon 2 voies. La première conduit à unechaîne éthanolamine sur le cycle thiadiazole et la seconde conduit à unechaîne éthanolique sur l'azote morpholine et une seconde chaîne similaireavec un groupe carbonyle adjacent à l'azote. Le métabolisme du timolol estassuré principalement par le CYP2D6.

Le brinzolamide est principalement éliminé par excrétion rénale (environ60 %). Environ 20 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous formede métabolite. Le brinzolamide et le N-déséthyl brinzolamide sont lesprincipaux composants retrouvés dans les urines accompagnés des métabolitesN-desméthoxypropyl et O-desméthyl à l’état de traces (< 1 %).

Le timolol et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins.Environ 20 % d'une dose de timolol sont excrétés dans l'urine sous formeinchangée et le reste est excrété dans l'urine sous forme métabolisée.Après administration de BRINZOLAMIDE/TI­MOLOL EG, la demi-vie plasmatique dutimolol est de 4,8 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Brinzolamide

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier dubrinzolamide pour l’Homme.

Des études de toxicité chez le lapin recevant des doses de brinzolamideallant jusqu’à 6 mg/kg/jour (214 fois la dose ophtalmique thérapeutique­journalière recommandée de 28 μg/kg/jour) n’ont pas révélé d’effetsur le développement fœtal malgré une toxicité maternelle significative. Desétudes similaires chez le rat ont conduit à de légères réductions del’ossification du crâne et des barres sternales des fœtus des mèresrecevant du brinzolamide aux doses de 18 mg/kg/jour (642 fois la dosethérapeutique journalière recommandée) ; ces réductions n’ont pas étéobservées à 6 mg/kg/jour. Ces résultats sont apparus à des dosesentraînant des acidoses métaboliques avec diminution du gain de poids corporeldes mères et diminution des poids foetaux. Chez les petits de mères recevantdu brinzolamide par voie orale, des diminutions dose-dépendantes des poidsfoetaux ont été observées, allant d’une légère diminution (environ 5–6%) à la dose de 2 mg/kg/jour à près de 14 % à la dose de 18 mg/kg/jour­.Pendant l'allaitement, la dose sans effet sur la portée était de5 mg/kg/jour.

Timolol

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier dutimolol pour l’Homme. Des études de toxicité de reproduction avec le timololont révélé un retard d’ossification du fœtus sans effet sur ledéveloppement post-natal chez le rat (à 50 mg/kg/jour ou 3 500 fois la dosethérapeutique journalière de 14 µg/kg/jour) et des augmentations derésorptions fœtales chez le lapin (à 90 mg/kg/jour ou 6 400 fois la dosethérapeutique journalière).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, mannitol (E421), carbomère, édétate disodique,chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), hydroxyde desodium (pour ajustement du pH), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

4 semaines après la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 5 mL en polyéthylène basse densité (PEBD) avec embout dedispensation en PEBD et bouchon en polyéthylène haute densité (PEHD)contenant 5 mL de suspension.

Boîtes contenant 1, 3 ou 6 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 982 8 5 : 5 mL en flacon (PEBD). Boîte de 1.

· 34009 550 705 5 9 : 5 mL en flacon (PEBD). Boîte de 3.

· 34009 550 705 6 6 : 5 mL en flacon (PEBD). Boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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