BROMAZEPAM VIATRIS 6 mg, comprimé quadrisécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BROMAZEPAM VIATRIS 6 mg, comprimé quadrisécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bromazépam...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............6,00 mg

Pour un comprimé quadrisécable.

Excipient à effet notoire : lactose (100,00 mg)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé quadrisécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ouinvalidantes,

· Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestationsdu sevrage alcoolique.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation du bromazépam n'est pas recommandée chez l'enfant, enl'absence d'étude.

De plus, le comprimé n'est pas une forme adaptée à l'enfant de moins de6 ans (risque de fausse route).

Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plusfaible et la dose maximale ne sera pas dépassée.

En pratique courante :

Chez l'adulte, en début de traitement, la posologie quotidienne moyenne dubromazépam est de 6 mg par jour, répartis le plus souvent de la manièresuivante :

· 1/4 de comprimé le matin (1,5 mg)

· 1/4 de comprimé à midi (1,5 mg)

· 1/2 comprimé le soir (3 mg).

Elle doit être ensuite adaptée individuellement en fonction de la réponsethérape­utique.

En psychiatrie :

Selon la gravité de l'anxiété à traiter : chez les malades ambulatoires,la posologie s'établit entre 6 et 18 mg; chez des sujets dont la sévéritédu syndrome anxieux exige l'hospitalisation, il est possible de prescrire desdoses plus élevées, 24 voire 36 mg par jour.

Chez l'enfant :

Il est recommandé de réduire la posologie, de moitié par exemple.

Chez le sujet âgé :

La plus faible dose possible de bromazépam doit être utilisée (la moitiéde la dose recommandée chez l’adulte, par exemple). L’effet pharmacologiquedes benzodiazépines apparaît plus important chez le sujet âgé que chez lesujet jeune à des concentrations plasmatiques similaires.

Chez l'insuffisant rénal ou l'insuffisant hépatique léger àmodéré :

Il est recommandé de réduire la posologie de bromazépam à la dose la plusfaible possible (de moitié, par exemple).

Le traitement doit être aussi bref que possible. L'indication seraréévaluée régulièrement surtout en l'absence de symptômes. La duréeglobale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines pour lamajorité des patients, y compris la période de réduction de la posologie(voir rubrique 4.4).

Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitementau-delà des périodes préconisées. Ceci suppose des évaluations précises etrépétées de l'état du patient.

Prévention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations dusevrage alcoolique : traitement bref de l'ordre de 8 à 10 jours.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situationssui­vantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, ou aux benzodiazépines,

· insuffisance respiratoire sévère,

· insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenued'une encéphalopathie hépatique),

· myasthénie,

· syndrome d'apnée du sommeil.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE

L’action des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivemen­tmalgré l'utilisation de la même dose en cas d'administrations répétéesdurant plusieurs semaines.

ABUS, DEPENDANCE ET SYNDROME DE SEVRAGE

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plusparticulière­ment en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état depharmacodépen­dance physique et psychologique.

Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance :

· durée du traitement,

· dose,

· antécédents d'autres dépendances : médicamenteuses ou non, y comprisalcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez despatients sans facteur de risque individualisé.

Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène desevrage.

Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie,céphalées, diarrhée, anxiété extrême, myalgies, tension, irritabilité,ner­vosité, confusion.

Dans les cas sévères les symptômes suivants peuvent se produire :hyperacousie, agitation voire épisode confusionnel, paresthésies desextrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit, et au contactphysique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires,con­vulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suiventl'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, etsurtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent mêmese manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.

Lors de l'utilisation de benzodiazépines à longue durée d'action, il estimportant d'informer le patient que le passage à une benzodiazépine de courtedurée d'action peut entraîner l'apparition de symptômes de sevrage.

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soitl'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque depharmacodépen­dance.

Des cas d'abus ont également été rapportés, notamment, chez des patientsabusant de plusieurs autres substances médicamenteuses ou non. BROMAZEPAMVIATRIS 6 mg, comprimé quadrisécable doit être utilisé avec extrêmeprécaution chez les patients ayant des antécédents de dépendancemédi­camenteuse ou non, y compris alcoolique.

PHENOMENE DE REBOND / SEVRAGE

Ce syndrome transitoire peut se manifester à l’arrêt du traitement par laréapparition, sous une forme accentuée, des symptômes d’anxiété etd’insomnie qui avaient motivés le traitement par les benzodiazépines etapparentés. Il peut s'accompagner d'autres réactions, dont des modificationsde l'humeur, une anxiété ou des troubles du sommeil et une nervosité. Commele risque de phénomènes de rebond/ sevrage est plus élevé après l'arrêtbrutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement laposologie.

AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctionspsycho­motrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent laprise du médicament. Par conséquent, pour réduire le risque, les patientsdoivent s'assurer de pouvoir dormir d'un sommeil ininterrompu pendant plusieursheures après la prise. Les effets de l'amnésie peuvent être associés à uncomportement inapproprié (voir également rubrique 4.8).

TROUBLES DU COMPORTEMENT ET REACTIONS PARADOXALES

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvententraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération del'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire.

Peuvent être observés :

· aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,agres­sivité, colère,

· idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes detype psychotique,

· désinhibition avec impulsivité,

· euphorie, irritabilité,

· amnésie antérograde,

· suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour lepatient ou pour autrui, à type de :

· comportement inapproprié pour le patient,

· accès de colères, comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment sil'entourage tente d'entraver l'activité du patient,

· conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement. Ces réactions sont plussusceptibles de survenir chez les enfants et les sujets âgés.

RISQUE D'ACCUMULATION

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistentdans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voirrubrique 5.2).

Chez des personnes âgées ou présentant une insuffisance rénale ouhépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prisesrépétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateaud'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'estqu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer àla fois l'efficacité et la sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 4.2). Lepatient doit être surveillé régulièrement en début de traitement afin dediminuer la posologie et/ou la fréquence d'administration et de prévenir lasurvenue d'un surdosage lié à l'accumulation.

SUJET AGE

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avecprudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effetmyorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souventgraves dans cette population. Il convient d’utiliser la plus faible dosepossible chez le sujet âgé (voir rubrique 4.2).

RISQUE EN CAS D’UTILISATION CONCOMITANTE D’OPIOÎDES

L’utilisation concomitante de BROMAZEPAM VIATRIS 6 mg, compriméquadri­sécable et d’opioïdes peut se traduire par une sédation, unedépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, laprescription concomitante de médicaments sédatifs comme les benzodiazépinesou les médicaments apparentés comme BROMAZEPAM VIATRIS 6 mg, compriméquadri­sécable avec les opioïdes doit être réservée aux patients pour quiaucune option thérapeutique alternative n’est possible. Si la décision estprise de prescrire BROMAZEPAM VIATRIS 6 mg, comprimé quadrisécable de façonconcomitante avec des opioïdes, la dose efficace la plus faible doit êtreutilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible (voirégalement les recommandations générales en matière de dose à larubrique 4.2).

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des signeset des symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, ilest vivement recommandé d’informer les patients et leurs soignants (le caséchéant) afin qu’ils soient attentifs à ces symptômes (voirrubrique 4.5).

UTILISATION CONCOMITANTE D'ALCOOL / DE DEPRESSEURS DU SNC

L'utilisation concomitante de bromazépam et d'alcool et/ou de dépresseursdu SNC doit être évitée. Cette utilisation concomitante peut majorer leseffets cliniques du bromazépam, y compris une sédation sévère et unedépression respiratoire et/ou cardiovasculaire cliniquement pertinente (voirrubrique 4.5).

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolismeou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (voir rubrique 4.5).

CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être utilisés seuls pourtraiter la dépression ou l’anxiété associée à la dépression. Cettedernière peut évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration durisque suicidaire. Le bromazépam doit donc être utilisé avec prudence et ladurée de traitement doit être limitée chez les patients ayant des signes etsymptômes d'un trouble dépressif ou des tendances suicidaires.

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement depremière intention des maladies psychotiques.

DUREE DU TRAITEMENT

La durée du traitement doit être aussi courte que possible (voir rubrique4.2) et ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines, y compris la phase deréduction de posologie. En cas de nécessité de prolonger le traitementau-delà de cette durée, l'état du patient doit être réévalué. Il estutile d’informer le patient lors de l’initiation du traitement que celui-cisera d’une durée limitée.

MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patientsdevront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin deminimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cetteinterruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable decette phase.

ENFANT

Plus encore que chez l'adulte, le rapport bénéfice/risque serascrupuleusement évalué et la durée du traitement aussi brève que possible.Aucune étude clinique n'a été conduite chez l'enfant avec le bromazépam.

SUJET AGE, INSUFFISANT RENAL ET INSUFFISANT HEPATIQUE

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié parexemple (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les benzodiazépines sontcontre-indiquées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévèrecar elles peuvent contribuer à la survenue d’épisodes d’encéphalopat­hiehépatique. Des précautions particulières doivent être mises en œuvre lorsde l’administration de BROMAZEPAM VIATRIS 6 mg, comprimé quadrisécable chezles patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée.

INSUFFISANT RESPIRATOIRE

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effetdépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété etl'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de lafonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs). Ilest recommandé de réduire la dose.

Excipient(s)

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines etapparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduitede véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissonsalcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Opioïdes

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs comme lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés comme BROMAZEPAM VIATRIS 6 mg,comprimé quadrisécable avec les opioïdes accroît le risque de sédation, dedépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’un effetdépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La posologie et ladurée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voirrubrique 4.4).

+ Autres dépresseurs du système nerveux central

Majoration de l’effet dépresseur central avec les dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution autres quebuprénorphine); antipsychotiques (neuroleptiques); barbituriques; autresanxioly­tiques; hypnotiques; antidépresseurs sédatifs; antihistaminiques H1sédatifs; antihypertenseurs centraux; anticonvulsivants; baclofène;tha­lidomide.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs ettraitements de substitution), barbituriques: risque majoré de dépressionres­piratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage, notamment chez lespersonnes âgées.

+ Buprénorphine

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association.In­former le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.

INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

Des interactions pharmacocinétiques peuvent se produire en casd'administration du bromazépam avec des médicaments qui inhibent l'enzymehépatique CYP3A4, par l'augmentation des taux plasmatiques de bromazépam.

La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante debromazépam et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, antifongiquesa­zolés, inhibiteurs de protéase ou certains macrolides) et il convientd'envisager une réduction importante de la posologie. Dans le cas desanalgésiques narcotiques, une potentialisation de l'euphorie peut également seproduire, pouvant donner lieu à une dépendance psychique accrue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

De nombreuses données issues d'études de cohorte n'ont pas mis en évidencela survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines aucours du 1er trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines étudesépidémi­ologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fenteslabio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données,l’incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau‑nés seraitinférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de lagrossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3èmetrimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et unevariabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en finde grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsablechez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troublesde la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sontréversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie dela benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoireou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Parailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence designes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par unehyperexcita­bilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenantà distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vied'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci estlongue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation debromazépam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soitle terme.

En cas de prescription de bromazépam à une femme en âge de procréer,celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin siune grossesse est envisagée ou débutée afin qu'il réévalue l'intérêt dutraitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer untraitement par bromazépam, éviter de prescrire des doses élevées et tenircompte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemmentdé­crits.

Le bromazépam passe dans le lait maternel ; en conséquence, l'utilisationde ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

Aucune donnée n’est disponible en ce qui concerne l'effet de bromazépamsur la fertilité humaine. L’administration quotidienne de bromazépam n’apas eu d’effet sur la fertilité et la performance reproductrice généralechez le rat.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risquepossible de somnolence, de sédation, d'amnésie, de troubles de laconcentration et de troubles de la fonction musculaire.

L'association avec d'autres médicaments sédatifs doit être déconseilléeou prise en compte en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines(voir rubrique 4.5).

Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d'altération de lavigilance est encore accru. Cet effet est majoré si le patient a consommé del'alcool.

4.8. Effets indésirables

Ils sont en rapport avec la dose ingérée, la sensibilité individuelle dupatient.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours du traitementpar le bromazépam, avec les fréquences suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10) ;

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ;

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ;

Très rare (< 1/10 000) ;

Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* Ces phénomènes surviennent essentiellement en début du traitement etdisparaissent généralement avec la poursuite du traitement

** Voir rubrique 4.4

Le risque de chutes et de fractures est majoré en cas de prise concomitantede sédatifs (y compris des boissons alcoolisées) et chez lespersonnes âgées

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les benzodiazépines entraînent souvent une somnolence, une ataxie, unedysarthrie, un nystagmus. Un surdosage par bromazépam menace rarement lepronostic vital si le médicament est pris seul, mais il peut provoquer dessignes de confusion mentale, une léthargie, des troubles de l'élocution, uneabsence de réflexe, une apnée, une hypotension, une hypotonie, une dépressioncardio-respiratoire, un coma, et exceptionnellement un décès. Le coma ne duregénéralement que quelques heures mais il peut être plus prolongé etcyclique, notamment chez les patients âgés. Les effets dépresseursres­piratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients atteintsde maladie respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs dusystème nerveux central, y compris l'alcool. Le pronostic vital peut êtremenacé, notamment dans les cas de polyintoxications impliquant d'autresdépresseurs du système nerveux central (y compris l'alcool).

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutienen fonction de l'état clinique du patient. Les patients peuvent notamment avoirbesoin d'un traitement symptomatique des effets cardio-respiratoires etneurologiques centraux.

La poursuite de l'absorption du médicament doit être évitée au moyend'une méthode appropriée, par exemple en administrant du charbon activé dansun délai de 1 à 2 heures. L'administration de charbon activé doitimpérativement s'accompagner d'une protection des voies aériennes chez lespatients somnolents. En cas d'ingestion mixte, un lavage gastrique peut êtreenvisagé, mais pas de manière systématique. Une surveillance particulièredes fonctions cardio-respiratoires en milieu spécialisé est recommandée.

En cas de dépression sévère du SNC, envisager l'utilisation deflumazénil, antagoniste des benzodiazépines. Celui-ci ne doit êtreadministré que sous étroite surveillance. Le flumazénil ayant une demi-viecourte (environ une heure), les patients devront être surveillés après ladisparition de ses effets. Le flumazénil doit être utilisé avec une extrêmeprudence en présence de médicaments qui diminuent le seuil épileptogène (lesantidépresseurs tricycliques par exemple). Consulter l'information deprescription du flumazénil pour plus d'informations.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : dérivés de la benzodiazépine,an­xiolytiques, code ATC : N05BA (N : système nerveux central).

Le bromazépam appartient à la classe des 1–4 benzodiazépines et a uneactivité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autrescomposés de cette classe :

· myorelaxante,

· anxiolytique,

· sédative,

· hypnotique,

· anticonvulsivante,

· amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteurcentral faisant partie du complexe „récepteurs macromolécula­iresGABA-OMEGA“, également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canalchlore.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La résorption du bromazépam est comprise entre 0,5 et 4 heures. Labiodisponibilité est de l'ordre de 65 %.

L'administration de BROMAZEPAM VIATRIS 6 mg, comprimé quadrisécable avecde la nourriture peut réduire la biodisponibilité du bromazépam. Cependant,la pertinence clinique de cette information n'a pas été établie.

Le volume de distribution varie de 0,5 à 2 l/kg.

La liaison aux protéines est d'environ 75 %.

L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en4 jours.

Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe deproduits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développementd'une tolérance.

Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi quedans le placenta et le lait maternel.

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation desbenzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable (1 à 3 %) debromazépam inchangé retrouvé au niveau urinaire.

Le bromazépam est métabolisé quantitativement en deux métabolitesprin­cipaux : le 3-hydroxy-bromazépam (qui est également actif ; saparticipation à l'effet pharmacologique est faible) et le2-(2-amino-5-bromo-3-hydroxybenzoyl) pyridine. Ces métabolites sont ensuiteglucuro­conjugués, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dansles urines. Dans les urines, la fraction de bromazépam inchangé estnégligeable (2 %) par rapport aux dérivés glucuroconjugués du3-hydroxy-bromazépam et du 2-(2-amino-5-bromo-3-hydroxybenzoyl) pyridine quireprésentent respectivement 27 % et 40 % de la dose administrée.

La demi-vie d'élimination plasmatique du bromazépam est de 20 heures.

La clairance totale plasmatique du bromazépam, calculée aprèsadministration intraveineuse, est de 45 ml/min en moyenne.

Sujet âgé :

Le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale avecaugmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et desdemi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans unpremier temps.

Insuffisant hépatique :

Aucune étude pharmacocinétique dédiée n'a été menée. Il n'a pas étécollecté de données de pharmacocinétique chez les patients souffrantd'in­suffisance hépatique. Cependant, on note une augmentation de la demi-vie,avec baisse de la clairance plasmatique totale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de carcinogénicité menées chez le rat n’ont pas mis enévidence de potentiel carcinogène pour le bromazépam.

Le bromazépam ne s’est pas révélé génotoxique lors des tests in vitroet in vivo.

L’administration quotidienne de bromazépam n’a pas eu d’effet sur lafertilité et la performance reproductrice générale chez le rat.

Les études de toxicité sur la reproduction disponibles et conduites parvoie orale mettent en évidence une augmentation de la mortinatalité et de lamortalité post-natale chez le rat à partir de 10 mg/kg/jour, et un effetembryo-fœtolétal chez le lapin à la dose de 50 mg/kg/jour­.L’administra­tion quotidienne de bromazépam n’a pas eu d’effet sur lafertilité et la performance reproductrice générale chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, talc, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 348 835–0 7 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Durée de prescription limitée à 12 semaines.

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