BRUFEN 400 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BRUFEN 400 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ibuprofène...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............400,00 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : 26,67 mg de lactose monohydraté parcomprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire de l'ibuprofène, del'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donnelieu et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoire­sactuellement disponibles.

Elles sont limitées, chez l'adulte (plus de 15 ans), au :

· traitement symptomatique au long cours :

o des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthriter­humatoïde, spondylarthrite ankylosante ou syndromes apparentés tels que lesyndrome de Fiessinger Leroy-Reiter et rhumatisme psoriasique,

o de certaines arthroses invalidantes et douloureuses,

· traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës des :

o rhumatismes abarticulaires tels que péri-arthrites scapulo-humérales,ten­dinites, bursites,

o arthroses,

o arthrites microcristallines,

o lombalgies,

o radiculalgies,

o affections aiguës post-traumatiques bénignes de l'appareilloco­moteur,

o dysménorrhées après recherche étiologique,

o traitement symptomatique des affections douloureuses d'intensité légèreà modérée et/ou des états fébriles.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour atténuer les symptômes ou minimiser les effets indésirables, la doseefficace la plus faible devra être utilisée pendant la durée la plus courtepossible (voir rubrique 4.4).

Réservé à l'adulte (plus de 15 ans).

· Indications rhumatologiques :

o traitement d'attaque : 2 comprimés à 400 mg, 3 fois par jour, soit2400 mg par jour.

o traitement d'entretien : 1 comprimé à 400 mg, 3 à 4 fois par jour,soit 1200 à 1600 mg par jour.

· Dysménorrhée :

1 comprimé à 400 mg par prise, à renouveler si nécessaire, sansdépasser 4 comprimés à 400 mg par jour (soit 1600 mg par jour).

· Affections douloureuses et/ou états fébriles :

1 comprimé à 400 mg par prise, à renouveler si nécessaire, sansdépasser 3 comprimés à 400 mg par jour (soit 1200 mg par jour).

En cas d’altération de la fonction rénale ou hépatique, la posologiedevra être adaptée individuellement. Des précautions sont à prendre pourcette population.

Pour permettre une action plus rapide, BRUFEN 400 mg, comprimé pelliculépeut être pris à jeun. Pour les patients présentant une sensibilitégas­trique, BRUFEN 400 mg, comprimé pelliculé est à prendre de préférenceau cours d’un repas.

Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations de douleur oude fièvre. Elles doivent être espacées d'au moins 6 heures.

Voie orale.

Prendre les comprimés d’ibuprofène avec un grand verre d’eau.

Les comprimés d’ibuprofène doivent être avalés en entier et ne doiventpas être mâchés, cassés, écrasés, ni sucés, afin d’éviter une gênebuccale ou une irritation de la gorge.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6),

· antécédents d'allergie ou d'asthme déclenchés par la prised'ibuprofène ou de substances d'activité proche telles que autres AINS,aspirine,

· en cas d’ulcère peptique évolutif ou de saignement gastro-intestinal(au moins deux épisodes objectivés d’ulcère ou de saignement),

· antécédents de saignement digestif ou de perforation survenus au coursd’un traitement par AINS,

· insuffisance hépatocellulaire sévère,

· insuffisance rénale sévère (filtration glomérulaire <30 ml/min),

· insuffisance cardiaque sévère (NYHA de Classe IV),

· lupus érythémateux disséminé,

· autre situation augmentant le risque de saignement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les effets indésirables peuvent être réduits en utilisant la dose efficacela plus faible pendant la durée nécessaire la plus courte.

Dissimulation des symptômes d'une infection sous-jacente

BRUFEN 400 mg peut masquer les symptômes d'une l'infection, ce qui peutretarder la mise en place d'un traitement adéquat et ainsi aggraverl’évolution de l'infection. C’est ce qui a été observé dans le cas de lapneumonie communautaire d’origine bactérienne et des complicationsbac­tériennes de la varicelle. Lorsque BRUFEN 400 mg est administré poursoulager la fièvre ou la douleur liée à l’infection, il est conseillé desurveiller l'infection. En milieu non hospitalier, le patient doit consulter unmédecin si les symptômes persistent ou s’ils s'aggravent.

En cas d’utilisation prolongée d’antalgiques, des maux de tête peuventapparaître. Ils ne doivent pas être traités avec des doses supérieures àcelles recommandées pour ce médicament.

En cas de consommation concomitante d’alcool, les effets indésirablesliés à la substance active, en particulier ceux qui concernent le tractusgastro-intestinal ou le système nerveux central, peuvent être augmentés encas de prise d’AINS.

Troubles respiratoires

Des précautions sont à prendre lors de la prise d’ibuprofène chez lespatients présentant ou ayant des antécédents d’asthme, de polypose nasale,de rhinite chronique ou des manifestations allergiques car l’ibuprofène aété signalé comme provoquant des bronchospasmes, de l’urticaire ou desangioedèmes chez ces patients.

L'administration de cette spécialité peut entraîner une crise d'asthme,notamment chez certains sujets allergiques à l'aspirine ou à un AINS (voirrubrique 4.3).

Patients présentant des saignements gastro-intestinaux, des ulcérations oudes perforations

L'ibuprofène sera administré avec prudence et sous surveillancepar­ticulière chez les malades ayant des antécédents gastro-intestinaux(colite ulcéreuse, maladie de Crohn), en raison d’un risque d’aggravationde ces conditions (voir rubrique 4.8).

L'ibuprofène sera administré avec prudence et sous surveillancepar­ticulière chez les malades ayant des antécédents d’ulcère peptique oude pathologie digestive.

Les hémorragies gastro-intestinales ou les ulcères/perfo­rations (pouvantêtre fatals) peuvent se produire à n'importe quel moment au cours dutraitement sans qu'il y ait nécessairement de signes avant-coureurs oud'antécédents. Le risque relatif augmente chez le sujet âgé, fragile, defaible poids corporel, le malade soumis à un traitement anticoagulant ouantiagrégant plaquettaire (voir rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents de maladie digestive, enparticulier s’ils sont âgés, doivent rapporter, en début de traitement,tous les symptômes digestifs (particulièrement les saignementsgastro-intestinaux).

Le risque de saignement gastroduodénal, d’ulcération ou de perforationest plus élevé lorsque les doses d’ibuprofène sont augmentées chez lespatients ayant un antécédent d’ulcère, compliqué notamment d’unehémorragie ou d’une perforation et chez les patients âgés. Ces patientsdoivent commencer le traitement à la dose la plus faible.

Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ouinhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, ainsique pour les patients nécessitant un traitement par de faibles dosesd’aspirine, ou traités par tout autre médicament susceptible d’augmenterle risque gastro-intestinal (voir rubrique 4.5). En cas d'hémorragiegastro-intestinale ou d'ulcère, interrompre immédiatement le traitement.

L’administration concomitante d’ibuprofène et d’autres AINS, y comprisles inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (Cox-2) doit être évitéeen raison du risque d’ulcération ou de saignement (voir rubrique4.5 In­teractions).

Des précautions sont nécessaires chez les patients recevant de manièreconcomitante des médicaments qui peuvent augmenter le risque d’ulcération oude saignement tels que les corticoïdes oraux, les anticoagulants tels que lawarfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou lesantiagrégants plaquettaires tels que l’aspirine (voir rubrique4.5 In­teractions).

Insuffisance cardiaque, rénale et hépatique

Des précautions sont à prendre chez les patients ayant une insuffisancerénale, hépatique ou cardiaque car l’utilisation d’AINS peut entrainer unedétérioration de la fonction rénale.

La prise habituelle et simultanée de plusieurs antalgiques augmente lerisque.

Pour les patients atteints d'insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque,utiliser la dose efficace la plus faible, pour la durée la plus courte possibleet surveiller en particulier les patients traités à long terme (voirrubrique 4.3).

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sujet âgé

L'âge ne modifiant pas la cinétique de l'ibuprofène, la posologie nedevrait pas avoir à être modifiée en fonction de ce paramètre.

Les patients âgés ont une augmentation du risque d’effets indésirablesliés aux AINS, en particulier de saignements et de perforations au niveaugastro-intestinal pouvant être fatals.

Effets sur le rein

Des précautions doivent être prises lorsqu’un traitement par ibuprofèneest mis en route chez des patients présentant une déshydratatio­nimportante.

Il y a un risque d’insuffisance rénale particulièrement en cas dedéshydratation chez les enfants, les adolescents et les personnes âgées.

Comme avec les autres AINS, l’administration au long cours d’ibuprofènea pu conduire à une nécrose papillaire rénale et à d’autres modificationspat­hologiques rénales.

Une toxicité rénale a également été observée chez les patients pourlesquels les prostaglandines rénales ont un rôle compensateur dans le maintiende la perfusion du rein. Chez ces patients, l’administration d’AINS peutentraîner une diminution dose-dépendante de la formation de prostaglandines etsecondairement une réduction du débit sanguin rénal, pouvant précipiter ladécompensation de la fonction rénale. L’arrêt du traitement estgénéralement suivi d’un retour à l’état avant traitement.

En début de traitement, une surveillance attentive du volume de la diurèseet de la fonction rénale est nécessaire chez les malades insuffisantscar­diaques, hépatiques et rénaux chroniques, chez les patients prenant undiurétique, après une intervention chirurgicale majeure ayant entraîné unehypovolémie et particulièrement chez les sujets âgés. En cas d'insuffisance­cardiaque sévère, une aggravation de l'état du malade peut survenir.

Effets hématologiques (sur la coagulation)

Comme les autres AINS, l’ibuprofène peut inhiber l’agrégationpla­quettaire et il a été montré une prolongation du temps de saignement chezdes sujets normaux.

Effets cardiovasculaire et cérébrovasculaire

Les études cliniques suggèrent que l'utilisation de l'ibuprofène, enparticulier à dose élevée (2400 mg/jour) est susceptible d'être associéeà un risque légèrement accru d'événements thrombotiques artériels(infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, par exemple). Dansl'ensemble, les études épidémiologiques ne suggèrent pas que les faiblesdoses d'ibuprofène (par ex., ≤ 1200 mg/jour) sont associées à un risqueaccru d'événements thrombotiques artériels.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive (NYHA II-III), une ischémie cardiaque établie, uneartériopathie périphérique et/ou un accident vasculaire cérébral ne doiventêtre traités avec de l'ibuprofène qu'après un examen approfondi et les dosesélevées (2400 mg/jour) doivent être évitées.

Un examen approfondi doit également être mis en œuvre avant l'instaurationd'un traitement à long terme des patients présentant des facteurs de risqued'événements cardiovasculaires (par ex., hypertension, hyperlipidémi­e,diabète, tabagisme), en particulier si des doses élevées (2400 mg/jour) sontnécessaires.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves, certaines mortelles, y compris la dermatiteexfo­liatrice, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermiquetoxique, ont été rarement rapportées en association avec l’utilisationd’AINS (voir rubrique 4.8). L’incidence de ces effets indésirables sembleplus importante en début de traitement, le délai d’apparition se situantdans la majorité des cas dans le premier mois detraitement. Des cas depustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés enlienavec des médicaments contenant de l’ibuprofène. L’ibuprofène devraitêtre arrêté dès la première apparition de signes et symptômes deréactions cutanées graves telles que des éruptions cutanées, lésions desmuqueuses, ou de tout autre signe d’hypersensibilité. Exceptionnellement, lavaricelle peut être à l’origine de complications infectieuses sévèrescutanées et des tissus mous. A ce jour, le rôle contributeur des AINS dans ladégradation de ces infections ne peut être exclu. Par conséquent, il estconseillé d’éviter la prise d’ibuprofène en cas de varicelle.

Autres précautions d’emploi

En cas de troubles de la vue apparaissant au cours de traitement, un examenophtalmo­logique complet doit être effectué.

Au cours de traitements prolongés, il est recommandé de contrôler laformule sanguine, les fonctions hépatiques et rénales.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesinhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, leshéparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), la ciclosporine etle tacrolimus, le triméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple,est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pasl’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ilspeuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu’ils sont associés à d’autresmédicaments comme ceux sus mentionnés.

L’administration simultanée d’ibuprofène avec les produits suivantsnécessite une surveillance rigoureuse de l’état clinique et biologique dumalade :

+ Autres AINS

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (1 g par priseet/ou 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques (500 mg parprise et/ou 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de lamuqueuse gastro-duodénale par les AINS). Les AINS sont susceptibles de majorerles effets des anticoagulants, comme la warfarine (voir rubrique 4.4),l’acénocou­marol, l’apixaban, l’argatroban, le dabigatran, le fluindione,la phenindione, le rivaroxaban et le tioclomarol.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologiqueétroite.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire etapparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro-duodénale par les AINS).

Si l’association ne peut être évitée, surveillance cliniqueétroite.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale de lithium).

Si l’association ne peut être évitée, surveiller étroitement lalithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et aprèsl'arrêt de l'AINS.

+ Méthotrexate (utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale faible àmodérée, clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et80 ml/min

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé,déshydraté, sous diurétiques, avec fonction rénale altérée) par diminutionde la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatricespar les AINS).

Par ailleurs, réduction de l'effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Méthotrexate (utilisé à des doses inférieures ou égales à20 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de lafonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Ténofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir. En casd’association, surveiller la fonction rénale.

+ Voriconazole, fluconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques d’ibuprofène par inhibitionde son métabolisme hépatique par l’antifongique. Surveillance clinique etéventuellement diminution de la posologie d’ibuprofène pendantl’asso­ciation.

+ Acide acétylsalicylique à des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mgpar jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

De plus, des données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène peutinhiber l'effet anti-agrégant plaquettaire d'une faible dose d'acideacétyl­salicylique lorsqu'ils sont pris de façon concomitante. Toutefois, leslimites de ces données ex vivo et les incertitudes quant à leur extrapolationen clinique, ne permettent pas d'émettre de conclusion formelle pour ce qui estde l'usage régulier de l'ibuprofène ; par ailleurs, en ce qui concernel'ibu­profène utilisé de façon occasionnelle, la survenue d'un effetcliniquement pertinent apparaît peu probable (voir rubrique 5.1).

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Majoration du risque d'hémorragie gastro-intestinale (voirrubrique 4.4).

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS).

+ Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale(voir rubrique 4.4).

+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés et héparines nonfractionnées (aux doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre :

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

· A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à lanaissance, tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse desprostaglandines, peuvent exposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle­rénale :

o in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

o à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence :

Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chez unefemme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois de grossesse(24 pre­mières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament est administréchez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de 6 mois, ladose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la pluscourte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines d'aménorrhée) :toute prise de ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prisepar mégarde à partir de cette date justifie une surveillance cardiaque etrénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée decette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de lamolécule

Les AINS passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseillé chezla femme qui allaite.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges et de troubles dela vue.

La prise de BRUFEN peut altérer le temps de réaction des patients. Celadoit être pris en compte lorsqu’une vigilance accrue est nécessaire,no­tamment lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines. Cecis’applique d’autant plus en cas d’association avec de l’alcool.

4.8. Effets indésirables

Les études cliniques suggèrent que l'utilisation de l'ibuprofène, enparticulier à dose élevée (2400 mg/jour) est susceptible d'être associéeà un risque légèrement accru d'événements thrombotiques artériels(infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, par exemple) (voirrubrique 4.4).

Le profil des effets indésirables rapporté pour l’ibuprofène estsimilaire à celui de la classe des AINS.

Effets cardiaques et vasculaires :

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel’utilisation de l’ibuprofène, surtout lorsqu’il est utilisé à doseélevée (2400 mg par jour) et sur une longue durée de traitement, peut êtreassociée à une légère augmentation du risque d’événement thrombotiquear­tériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral)(voir rubrique 4.4).

Effets gastro-intestinaux :

Les effets indésirables les plus fréquemment observées sont de naturegastro-intestinale.

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie,douleur abdominale, melaena, hématémèse, stomatite ulcéreuse, exacerbationd’une rectocolite ou d’une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont étérapportés à la suite de l’administration d’AINS. Moins fréquemment, desgastrites, des ulcères gastro-duodénaux et des perforationsgastro-intestinales ont été rapportées.

Affections hépato-biliaires :

Anomalie de la fonction hépatique, ictère, hépatite, insuffisancehé­patique.

Effets du système immunitaire :

· Cutanées : éruptions, rash, prurit, œdème, aggravation d'urticairechro­nique, purpura, angioedème et très rarement érythème polymorphe,der­matose bulleuse (notamment le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyseépider­mique toxique).

· Respiratoires : la survenue de crise d'asthme, d’aggravation del’asthme, de bronchospasme ou dyspnée chez certains sujets peut être liéeà une allergie à l’ibuprofène (voir rubrique 4.3).

· Générales : œdème de Quincke.

Infections et infestations :

Une aggravation de l’inflammation liée à une infection a été rapportée(par exemple, développement d’une fasciite nécrosante) coïncidant avecl’utilisation d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens. Il est doncrecommandé au patient de consulter immédiatement un médecin si les signesd’une infection surviennent ou s’aggravent lors de l’utilisation de BRUFEN400 mg, comprimé pelliculé.

Effets cutanés et du tissu sous-cutanés :

Dans des cas exceptionnels, de graves complications infectieuses de la peauet des tissus mous peuvent survenir au cours d’une varicelle (voir aussi «Infections et infestations »).

Investigations :

Les effets indésirables suivants potentiellement liés à l’ibuprofènesont présentés selon la convention MedDRA et la classification systèmeorgane.

La fréquence est définie par la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à<1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Toxicité :

En général, aucun signe ni symptôme de toxicité n’ont été observésà des doses inférieures à 100 mg/kg chez l’enfant et l’adulte.Cependant, une prise en chargé symptomatique peut être nécessaire danscertains cas. Des enfants ont présenté des signes et symptômes de toxicitéaprès ingestion de 400 mg/kg ou plus.

Symptômes :

La plupart des patients qui ont ingéré des quantités importantesd’i­buprofène manifestent des symptômes dans les 4 à 6 heures.

Les symptômes les plus fréquemment rapportés lors d’un surdosage sont :nausées, vomissements, douleurs abdominales, léthargie et somnolence. Leseffets sur le système nerveux central sont céphalées, acouphène, vertiges,convul­sions, perte de conscience. Nystagmus, acidose métabolique, hypothermie,effets rénaux, saignements gastro-intestinaux, coma, apnée et dépression dusystème nerveux central et du système respiratoire ont été rarementobservés. Une toxicité cardiovasculaire comprenant hypotension, bradycardie outachycardie a également été rapportée. En cas de surdosage important, uneinsuffisance rénale et une altération hépatique sont possibles. Lessurdosages importants sont généralement bien tolérés lorsque d’autresmédicaments ne sont pas pris concomitamment.

En cas d'intoxication grave, une acidose métabolique peut survenir.

Traitement :

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage. Les patientsdoivent recevoir un traitement symptomatique adapté, selon les besoins. Dansl'heure qui suit l'ingestion d'une quantité potentiellement toxique, le recoursau charbon activé est à envisager. La pertinence du recours au lavagegastrique doit quant à elle être discutée au cas par cas, en fonctionnotamment de la quantité de produit ingérée et du délai entre l’ingestionet la prise en charge. Si nécessaire, l'équilibre électrolytique doit êtrecorrigé. Pour une information la plus actualisée, contacter le centreantipoison.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-INFLAMMATOIRES, ANTIRHUMATISMAUX, NONSTEROIDIENS, code ATC : M01AE01.

L'ibuprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien, appartenant augroupe des propioniques, dérivé de l'acide aryl carboxylique. Il possède lespropriétés suivantes :

· propriété antalgique,

· propriété antipyrétique,

· propriété anti-inflammatoire,

· propriété d'inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse desprostaglandines.

Les données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène inhibe de façoncompétitive l'effet des faibles doses d'acide acétylsalicylique surl'agrégation plaquettaire en cas d'administration concomitante. Des étudespharmaco­dynamiques montrent que quand des doses uniques d'ibuprofène 400 mgont été prises dans les 8 h qui précèdent ou dans les 30 min suivantl'admi­nistration d'acide acétylsalicylique à libération immédiate (81 mg),une diminution de l'effet de l'acide acétylsalicylique sur la formation duthromboxane ou sur l'agrégation plaquettaire se produit. Bien qu'il existe desincertitudes en ce qui concerne l'extrapolation de ces données aux situationscli­niques, la possibilité qu'une utilisation d'ibuprofène régulière, à longterme, soit susceptible de réduire l'effet cardioprotecteur des faibles dosesd'acide acétylsalicylique ne peut pas être exclue. Aucun effet cliniquementper­tinent n'est considéré comme probable en cas d'utilisation occasionnelled'i­buprofène (voir rubrique 4.5).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de l'ibuprofène est linéaire aux dosesthérapeu­tiques.

La concentration sérique maximale est atteinte 90 minutes environ aprèsadministration par voie orale.

Après prise unique, les concentrations sériques maximales chez l'adultesont proportionnelles à la dose (Cmax 30,3 ± 4,7 μg/ml pour la dose de400 mg).

L'alimentation retarde l'absorption de l'ibuprofène.

L'administration de l'ibuprofène ne donne pas lieu à des phénomènesd'ac­cumulation. Il est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de99 pour cent.

Dans le liquide synovial, on retrouve l'ibuprofène avec des concentration­sstables entre la deuxième et la huitième heure après la prise, la Cmaxsynoviale étant environ égale au tiers de la Cmax plasmatique.

Après la prise de 400 mg d'ibuprofène toutes les 6 heures par des femmesqui allaitent, la quantité d'ibuprofène retrouvée dans leur lait estinférieure à 1 mg par 24 heures.

L'ibuprofène n'a pas d'effet inducteur enzymatique. Il est métabolisé pour90 % sous forme de métabolites inactifs.

L'élimination est essentiellement urinaire. Elle est totale en 24 heures,à raison de 10 % sous forme inchangée et de 90 % sous forme de métabolitesinac­tifs, essentiellement glucuroconjugués.

La demi-vie d'élimination est de 2 heures environ.

Les paramètres cinétiques de l'ibuprofène sont peu modifiés chez le sujetâgé, chez l'insuffisant rénal et chez l'insuffisant hépatique. Lesperturbations observées ne justifient pas une modification de la posologie.

Sujet âgé

Seules de petites et insignifiantes différences dans le profilpharmaco­cinétique et l’élimination urinaire existent entre les sujets jeuneset les sujets âgés lorsqu’il n’y a aucune atteinte de la fonctionrénale.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une altération légère de la fonction rénale, uneaugmentation de la concentration sérique de l’ibuprofène sous sa formeénantiomère (S), de sa valeur de l’ASC pour l’ibuprofène (S) et durapport énantiomérique (S/R) de l’ASC par rapport à des sujets sains aété rapportée.

Chez des patients dialysés en stade terminal d’insuffisance rénale, lafraction libre de l’ibuprofène était d’environ 3% comparé à environ 1%chez des sujets sains. Une altération sévère de la fonction rénale peutconduire à une accumulation des métabolites d’ibuprofène. La portée de ceteffet est inconnue. Les métabolites peuvent être éliminés par hémodialyse(voir rubrique 4.2, 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Une maladie alcoolique du foie associée à une insuffisance hépatiquelégère à modérée n’a pas substantiellement altéré les paramètresphar­macocinétiques.

Chez les patients cirrhotiques ayant une altération modérée de la fonctionhépatique (score 6–10 de Child Pugh’s) traités avec un mélange racémiqued’énan­tiomères de l’ibuprofène, une prolongation moyenne de 2 fois lademi-vie a été observée et le rapport énantiomérique (S/R) de l’ASCétait significativement plus bas comparé à des sujets sains. Cela peutindiquer une déficience de l’inversion métabolique de la formed’ibuprofène ® vers la forme active d’ibuprofène (S) de l’énantiomère(voir rubrique 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactosemonohydraté, silice colloïdale anhydre, laurilsulfate de sodium, stéarate demagnésium.

Pelliculage : Hypromellose, talc, OPASPRAY blanc M-1–7111B (hypromellose,di­oxyde de titane (E171)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

15, 24, 30 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

15, 24, 30 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN MEDICAL SAS

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 362 079 5 0 : 15 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 34009 362 080 3 2 : 24 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 34009 362 257 0 1 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 34009 362 258 7 9 : 15 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 362 259 3 0 : 24 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 362 260 1 2 : 30 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

14/09/2020

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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