BUDESONIDE ZENTIVA 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BUDESONIDE ZENTIVA 0,5 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseuren récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Budésonidemicro­nisé.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......0,5 mg

Pour un récipient unidose de 2 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension pour inhalation par nébuliseur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BUDESONIDE ZENTIVA, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipientunidose, est indiqué :

· en traitement de fond de l’asthme chez les adultes, les adolescents etles enfants lorsque les inhalateurs pressurisés ou à poudre sèche ne peuventêtre utilisés ou sont inadaptés.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose initiale sera déterminée selon la sévérité de l'asthme avanttraitement et sera ensuite ajustée en fonction des résultatsindi­viduels :

Adulte : 0,5 mg à 4 mg par jour.

Enfant : 0,25mg à 2 mg par jour. La dose de 2 mg est réservée autraitement de l'asthme sévère.

Les administrations sont habituellement réparties en 2 séances denébulisation par jour. Une dose quotidienne allant jusqu’à 1mg peut êtreadministrée en une seule séance de nébulisation par jour.

La suspension contenue dans l’unidose est stérile. La quantitéinutilisée restant dans l’unidose entamée doit être jetée.

Après plusieurs jours (ou semaines) de traitement initial lorsque l’étatclinique est amélioré, que les symptômes ont régressé et que l’asthme estcontrôlé, la posologie minimale efficace devra être recherchée. Dans ce but,la dose quotidienne pourra être administrée en une séance de nébulisationpar jour, si ce rythme d’administration favorise la compliance autraitement.

En cas de déstabilisation de l’asthme, la dose et le nombre de prisesdevront être ré-augmentés.

Chez les enfants de moins de 5 ans présentant des épisodes récurrents desifflements bronchiques, l'administration de budésonide inhalé en cure de2 à 3 mois peut être envisagée dans le but de déterminer s'il s'agit d'unasthme. Une amélioration significative des symptômes sous traitementcor­ticoïde et leur réapparition lors de l'arrêt du traitement doit faireévoquer le diagnostic d'asthme. Le traitement par BUDESONIDE ZENTIVA,nébuli­sation devra être arrêté si aucun bénéfice clinique n’est observédans les 2–3 mois. Sauf si le diagnostic d'asthme est confirmé, le traitementpar budésonide ne doit pas être maintenu plus de 3 mois pour éviter uneexposition prolongée injustifiée (voir rubrique 4.4.et 4.8).

Cette suspension de budésonide doit être administrée par voie inhalée àl’aide d’un appareil pour nébulisation (nébuliseur) à air comprimé (oupneumatique). Les générateurs ultrasoniques ne sont pas recommandés car ilspeuvent ne pas être adaptés pour une administration correcte de BUDESONIDEZENTIVA.

NE PAS INJECTER – NE PAS AVALER

La suspension de BUDESONIDE ZENTIVA est prête à l’emploi.

Les patients doivent être informés qu'ils doivent suivre attentivement lesinstructions du fabricant pour l’utilisation et l'entretien de l'appareil denébulisation.

Un volume de remplissage de 2 à 4 ml convient pour la plupart desnébuliseurs. Si nécessaire, compléter au volume recommandé avec du sérumphysiologique stérile.

Le mélange obtenu est pulsé par débit d’air ou oxygène (6 à 8 litrespar minutes) pendant environ 10 à 15 minutes durant lesquelles le patientrespire à son rythme habituel.

La technique d’utilisation par le patient doit être vérifiéerégulière­ment.

Après inhalation, la suspension inutilisée restant dans la cuve del’appareil doit être jetée.

Il convient de recommander au patient de se rincer la bouche après chaqueséance de nébulisation afin de diminuer le risque de candidose oro-pharyngéeet de se rincer le visage à l’eau en cas d’utilisation d’un masque facialafin de diminuer le risque d'irritations locales cutanées au niveau duvisage.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Prévenir le patient que ce médicament n’est pas destiné à juguler unecrise d’asthme déclarée, mais est un traitement continu de fond de l'asthmedevant être poursuivi régulièrement, quotidiennement et aux doses prescrites,et dont les effets sur les symptômes de l’asthme ne se feront sentir qu’aubout de quelques jours à quelques semaines.

Si, en dépit d’un traitement bien conduit, une dyspnée paroxystiquesur­vient, on doit avoir recours à un bronchodilatateur bêta2 mimétique parvoie inhalée d’action rapide et de courte durée pour traiter les symptômesaigus. Il conviendra d’en informer le patient et de lui préciser qu’uneconsultation médicale immédiate est nécessaire si, dans ce cas, lesoulagement habituellement obtenu n’est pas rapidement observé aprèsinhalation du bronchodilatateur bêta2 mimétique.

Si un patient développe en quelques jours une augmentation rapide de saconsommation en bronchodilatateurs bêta2 mimétiques d’action rapide et decourte durée par voie inhalée, on doit craindre (surtout si les valeurs dudébit-mètre de pointe s’abaissent et/ou deviennent irrégulières) unedécompensation de sa maladie et la possibilité d’une évolution vers unasthme aigu grave (état de mal asthmatique). Le médecin devra égalementprévenir le patient de la nécessité dans ce cas, d’une consultationim­médiate. La conduite thérapeutique devra alors être réévaluée.

Le patient doit être averti que l’amélioration de son état clinique nedoit pas conduire à une modification de son traitement, en particulier àl’arrêt de la corticothérapie par voie inhalée, sans avis médical.

En cas d’infection bronchique ou de bronchorrhée abondante, un traitementapproprié est nécessaire afin de favoriser la diffusion optimale du produitdans les voies respiratoires.

En cas de déstabilisation de l’asthme, ou de contrôle insuffisant desexacerbations d’asthme malgré des doses maximales de corticoïdes par voieinhalée, un traitement par corticothérapie par voie générale en cure courtedoit être envisagé. Il est alors nécessaire de maintenir la corticothérapi­einhalée associée au traitement par voie générale.

La corticothérapie par voie inhalée peut entraîner des effetssystémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses ou prolongés.La survenue de ces effets avec la voie inhalée est beaucoup moins probablequ’au cours d’une corticothérapie orale. Les effets systémiques possiblessont : syndrome de Cushing ou tableau cushingoïde, amincissement cutané,hématomes sous cutanés, insuffisance surrénalienne, retard de croissance chezles enfants et les adolescents, diminution de la densité osseuse, cataracte etglaucome et plus rarement, troubles psychologiques et du comportement comprenanthype­ractivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ouagressivité (en particulier chez l’enfant). Il est important de toujoursrechercher la posologie minimale efficace de corticoïdes inhalés permettantd'obtenir le contrôle des symptômes d'asthme.

Il convient de garder en mémoire les effets potentiels sur la densitéminérale osseuse en particulier chez les patients recevant de fortes doses decorticoïdes par voie inhalée au long cours et présentant des facteurs derisque d’ostéoporose. Il n’a pas été mis en évidence d’effetssigni­ficatifs sur la densité minérale osseuse au cours d’études cliniquesà long terme effectuées chez des enfants recevant en moyenne 400 µg/j (dosenominale) de budésonide ou chez des adultes recevant 800 µg/j (dose nominale)de budésonide. Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet à desdoses plus élevées.

L’administration conjointe de corticoïdes par voie inhalée chez lespatients sous corticothérapie orale au long cours (patients corticodépendan­ts)ne dispense pas des précautions nécessaires lors d’une réduction des dosesde corticoïdes par voie orale. Celles-ci seront diminuées trèsprogressivement et le sevrage devra être effectué sous surveillance médicaleattentive (à la recherche de l’apparition de signes d’insuffisance­surrénale aiguë ou subaiguë) qui peut persister pendant une périodeprolongée après l’arrêt de la corticothérapie générale.

Les patients ayant nécessité de fortes doses de corticostéroïdes enurgence ou ayant reçu une corticothérapie inhalée au long cours auxposologies maximales recommandées, peuvent développer une insuffisancesu­rrénalienne. Ces patients sont susceptibles de présenter des signes et dessymptômes d’insuffisance surrénalienne lors de situation de stress sévère.Les signes d’une insuffisance surrénale aigue peuvent être non spécifiques: anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalées,nausées, vomissements, perte de connaissance, convulsions, hypotension ethypoglycémie. Une corticothérapie de supplémentation devra être envisagéedans les situations susceptibles de déclencher un stress ou en cas de chirurgieprogram­mée.

Lors du remplacement d'une corticothérapie orale par une corticothérapi­einhalée, l’effet systémique du corticoïde est diminué ce qui peutentrainer la réapparition de symptômes allergiques (tels que rhinite, eczéma)et/ou rhumatologiques (telles que douleurs musculaires et articulaires). Untraitement spécifique devra être instauré. Une insuffisancecortico-surrénalienne doit être suspectée si, dans de rares cas, lessymptômes suivants surviennent : fatigue, céphalée, nausée et vomissements.Une augmentation temporaire des doses de corticoïdes oraux peut alors parfoisêtre nécessaire.

En cas de tuberculose pulmonaire active ou quiescente, d’infectionmy­cosique pulmonaire, l’instauration d’une surveillance étroite et d’untraitement adapté s’impose.

La corticothérapie inhalée peut entrainer une candidose oropharyngéepouvant nécessiter un traitement antifongique et un arrêt de lacorticothérapie inhalée (voir également rubrique 4.2).

Comme avec les autres produits inhalés, un bronchospasme peut survenir semanifestant par une majoration des sibilants, une dyspnée et une touximmédiatement après la prise du médicament. Le bronchospasme sera traitéavec un bronchodilatateur d’action rapide qui devra être administréimmé­diatement. Le traitement par BUDESONIDE ZENTIVA devra être arrêtéimmédiatement et la conduite thérapeutique sera réévaluée pour envisager,si nécessaire, les alternatives thérapeutiques.

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d’une corticothérapie parvoie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de toutautre symptôme visuel apparaissant au cours d’une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’unglaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopat­hieséreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroïdes parvoie systémique ou locale.

En cas d'insuffisance hépatique, l'élimination des corticoïdes estréduite et en conséquence expose les patients à des concentration­ssystémiques plus élevées et une augmentation du risque d'effets systémiques.La prudence est requise en cas d'insuffisance hépatique.

L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Population pédiatrique

Il a été observé un ralentissement initial léger mais généralementtran­sitoire de la croissance (environ 1 cm), qui apparait habituellemen­tpendant la 1ère année de traitement. Des études à long terme en pratiqueclinique suggèrent que les enfants et les adolescents traités par dubudésonide inhalé atteignent en moyenne leur taille adulte prédite.Toutefois, dans une étude clinique à long terme menée en double aveugle, danslaquelle la dose administrée de budésonide inhalé n’était généralementpas ajustée à la dose minimale efficace, les enfants et les adolescentstraités par du budésonide inhalé ont atteint une taille adulte en moyenne de1,2 cm de moins que ceux randomisés sous placebo. La croissance des enfantsrecevant une corticothérapie inhalée à long terme doit être surveilléerégu­lièrement. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement devraêtre réévalué en vue de réduire les doses du corticoïde inhalé.

Il conviendra de soigneusement peser les bénéfices attendus d’unecorticot­hérapie face aux risques éventuels de ralentissement de la croissance.L’avis d’un spécialiste pneumo-pédiatre peut être requis.

La décision d’instaurer un traitement inhalé par budésonide chezl’enfant jusqu’à 5 ans présentant des épisodes récurrents desifflements bronchiques doit tenir compte de la sévérité et de la fréquencedes épisodes de sibilances. Un suivi régulier est essentiel afin deréévaluer la réponse au traitement. Si aucun bénéfice clinique n’estobservé sous traitement dans les 2–3 mois, ou si le diagnostic d’asthmen’est pas confirmé, le traitement par budésonide doit être arrêté afind’éviter une exposition prolongée non justifiée aux corticoïdes inhaléset les risques associés de retard de croissance (voir rubrique 4.2 etrubrique 4.8.).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Kétoconazole, itraconazole, voriconazole, inhibiteurs des protéasesboostés par ritonavir

Augmentation des concentrations plasmatiques du budésonide par diminution deson métabolisme hépatique par l’inhibiteur enzymatique, avec risqued’apparition d’un syndrome cushingoïde.

Le budésonide est principalement métabolisé par le cytochrome CYP P4503A4. Une augmentation significative des taux sanguins de budésonide peut êtreobservée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : kétoconazole,i­traconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine,né­fazodone et inhibiteurs des protéases du VIH). La prise concomitante de cesmédicaments doit être évitée. Si cette association ne peut être évitée,un intervalle de temps suffisamment long devra être respecté entrel’adminis­tration de l’inhibiteur du CYP3A4 et celle du budésonide (voirrubrique 5.2.).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données disponibles sur un grand nombre de grossesses n’ont pasrévélé d’augmentation du risque tératogène associé à l’utilisation dubudésonide inhalé. Chez l’animal, les glucocorticoïdes induisent desmalformations (voir rubrique 5.3). Toutefois ces observations ne semblent paspertinentes chez la femme enceinte aux doses thérapeutiques.

Il est important pour le fœtus et la mère de maintenir un traitementadéquat de l'asthme pendant la grossesse.

Ce médicament peut être prescrit au cours de la grossesse si besoin, quelqu’en soit le terme.

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, une étude depharmacocinétique a montré qu'après administration de budésonide inhalé auxdoses de 200 ou 400 µg deux fois par jour, l'exposition systémique aubudésonide chez les enfants allaités était négligeable. A dosesthérape­utiques, il n’est pas attendu de retentissement sur l’enfantallaité.

Le budésonide peut être utilisé au cours de l’allaitement sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le budésonide par voie inhalé n’a pas d'effet sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables imputables au budésonide sont présentésci-après par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définiestelles que : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10),peu fréquents (≥ 1/1000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et < 1/1000)et très rares (< 1/10 000) et indéterminée (la fréquence de survenue nepeut être estimée d’après les données disponibles).

Des cas d'irritation du visage ont été décrits lors de l'utilisation d'unmasque facial pour la nébulisation. Il est recommandé de rincer le visage àl'eau après une séance de nébulisation utilisant un masque facial.

Occasionnellement, des signes et symptômes d’effets secondairessys­témiques liés aux glucocorticoïdes peuvent survenir lors del’utilisation de glucocorticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

Compte-tenu du risque de ralentissement de croissance dans la populationpédi­atrique, la croissance des enfants et des adolescents doit êtresurveillée régulièrement (voir rubrique 4.4.).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’emploi de ce médicament à des doses très supérieures aux dosesrecommandées est le reflet d’une aggravation de l’affection respiratoirené­cessitant une consultation rapide pour réévaluation thérapeutique.

Un surdosage aigu en budésonide inhalé ne devrait pas avoir d’impactclinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : GLUCOCORTICOIDE PAR VOIE INHALEEANTI-ASTHMATIQUE, code ATC : R03BA02 (R : Système respiratoire)

Le budésonide, en inhalation, exerce une action anti inflammatoire marquéesur la muqueuse bronchique.

Chez l'adulte, l'effet freinateur du budésonide sur l'axehypophyso­surrénalien ne se manifeste qu'à une posologie supérieure ouégale à 1600 µg/24 heures.

Les études chez les volontaires sains avec Budésonide Turbuhaler ontmontré un effet dose-dépendant sur les concentrations plasmatiques eturinaires de cortisol. Aux doses recommandées, après un test à l’ACTH,Budésonide Turbuhaler entraine significativement moins d’effets sur lafonction surrénalienne que 10 mg de prednisolone.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez l’adulte, la biodisponibilité systémique du budésonide après uneadministration de budésonide suspension pour inhalation par nébuliseur aumoyen d’un nébuliseur à air comprimé est d’environ 15% de la dosenominale et 40 à 70% de la dose effectivement délivrée aux patients. Unefaible fraction de la quantité de budésonide circulant provient du médicamentdégluti. La concentration maximale atteinte environ 10 à 30 minutes aprèsle début de la nébulisation est d’environ de 4 nmol/L pour une doseadministrée de 2 mg.

Le budésonide a un volume de distribution de 3 litres/kg. La fixation auxprotéines plasmatiques est d’environ 85 à 90%.

Le budésonide subit un important effet de premier passage hépatique (90%)avec transformation en métabolites pratiquement dénués d’activitéglu­cocorticoïde. L’activité glucocorticoïde des métabolites principaux,6β-hydroxybudésonide et 16α-hydroxypredni­solone, est inférieureà 1%.

Le budésonide est principalement métabolisé par le cytochromeCYP450 3A.

Les métabolites du budésonide sont excrétés dans les urines, en partiesous forme conjuguée. Le budésonide est retrouvé en quantité négligeablesous forme inchangée. La clairance plasmatique du budésonide est élevée(environ 1,2 L/min) et la demi-vie plasmatique après administratio­nintraveineuse est de 2 à 3 heures.

La cinétique du budésonide est linéaire aux doses thérapeutiques­préconisées.

La clairance plasmatique du budésonide est d’environ 0,5 L/min chez lesenfants de 4 à 6 ans asthmatiques. Elle est environ 50% plus élevée quechez l’adulte. La demi-vie terminale du budésonide après inhalation estenviron de 2,3 heures chez l’enfant asthmatique. Elle est approximativementla même chez l’adulte sain.

Après administration de budésonide suspension pour inhalation parnébuliseur à l'aide d'un nébuliseur à air comprimé (Pari LC Jet Plus munid’un compresseur Pari Master), la biodisponibilité systémique chez desenfants asthmatiques âgés de 4 à 6 ans est d’environ 6% de la dosenominale et 26% de la dose délivrée soit une biodisponibilité systémiqueenviron 50% de celle observée chez l’adulte sain. L’exposition systémiquedu budésonide (Cmax et ASC) après administration par nébulisation d’unedose unique de 1 mg à des enfants âgés de 4 à 6 ans est comparable àcelle observée chez des adultes sains.

Les concentrations plasmatiques de budésonide ont été 6 fois plusimportantes lors de l’administration concomitante de budésonide par voieorale (dose unique de 3 mg) et de kétoconazole 200 mg une fois par jour.Lorsque le kétoconazole était administré 12 heures après le budésonide,les concentrations plasmatiques du budésonide n’étaient augmentées que d'unfacteur 3, traduisant une interaction pharmacocinétique moindre lorsque lesproduits sont administrés à distance. Des données limitées avec lebudésonide administrés à forte dose indiquent également une augmentationsig­nificative des taux plasmatiques de budésonide (en moyenne d’un facteur 4)lors de l'administration concomitante d’itraconazole 200 mg en une prise parjour et de budésonide inhalé (en une dose unique de 1000 µg).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal la toxicité du budésonide est liée à une exacerbation del’effet pharmacologique glucocorticoïde.

Des malformations ont été observées au cours des études de reproductionmenées chez l’animal avec les glucocorticoïdes tels que le budésonide(fente palatine, malformation squelettique). Toutefois, ces résultatsexpé­rimentaux observés chez l’animal ne sont pas extrapolables à l’hommeaux doses recommandées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edétate disodique, chlorure de sodium, polysorbate 80, acide citriqueanhydre, citrate de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

3 mois après ouverture du sachet protecteur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Une fois le sachet protecteur ouvert, les unidoses doivent être maintenuesà l’abri de la lumière dans le sachet et utilisées dans les 3 mois.

La suspension contenue dans l'unidose étant stérile, toute suspensioninu­tilisée restant dans l'unidose doit être jetée après utilisation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Récipient unidose (LDPE) de 2 ml. Boîte de 20 unidoses réparties en4 sachets (PET/Al/PE) de 5 unidoses.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

zentiva france

35 rue du val DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 023 2 6 : 2 ml en récipient unidose (LDPE). Boîte de4 sachets de 5 unidoses chacun.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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