BUPIVACAINE AGUETTANT 5 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BUPIVACAINE AGUETTANT 5 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de bupivacaïnemo­nohydraté....­.............­.............­.............­.............­.............­.......5,28 mg

Quantité correspondant à chlorhydrate de bupivacaïnean­hydre........­.............­.............­........... 5,00 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Un flacon de 20 ml contient 105,54 mg de chlorhydrate de bupivacaïnemo­nohydraté.

Excipient à effet notoire : sodium

Chaque ml de solution injectable contient 3,15 mg de sodium, équivalent à0,14 mmol. Chaque flacon de 20 ml de solution injectable contient 63 mg desodium, équivalent à 2,7 mmol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Anesthésie chirurgicale chez l’adulte et l’enfant de plus de12 ans.

· Traitement de la douleur aigue chez l’adulte, le nourrisson etl’enfant de plus d’un an.

· Anesthésie rachidienne chez l’adulte et l’enfant de tous âges

4.2. Posologie et mode d'administration

La bupivacaïne devra être uniquement utilisée par ou sous laresponsabilité de médecins expérimentés avec les techniques d’anesthésielocale ou régionale. L’équipement et les médicaments nécessaires à lasurveillance et à la réanimation d’urgence devront être immédiatementdis­ponibles (voir rubrique 4.4). Une voie d’abord intraveineuse doit êtremise en place chez les patients avant la réalisation de blocs périphérique oucentral ou l’infiltration de doses importantes. Le suivi du tracé ECG doitêtre permanent.

Le chlorhydrate de bupivacaïne existe sous forme adrénalinée (1/200 000)ou non, aux concentrations de 2,5 mg/mL et 5 mg/ml. La forme et laconcentration utilisées varient en fonction de l'indication et du butrecherché (anesthésie chirurgicale ou analgésie pure), de l'âge et deséventuelles pathologies associées du patient. L’emploi des formesadrénalinées allonge la durée d’action. Les formes les plus concentréespro­curent un bloc moteur plus constant et plus intense.

On doit administrer la plus faible concentration d’anesthésique et la plusfaible dose capable de provoquer une anesthésie efficace.

Posologie

Adultes

Les doses figurant au tableau suivant sont recommandées pour une utilisationchez l’adulte moyen, défini comme étant un jeune homme sain pesant 70 kg.Quel que soit le type d’anesthésie, la dose de la première injection nedevra pas dépasser 150 mg, à l’exception de la rachianesthésie pourlaquelle la dose injectée ne devra pas dépasser 20 mg.

Réinjections : l’injection de doses répétées de bupivacaïne peutentraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques en raisond’une accumulation du produit. Pour ces raisons les consignes suivantes serontrespectées :

· la deuxième injection ne sera pas pratiquée avant au moins le 1/3 de lademi-vie de la bupivacaïne, soit 45 minutes.

· la dose utilisée pour cette deuxième injection doit correspondre au plusau tiers de la dose initiale maximale autorisée si la réinjection estpratiquée à 45 minutes de la première dose ou bien à sa moitié si laréinjection est pratiquée après 90 minutes.

· à partir de la troisième injection : injection du tiers de la doseinitiale après la moitié d’une demi-vie, soit 75 minutes, ou bien injectionde la moitié de la dose après une demi-vie, soit 150 minutes.

Chez le sujet âgé une réduction de la posologie doit être envisagée,surtout lors des réinjections (voir rubrique 4.4).

Tableau 1 : Posologies pour une première administration chez l’adulte etl’enfant à partir de 12ans

* dose test comprise

40 kg

Population Pédiatrique :

Enfants âgés de un an à douze ans

En pédiatrie, les techniques d’anesthésie régionales doivent êtreutilisées par des médecins expérimentés et habitués à ce type de patientset de pratiques.

Les doses indiquées dans le tableau doivent être considérées comme desposologies recommandées pour les patients pédiatriques car des variationsinter-individuelles peuvent survenir. Chez les enfants avec un poids corporelélevé, une réduction progressive de la dose est souvent nécessaire en sebasant sur un poids corporel idéal. Il est recommandé de se référer auxmanuels de pratique médicale pour identifier les facteurs pouvant influencerles techniques spécifiques de bloc et les besoins spécifiques à chaquepatient. La plus petite dose efficace doit être utilisée pour obtenirl’analgésie recherchée.

Tableau 2 : Posologies recommandées chez l’enfant de moins de 12 ans*

* ou 40 kg

a) Le délai d’action et la durée du bloc des nerfs périphériques­dépendent du type de bloc et de la dose administrée.

b) Le bloc péridural thoracique doit se faire par doses incrémentales­jusqu'à obtention du niveau de l’anesthésie recherchée.

Chez l’enfant, la dose sera être calculée en fonction du poids corporelet jusqu’à 2 mg/kg.

Pour éviter une injection intravasculaire, des aspirations doivent êtrerépétées avant et pendant l’administration de la dose principale.L’in­jection doit se faire lentement et en doses incrémentales,par­ticulièrement pour les injections péridurales lombaires et thoraciques, eten observant constamment et étroitement les fonctions vitales du patient.

Des infiltrations péri-amygdaliennes ont été réalisé chez l’enfant deplus de 2 ans avec de la bupivacaïne 2,5 mg/ml à une dose de 7.5–12,5 mgpar amygdale.

Des blocs ilio-inguinaux/ilio-hypogastriques ont été réalisés chezl’enfant de 1 ans ou plus avec de la bupivacaïne 2,5 mg/ml à une dose de0.1–0.5 ml/kg équivalent à 0.25–1.25 mg/kg. Les enfants de 5 ans etplus, ont reçu de la bupivacaïne 5 mg/ml à une dose de 1.25–2 mg/kg.

Pour les blocs péniens, la bupivacaïne 5 mg/ml a été utilisée à desdoses totales de 0.2–0.5 ml/kg équivalent à 1–2,5 mg/kg.

Nouveaux nés, nourrissons et enfants

En comparaison des adultes, les jeunes enfants (nouveau-né et nourrisson)pos­sèdent un volume de liquide céphalo-rachidien relativement important etnécessitent une dose par kg de poids corporel plus élevée pour obtenir unniveau de bloc rachidien comparable à celui d’un adulte.

Tableau 3 : doses recommandées chez les nouveaux nés, nourrissons etenfants pour la voie intra-rachidienne :

La tolérance et l’efficacité de la BUPIVACAINE AGUETTANT 5 mg/ml,solution pour injection n’ont pas été établies chez les enfants de moinsd’1 an, sauf pour l’administration par voie intrarachidienne. Seules desdonnées limitées sont disponibles.

La tolérance et l’efficacité l’injection péridurale intermittente enbolus ou en perfusion continu n’ont pas été établies. Seules des donnéeslimitées sont disponibles.

Mode d’administration

Les règles suivantes s’appliquent aussi bien à la réalisation de blocscentraux qu’à celles des blocs périphériques. Aucune de ces règles ne mettotalement à l’abri d’un possible accident (en particulier convulsif oucardiaque), néanmoins elles permettent d’en diminuer la fréquence et lagravité.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée envue de prévenir toute injection intravasculaire. Il est conseillé de procéderd’abord à l’injection d’une dose-test de 3 à 5 ml (1 à 2 chezl’enfant) de bupivacaïne 2,5mg/ml adrénalinée au 1/200 000, en l’absencede contre-indications. Une injection intravasculaire accidentelle peut êtrereconnue par une accélération de la fréquence cardiaque et une chute de lapression artérielle systolique, survenant dans la minute suivant l’injection; une injection intrathécale accidentelle par des signes de rachianesthési­e(parésie des jambes, diminution de la sensibilité au niveau des fesses, chezle patient éveillé).

Puis la dose principale devra être injectée lentement et de façonfractionnée par paliers de 5 ml environ tout en surveillant étroitement lesfonctions vitales du patient en maintenant un contact verbal avec lui. Si dessymptômes toxiques (voir rubrique 4.9) apparaissent, l’injection devra êtrearrêtée immédiatement.

Lorsque l’on associe deux techniques simultanément (par exemple blocfémoral et bloc sciatique), les règles de prudence doivent s’appliquer de lamême manière : la dose totale, même fractionnée est la dose qui doit êtreprise en compte.

En cas d’administration d’un mélange d’anesthésiques locaux, lerisque toxique doit prendre en compte la somme des doses injectées et la règlede l’addition de la toxicité des mélanges doit s’appliquer avecrigueur.

Cas particulier des anesthésies centrales :

· Il est recommandé d’administrer une solution dont la température estd’environ 20°C, l’injection d’une solution plus fraîche pouvant êtredouloureuse.

· Lors d’une rachianesthésie, il faut se souvenir que l’étendue del’anesthésie dépend de plusieurs facteurs dont le volume injecté et laposition du patient avant et pendant l’injection. En raison du risquepotentiel d’avoir un bloc spinal trop étendu, la posologie sera diminuéechez le sujet âgé et en fin de grossesse.

Ne pas réutiliser un flacon entamé.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la bupivacaine, aux anesthésiques locaux à liaisonamide, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· anesthésie régionale intraveineuse,

· bloc paracervical en obstétrique,

· contre-indications générales propres à l’anesthésie péridurale etrachidienne,

· injection au niveau d’un tissu inflammatoire ou infecté.

L’injection de bupivacaine adrénalinée dans des zones d’artèresterminales (block pénien, bloc d’Oberst) peut causer une nécrose tissulaireisché­mique.

Note : Il n’a pas été identifié de contre-indication spécifique pourles enfants

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Précautions d'emploi

Précautions générales

Une voie d’abord intraveineuse doit être mise en place chez les patientsavant la réalisation de blocs périphériques ou centraux ou l’infiltrationde doses importantes.

S'assurer de ne pas faire l'injection en intravasculaire.

Des concentrations sanguines toxiques peuvent être observées après uneinjection intravasculaire accidentelle, un surdosage ou une résorption rapidedans une zone très vascularisée. Elles peuvent être à l’origine deréactions indésirables sévères, notamment neurologiques et cardiaques (voirrubriques 4.8 et 4.9). Comme pour tous les anesthésiques locaux, il existe desrègles concernant le mode d’administration de la bupivacaïne, afin deréduire au maximum l’apparition de concentrations toxiques (voir rubrique4.2) Aucune de ces règles ne met totalement à l’abri d’un possibleaccident néanmoins elles permettent d’en diminuer la fréquence et lagravité.

De plus la bupivacaïne devra être uniquement utilisée par ou sous laresponsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d’anesthésielocale ou régionale. L’équipement et les médicaments nécessaires à lasurveillance et la réanimation d’urgence devront être immédiatementdis­ponibles. Le matériel de réanimation devra comporter obligatoirement : desanticonvul­sivants (thiopental, benzodiazépines), des vasopresseurs, del’atropine, le matériel nécessaire pour intuber et oxygéner le patient, undéfibrillateur. Enfin l’équipement devra comporter un cardioscope etpermettre une surveillance continue de la pression artérielle.

Précautions liées à la technique d’anesthésie

Anesthésie par infiltration : lorsque les surfaces à anesthésier sontimportantes ou hypervascularisées, on utilisera une solution de bupivacaïneadré­nalinée, en l’absence de contre-indications.

Lors d’une anesthésie péridurale et rachidienne, les patients en étatd’hypovolémie (quelle que soit l’origine de l’hypovolémie) peuventdévelopper des hypotensions artérielles soudaines et sévères et unebradycardie indépendamment de l’anesthésique local utilisé. Leshypotensions seront alors traitées par des vasopresseurs et/ou un remplissagevas­culaire.

L’apparition d’un hématome devra être recherchée dans la période postanesthésique, après un bloc périphérique ou une infiltration réalisée chezles patients recevant un traitement anticoagulant à visée curative ouprophylactique. Pour les mêmes raisons, les patients recevant un traitementsus­ceptible de diminuer l’agrégation plaquettaire (aspirine, ticlopidine,etc…), ayant une thrombopénie importante ou de façon plus générale desanomalies importantes de la crase sanguine, seront étroitement surveillés.

Certaines techniques d’anesthésie régionale de la tête et du counécessitent des précautions d’emploi particulières.

Une injection intravasculaire accidentelle, même faite avec de faiblesdoses, peut induire une toxicité cérébrale.

Injection rétrobulbaire et péribulbaire : une brèche dans l’espace sousarachnoïdien peut entraîner des réactions toxiques telles que cécitétemporaire, collapsus cardiovasculaire, apnée, convulsions. De plus avec cettetechnique, il existe un faible risque de troubles moteurs oculaires prolongéspouvant résulter d’une lésion et/ou d’un effet toxique local sur lesmuscles ou les nerfs (voir rubrique 4.8).

Possibilité d'extension du bloc cervical en cas de mise trop prolongée enposition de Trendelenburg.

Des cas de chondrolyse chez des patients recevant une perfusionintra-articulaire d’anesthésiques locaux, dont de la bupivacaine, ont étérapportés en post commercialisation. Les perfusions de bupivacaineintra-articulaire en continue doivent être évitées car l’efficacité et lasécurité de cette voie n’ont pas été établies.

Précautions dues à la toxicité cardiaque de la bupivacaïne

Les consignes concernant son mode d’administration doivent êtreparticulière­ment respectées pour éviter tout risque de concentration­plasmatique trop élevée, qui pourrait être à l’origine de troubles durythme ventriculaires sévères : torsades de pointes ; tachycardieven­triculaire pouvant conduire à une fibrillation ventriculaire puis uneasystolie.

Les patients présentant des troubles de la conduction ventriculaire,c’est-à-dire un élargissement important du complexe QRS devront être soumisà une surveillance particulièrement attentive.

La bupivacaïne doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant un allongement de l’espace QT car elle allonge la périoderéfractaire effective.

Bien qu’aux doses recommandées, la bupivacaïne n’ait pas d’effet surla conduction auriculo-ventriculaire, en raison d’un possible ralentissementen cas de surdosage accidentel, l’ECG des patients porteurs d’un blocauriculo-ventriculaire complet non appareillé et recevant de la bupivacaïnesera surveillé avec attention.

Avec la bupivacaïne et contrairement à la plupart des anesthésiques­locaux, des signes de toxicité cardiaque peuvent apparaître en même temps queles signes de neurotoxicité, notamment chez l’enfant.

Autres précautions dans certaines populations de patients

Insuffisance hépatique : la bupivacaïne étant métabolisée par le foie,les doses doivent être limitées chez l’insuffisant hépatique sévère et unrenouvellement éventuel des injections, par exemple pour l’anesthésiepé­ridurale, doit être strictement surveillé chez de tels sujets pour éviterun surdosage.

Pour la même raison, la bupivacaïne doit être utilisée avec précautionchaque fois qu’une pathologie (état de choc, insuffisance cardiaque) ou unethérapeutique concomitante (bêta-bloquant) risque de diminuer le débitsanguin hépatique.

Sujets âgés : en raison de la diminution de la clairance de la bupivacaïneobservée chez les sujets âgés, il convient d’être prudent lors de larépétition des injections afin d’éviter une toxicité aiguë paraccumulation.

L’hypoxie et l’hyperkaliémie majorent le risque de toxicité cardiaquede la bupivacaïne et peuvent nécessiter l’adaptation des doses. L’acidosemajore la fraction libre de la bupivacaïne et de ce fait peut augmenter satoxicité neurologique et cardiaque. De même l’insuffisance rénale sévèrerisque de majorer la toxicité de la bupivacaïne en raison de l’acidosequ’elle peut entraîner.

. Ce médicament contient 63 mg de sodium par flacon de 20 ml, ce quiéquivaut à 3,2% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Population pédiatrique :

Lors des anesthésies péridurales chez l’enfant, il faut administrer desdoses incrémentales proportionnelles à l’âge et au poids, en particulierlors des péridurales thoraciques qui peuvent induire une hypotension sévèreet une défaillance respiratoire.

L’utilisation de la bupivacaine pour le bloc intra articulaires chezl’enfant de 1 à 12 ans n’a pas été documentée.

L’utilisation de la bupivacaine pour le bloc des gros nerfs chez l’enfantde 1 à 12 ans n’a pas été documentée.

Echec du bloc rachidien

Des manques d'efficacité sont couramment rapportés pour les blocsrachidiens réalisés avec des anesthésiques locaux et peuvent impliquer desproblèmes de la voie d'abord, erreurs de préparation ou d'injection desproduits, diffusion inadéquate des produits dans le liquide céphalorachidi­en,action insuffisante des produits sur les tissus nerveux, et difficultés liéesà la prise en charge des patients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La bupivacaïne doit être utilisée avec précaution chez les patientsrecevant des antiarythmiques ayant une activité anesthésique locale tels quela lidocaïne et l’aprindine, car les effets toxiques sont additifs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Ne pas utiliser dans un bloc paracervical en anesthésie obstétricale, enraison d’un risque d’hypertonie utérine avec retentissement néonatal(hypoxie).

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effet tératogène mais une foetotoxicité.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif de la bupivacaïnelor­squ’elle est administrée au cours du premier trimestre de lagrossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser la bupivacaïne au cours du premier trimestre de la grossesse.

Néanmoins, à ce jour, lors de l’utilisation obstétricale de labupivacaïne en fin de grossesse ou pour l’accouchement aucun effetfoetotoxique particulier n’a été rapporté.

Allaitement

Comme tous les anesthésiques locaux, la bupivacaïne passe dans le laitmaternel. Cependant, compte tenu des faibles quantités excrétées dans lelait, l’allaitement est possible au décours d’une anesthésierégi­onale.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du chlorhydratede bupivacaïne sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce produit peut altérer les capacités de réactions pour la conduite devéhicule ou l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables liés aux anesthésiques locaux sont très rares enl’absence de surdosage, d’absorption systémique anormalement rapide oud’injection intravasculaire accidentelle ; dans ces cas, ils peuvent êtretrès graves, notamment sur le plan cardiaque et neurologique (voirrubrique 4.9).

En l’absence de taux plasmatiques anormalement élevés, le profil deseffets indésirables de la bupivacaïne est analogue à celui des autresanesthésiques locaux à liaison amide de longue durée d’action.

Les effets indésirables observés en l’absence de surdosage sont :

· affections vasculaires : hypotension,

· affections gastro-intestinales : nausées.

· affections du système nerveux : céphalées liées à ponction lombaire,pares­thésies.

· affections de l'oreille et du labyrinthe : vertiges,

· affections cardiaques : bradycardie, tachycardie,

· affections gastro-intestinales : vomissements,

· affections du rein et des voies urinaires : rétention d'urine,

· troubles généraux et anomalies au site d’administration :hyperthermie.

· affections du système nerveux : hypoesthésies.

· affections du système immunitaire : réactions allergiques (chocanaphylac­tique),

· affections oculaires : strabisme, diplopie.

· affections du système nerveux : anesthésie péridurale ouadministrations régionales dans la région thoracique ou dans la région de latête et/ou du cou pouvant induire un blocage sympathique entraînant dessymptômes transitoires tels qu'un syndrome de Horner, un syndromed'Har­lequin.

Les effets indésirables liés à l'administration du médicament peuventêtre difficiles à différencier des effets physiologiques du bloc nerveux (parexemple : baisse de la pression artérielle, bradycardie durant une anesthésiecen­trale), des effets induits directement (hématome rachidien) ou indirectement(mé­ningite, abcès péridural) par une aiguille de ponction ou des effetsassociés à une fuite du liquide céphalorachidien (exemple: céphalée parbrèche dure-mérienne).

Lors d'une rachianesthésie, les céphalées plus fréquentes chez les jeunespatients, peuvent être prévenues par l'utilisation d'aiguilles de25 gauges.

De plus, les complications neurologiques suivantes peuvent survenir aprèsune anesthésie épidurale ou une rachianesthésie. Ces complications peuventêtre lentement résolutives ou persister définitivement :

· radiculopathie persistante,

· neuropathie périphérique,

· paraplégie,

· syndrome partiel ou complet de la queue de cheval se manifestant par larétention urinaire, une incontinence fécale et urinaire, la perte dessensations périnéales et des fonctions sexuelles, anesthésie persistante,pa­resthésie, faiblesse, paralysie des membres inférieurs et perte du contrôledes sphincters. Tous ces symptômes peuvent être irréversibles ouincomplètement, lentement résolutifs.

· Hématome sous dural intracrânien.

Le profil de sécurité chez les enfants est comparable à celui observéchez l'adulte. Cependant, chez les enfants, les premiers signes de toxicité del'anesthésique local peuvent être difficiles à détecter dans les cas où lebloc est réalisé pendant la sédation ou l’anesthésie générale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les injections intravasculaires accidentelles d'anesthésiques locaux peuventprovoquer des réactions toxiques systémiques immédiates (dans les quelquessecondes à quelques minutes). Lors d'un surdosage, la toxicité systémiqueapparaît plus tard (15 à 60 minutes après l'injection) en raison del'augmentation plus lente de la concentration sanguine d'anesthésiqu­eslocaux.

L'injection dans le liquide céphalorachidien d'une quantité excessive debupivacaïne est susceptible d'entrainer une extension du bloc qui peut conduireà une rachianesthésie totale.

Un surdosage, une injection intravasculaire accidentelle, une absorptionsys­témique anormalement rapide ou une accumulation par élimination retardéepeuvent induire des concentrations plasmatiques excessives de bupivacaïne ; ilen résulte des signes de toxicité aiguë, pouvant conduire à des effetsindésirables très graves. Ces réactions toxiques concernent le systèmenerveux central et le système cardiovasculaire.

En général avec les anesthésiques locaux, les signes de neurotoxicité­précèdent les signes de toxicité cardiaque ; cependant en raison du profilparticulier de la toxicité cardiaque de la bupivacaïne et en raison del’association relativement fréquente d’une anesthésie locale à unesédation voire à une anesthésie générale, en particulier chez l’enfant,les signes de toxicité cardiaque peuvent être observés en même temps (voireavant) que les signes de neurotoxicité. Mesurées sur sang veineux, lesconcentrations circulantes totales de bupivacaïne auxquelles peuventapparaître les premiers signes de toxicité neurologique et cardiaque sont de1,6 µg/ml.

Ces effets sont les suivants :

Toxicité sur le système nerveux central

Elle correspond à une réaction dose-dépendante, comportant des symptômeset des signes de gravité croissante. On observe initialement des symptômestels qu’une agitation, une appréhension, une logorrhée, des bâillements,des sensations ébrieuses, des paresthésies péribuccales, un engourdissementde la langue, des bourdonnements d’oreilles et une hyperacousie. Ces signesd’appel ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportementné­vrotique. Des troubles de la vue et des secousses ou des contractionsmus­culaires sont des signes plus graves qui peuvent précéder le développementde convulsions généralisées. Peuvent y succéder une perte de conscience etdes crises convulsives tonico-cloniques, dont la durée peut aller de quelquessecondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennentra­pidement lors des convulsions du fait de l’activité musculaire accrue ainsique des troubles respiratoires. Une apnée peut survenir dans les cassévères.

Toxicité cardiovasculaire

La bupivacaïne a une toxicité cardiaque particulière. Des concentration­splasmatiques élevées peuvent induire des troubles du rythme ventriculaires­graves tels que des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire pouvantconduire à une fibrillation ventriculaire puis à une asystolie pardissociation électromécanique. Des concentrations plasmatiques excessivespeuvent également induire une bradycardie majeure et des troubles de laconduction auriculo-ventriculaire ; sur le plan hémodynamique, une baisse de lacontractilité avec hypotension peut également s’observer. L’ensemble deces perturbations peuvent conduire à l’arrêt cardiaque.

Traitement

Il est nécessaire d’avoir à disposition immédiate des médicaments et dumatériel de réanimation.

S’il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë pendantl’injection de l’anesthésique local, celle-ci devra être arrêtéeimmédi­atement.

Une ventilation au masque en oxygène pur doit être immédiatementin­staurée ; elle est parfois suffisante pour faire cesser les convulsions. Ilfaut également s’assurer de la bonne perméabilité des voies aériennes.

Si les convulsions ne cessent pas en 15–20 secondes, un anticonvulsivan­tsera administré par voie veineuse comme par exemple du thiopenthal (1–4mg/kg) ou des benzodiazépines (0,1 mg/kg de diazépam ou à 0,05 mg/kg demidazolam) ; de la succinylcholine sera administrée pour faciliter uneintubation en cas de convulsions subintrantes.

Les défaillances circulatoires seront traitées par des bolus de 5–10µg/kg d’adrénaline, sans dépasser cette dose afin de ne pas provoquer detachycardie ou fibrillation ventriculaires. Les troubles du rythmeventricu­laires seront traités par défibrillation. L'administrati­ond’émulsions lipidiques devrait être envisagée.

On prendra les mesures nécessaires pour lutter contre l’acidose,res­piratoire et métabolique, et contre l’hypoxie afin d’éviter uneaggravation des signes de toxicité.

La surveillance sera prolongée en raison de la forte fixation tissulaire dela bupivacaïne.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANESTHESIQUE LOCAL, code ATC : N01BB01 :système nerveux central.

Mécanisme d’action

La bupivacaïne fait partie du groupe des anesthésiques àliaison amide.

L'activité anesthésique de la bupivacaïne se caractérise par :

· un délai lent de l'installation de l'anesthésie,

· une longue durée d'action (allongée lors de l'utilisation de la formeadrénalinée),

· l'obtention d'un bloc sensitif presque exclusif avec la concentration à2,5 mg/ml ou associé à un bloc moteur plus ou moins important avec laconcentration à 5 mg/ml.

Lors d’une anesthésie par infiltration, la durée moyenne del’anesthésie avec une solution sans adrénaline est de 200 minutes.

Lors d’une anesthésie péridurale lombaire, un début d’effetanesthésique est observé en 5 minutes, avec une extension complète en20 minutes et une durée variant de 200 (solution à 2,5 mg/ml) à300 minutes (solution à 5 mg/ml).

Lors de blocs périphériques, le délai d’anesthésie est de 15–20minutes avec une durée de l’effet très variable selon l’élément pouvantaller de 6 à 24 heures lors d’anesthésie de certains plexus.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

L'absorption et la diffusion de la bupivacaïne dépendent de très nombreuxparamètres :

· type d'injection,

· profil du patient,

· concentration, dose totale injectée,

· caractéristiques physico-chimiques de cet anesthésique : solubilitédans les graisses élevée (fixation préférentielle sur les tissus riches engraisse : cœur, poumon, cerveau) ; pka de 8,1; au pH de 7,4 ; 83 % de lafraction libre du produit est sous forme ionisée.

Fixation aux protéines plasmatiques (préférentiellement les alpha1 glucoprotéines) très élevée : de l'ordre de 95 % aux doses utilisées enthérapeutique.

La demi-vie de distribution tissulaire est d'environ 30 minutes et le volumede distribution est de 72 litres.

Il existe une diffusion placentaire : le rapport sang fœtal/sang maternelest de l'ordre du tiers.

La bupivacaïne est presque exclusivement métabolisée par le foie pardégradation par le système mono-oxygénasique dépendant du cytochrome P450. La presque totalité de la bupivacaïne injectée est éliminée sousforme de métabolites. Le métabolite principal est le 2,6 pipécoloxy­lidine.Aucun des métabolites de la bupivacaïne n’est actif ou toxique auxconcentrations plasmatiques observées.

Environ 5 à 10 % du produit sont éliminés par voie urinaire sous formeactive.

La demi-vie apparente d'élimination est de 2h30 à 3h30.

Concentrations plasmatiques

Lors d'une anesthésie péridurale réalisée avec une dose totale de 150 mgde bupivacaïne, la concentration plasmatique maximale est obtenue en 10 à30 minutes et atteint environ 1 µg/ ml.

Après anesthésie péridurale en obstétrique réalisée avec des doses de50 mg à 100 mg de bupivacaïne, les concentrations plasmatiques chez la mèrevarient entre 0,4 à 0,8 µg/ml.

Après bloc du plexus brachial réalisé avec 150 mg de bupivacaïne laconcentration plasmatique maximale est obtenue en 15 à 20 minutes et atteintde l'ordre de 1,50 à 1,70 µg/ml.

Les concentrations plasmatiques auxquelles peuvent apparaître les premierssignes de toxicité neurologique et cardiaque est de 1,6 µg/ml.

Données pédiatriques

Chez les enfants, la pharmacocinétique de la bupivacaïne est similaire àcelle des adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 ml en flacon (verre) ; boîte de 1

20 ml en flacon (verre) ; boîte de 10

20 ml en flacon (verre) ; boîte de 25

Bouchon (chlorobutyle)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le produit doit être inspecté visuellement avant l’administration pourdéceler la présence de particules et d’une coloration anormale. Seule unesolution limpide, incolore à légèrement jaune et dépourvue de particules oude précipité doit être utilisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE AGUETTANT

1 rue Alexander Fleming

69007 Lyon

France

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 559 049 5 3: 20 ml en flacon (verre) ; boîte de 1

· 34009 565 131 1 6 : 20 ml en flacon (verre) ; boîte de 10

· 34009 559 052 6 4 : 20 ml en flacon (verre) ; boîte de 25

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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