BUPRENORPHINE MYLAN 1 mg, comprimé sublingual - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BUPRENORPHINE MYLAN 1 mg, comprimé sublingual

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Buprénorphine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....1 mg

Sous forme de chlorhydrate de buprénorphine

Pour un comprimé sublingual.

Excipient(s) à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual.

Comprimé rond, blanc, biconvexe, gravé « 1 » sur une face, une flècheétant gravée sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement substitutif de la pharmacodépendance aux opioïdes, dans le cadred'une thérapeutique globale de prise en charge médicale, sociale etpsychologique.

Le traitement est réservé aux adultes et adolescents de plus de 15 ans,volontaires pour recevoir un traitement de la dépendance aux opioïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit se faire sous le contrôle d’un médecin spécialisédans la prise en charge de la dépendance/ad­diction aux opiacés.

Il est recommandé de prescrire le traitement par la buprénorphine dans lecadre d’une prise en charge globale de la dépendance aux opioïdes.

Le résultat du traitement dépend, d'une part, de la posologie prescrite etd'autre part, des mesures médico-psychologiques et socio-éducatives associéespour le suivi des patients.

Avant d’instaurer le traitement, le médecin doit prendre en compte leprofil agoniste partiel de la molécule aux récepteurs opioïdes µ, le type dedépendance aux opioïdes (opioïdes à durée d'action longue ou courte),l’inter­valle de temps écoulé depuis la dernière prise d’opioïdes et leniveau de dépendance aux opioïdes. Afin d’éviter de précipiterl’ap­parition d'un syndrome de sevrage, l’induction du traitement parbuprénorphine doit être effectuée dès l’apparition des signes objectifs etévidents de sevrage (démontré par ex., par un score indiquant un sevrageléger à modéré sur l'échelle clinique validée des symptômes de sevragedes opioïdes (COWS)).

Chez les patients dépendants à l’héroïne ou aux opioïdes à courtedurée d’action, la première dose de buprénorphine doit être prise lors del’apparition des premiers signes de sevrage mais doit intervenir au moins6 heures après la dernière prise d’opioïdes.

Chez les patients recevant de la méthadone, la dose de méthadone doit êtrediminuée à une posologie maximum de 30 mg/jour avant de commencer letraitement par la buprénorphine. La longue demi-vie de la méthadone doit êtreprise en compte lors de l’instauration du traitement par buprénorphine.

La première dose de buprénorphine ne doit être prise que lorsque lespremiers signes de sevrage apparaissent et généralement pas moins de24 heures après la dernière prise de méthadone.

La buprénorphine peut précipiter l'apparition de symptômes de sevrage chezles patients dépendants à la méthadone.

La dose initiale recommandée chez l'adulte et l'adolescent âgé de plus de15 ans est de 2 à 4 mg en une prise quotidienne. Une dose supplémentaire de2 à 4 mg peut être administrée le premier jour en fonction des besoinsindividuels du patient. Pendant la phase d’instauration du traitement, il estrecommandé de contrôler quotidiennement son administration afin de s’assurerque la dose est placée correctement sous la langue et d’observer la réponsedu patient au traitement, ce qui permettra d’adapter efficacement la doseadministrée en fonction de l’effet clinique obtenu chez le patient.

Suite à l'induction du traitement le jour 1, le patient doit êtrestabilisé à une dose d'entretien au cours des quelques jours qui suivent enadaptant progressivement la dose administrée en fonction de l’effet cliniqueobtenu chez le patient. L'adaptation de la posologie par paliers de 2 à 8 mgde buprénorphine est fonction de la réévaluation de l'état clinique etpsychologique du patient et ne doit pas dépasser la posologie maximale de24 mg par jour de buprénorphine.

Une délivrance quotidienne de la buprénorphine est recommandée, notammentpendant la période d'instauration du traitement. Par la suite et aprèsstabilisation de son état, des quantités de médicament pour plusieurs joursde traitement pourront être remises au patient. Il est recommandé, cependant,de limiter la quantité du médicament délivré en une fois à 7 jours aumaximum.

Après obtention d'une stabilisation satisfaisante, la fréquenced'ad­ministration du traitement peut être réduite à une administration tousles deux jours en doublant la dose quotidienne du patient. Par exemple, unpatient stabilisé recevant une dose quotidienne de 8 mg de buprénorphine peutrecevoir 16 mg de buprénorphine un jour sur deux, sans traitement les joursintermédi­aires. Chez certains patients, après l'obtention d'une stabilisation­satisfaisante, la fréquence d'administration du traitement peut être réduiteà 3 administrations par semaine (par exemple lundi, mercredi et vendredi). Ladose du lundi et du mercredi doit être égale à deux fois la dose quotidiennedu patient, et la dose du vendredi doit être égale à trois fois la dosequotidienne du patient, sans traitement les jours intermédiaires. En aucun cas,la dose ne doit dépasser 24 mg de buprénorphine par jour. Cette posologiepeut ne pas convenir aux patients nécessitant une dose quotidienne > 8 mgde buprénorphine/jour.

Lorsque l’évaluation clinique et la volonté du patient conduisent àenvisager l’arrêt du traitement, celui‑ci doit être effectué avecprudence. La décision d’arrêter le traitement par la buprénorphine aprèsune période d'entretien ou de stabilisation brève doit être prise dans lecadre d’une prise en charge globale. Pour éviter des symptômes de sevrage etune rechute éventuelle, dans les cas favorables, la dose de buprénorphine peutêtre diminuée progressivement jusqu’à l’arrêt du traitement. Après unepériode de stabilisation jugée satisfaisante, si le patient l’accepte, lemédecin pourra proposer au patient de diminuer progressivement sa dose debuprénorphine, jusqu'à un arrêt total du traitement de substitution dans lescas favorables. La mise à disposition de comprimés sublinguaux dosésrespectivement à 0,4 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg et 8 mg permet unediminution progressive de la posologie. Durant la période d'arrêt dutraitement, une attention particulière sera portée aux risques de rechute.

Sujets âgés

La sécurité et l'efficacité de la buprénorphine chez les patients âgésde plus de 65 ans n’ont pas été établies. Aucune recommandation sur laposologie ne peut être donnée.

Insuffisance hépatique

Un bilan hépatique et la recherche d’une hépatite virale sontrecommandés avant de commencer le traitement.

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de labuprénorphine a été évalué dans une étude réalisée aprèscommerci­alisation.

En raison de la métabolisation importante de la buprénorphine, on retrouvedes taux plasmatiques de buprénorphine plus élevés chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique. L’exposition systémique est légèrementaugmentée chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère etaucun ajustement de posologie n’est jugé nécessaire. Après administrationd’une dose unique de 2 mg, l’exposition systémique totale estsignificati­vement augmentée chez les sujets atteints d’insuffisance­hépatique modérée (1,6 fois) et sévère (2,8 fois) comparée aux sujetssains. Les patients doivent être surveillés afin d’éviter les signes etsymptômes de toxicité ou de surdosage causés par des taux élevés debuprénorphine. BUPRENORPHINE MYLAN doit être utilisé avec précaution chezles patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et une diminution dela dose initiale et de la dose d’entretien doit être considérée. Comptetenu d’une exposition élevée chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique sévère et d’une possible accumulation après l’administrationde doses répétées, BUPRENORPHINE MYLAN ne doit pas être utilisé chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Les patients présentant une hépatite virale, sous traitement médicalconcomitant (voir rubrique 4.5) et/ou souffrant d’un dysfonctionne­menthépatique ont un risque plus élevé d’atteinte accélérée du foie. Unbilan hépatique initial et la recherche d'une hépatite virale sontrecommandés avant de commencer le traitement. Il est recommandé de contrôlerrégu­lièrement la fonction hépatique (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

La modification de la posologie de la buprénorphine n’est généralementpas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La prudenceest recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la buprénorphine chez les enfants âgésde moins de 15 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'estdisponible.

En raison de l'absence de données chez les adolescents (âgés de 15 à17 ans), ces patients doivent être surveillés plus étroitement pendant letraitement.

Administration par voie sublinguale : les médecins doivent informer lespatients que la voie sublinguale constitue la seule voie efficace et bientolérée pour l'administration de ce médicament. Le comprimé doit êtremaintenu sous la langue jusqu’à dissolution complète, ce qui intervienthabi­tuellement en 5 à 10 minutes. Les patients ne doivent pas avaler ouconsommer des aliments ou des boissons avant la dissolution complète ducomprimé.

Une dose se compose de comprimés de BUPRENORPHINE MYLAN 0,4 mg, 1 mg,2 mg, 4 mg, 6 mg et 8 mg, qui peuvent être placés sous la languesimultanément ou en deux parts ; la deuxième part doit être placée sous lalangue dès que le ou les comprimés de la première part sont dissous. Pour desinstructions spécifiques concernant la posologie pendant le traitementd’in­duction, de stabilisation et d’entretien, se reporter aux sectionsci-dessus intitulées « Mise en place du traitement (induction) » et «Adaptation posologique et traitement d’entretien ».

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Enfants de moins de 15 ans.

· Insuffisance respiratoire sévère.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens.

· Association à la méthadone, les analgésiques morphiniques de palierIII, la naltrexone, et le nalméfène (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament est exclusivement réservé au traitement de lapharmacodépen­dance aux opioïdes.

Utilisation chez l’adolescent : en raison de l'absence de données chezl’adolescent (âgé de 15 à 17 ans), les patients appartenant à cettetranche d’âge doivent être plus étroitement surveillés pendant letraitement.

Il est recommandé que ce traitement soit prescrit par des médecins assurantune prise en charge thérapeutique globale de la dépendance aux opioïdes.

Tout comme les autres opioïdes, licites ou illicites, la buprénorphine peutêtre mal utilisée ou utilisée de manière abusive. Parmi les risques demésusage et d’abus figurent le surdosage, la propagation d’infectionsvirales ou d’infections localisées et systémiques transmises par voiesanguine, la dépression respiratoire et l’atteinte hépatique. Le mauvaisusage de la buprénorphine par une personne autre que le patient à qui leproduit est destiné risque également de créer une nouvelle catégoried'in­dividus primodépendants à cette substance ; ce type d’utilisation peutaussi apparaître lorsque le médicament est distribué directement par lepatient en vue d’un usage illicite ou lorsque le médicament est volé,n’étant pas conservé en lieu sûr.

En cas de mésusage intentionnel du médicament par voie intraveineuse, desréactions locales, parfois septiques (abcès, cellulite), des hépatitesaiguës potentiellement graves et d'autres infections aiguës, telles que despneumonies ou des endocardites, ont été rapportées.

Un traitement sous-optimal par la buprénorphine peut indiquer un mauvaisusage du médicament par le patient, pouvant entraîner un surdosage oul’abandon du traitement. Un patient sous-dosé en buprénorphine peutcontinuer à gérer ses symptômes de sevrage et son envie irrépressible deconsommer des opioïdes, de l’alcool ou d’autres nooleptiques (par exempledes benzodiazépines).

Afin de réduire le risque de mésusage, d’abus et d’usage détourné,les médecins doivent prendre les mesures qui s’imposent lorsqu’ilspres­crivent et administrent la buprénorphine, par exemple éviter de donner desordonnances pour de multiples renouvellements dès le début de traitement ;d’autre part, ils doivent effectuer des visites de suivi du patient tout enmettant en place un contrôle clinique adapté aux besoins du patient.

Des cas de décès par dépression respiratoire ont été observés,parti­culièrement lorsque la buprénorphine avait été utilisée en associationavec des benzodiazépines (voir rubrique 4.5) ou lorsque la buprénorphinen’a­vait pas été utilisée conformément aux informations posologiques. Desdécès ont également été rapportés après la prise concomitante debuprénorphine et d’autres dépresseurs tels que l’alcool ou d’autresopioïdes. L’administration de buprénorphine à des personnes nondépendantes aux opioïdes, qui ne sont pas tolérantes aux effets desopioïdes, peut entraîner une dépression respiratoire potentiellemen­tmortelle.

Ce produit doit être utilisé avec précaution chez les patients atteintsd’asthme ou d’insuffisance respiratoire (telle qu'une maladie pulmonaireobstruc­tive chronique, un cœur pulmonaire, une diminution de la capacitérespi­ratoire, une hypoxie, une hypercapnie, une dépression respiratoirepré­existante ou une cyphoscoliose (déformation de la colonne vertébralepouvant entraîner une dyspnée).

Les patients présentant les facteurs de risque physiques et/oupharmaco­logiques ci-dessus doivent être surveillés et une réduction de ladose peut être envisagée.

La buprénorphine peut provoquer une dépression respiratoire sévèrepotenti­ellement mortelle chez les enfants et les personnes non dépendantes quil’ingèrent accidentellement ou de manière délibérée. Les patients doiventêtre avertis de conserver les plaquettes en sûreté, de ne jamais sortir àl’avance les comprimés de la plaquette, de tenir les plaquettes hors deportée des enfants et des autres membres de la famille et de ne pas prendre cemédicament devant les enfants. Un service d’urgence doit être immédiatementcon­tacté en cas d’ingestion accidentelle ou de suspicion d’ingestion.

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

La buprénorphine peut provoquer une somnolence, en particulier lorsqu'il y aprise/adminis­tration concomitante avec de l’alcool ou avec des dépresseursdu système nerveux central (tels que benzodiazépines, tranquillisan­ts,sédatifs ou hypnotiques) (voir rubriques 4.5 et 4.7).

Des études chez l’animal, ainsi que des données cliniques, ont démontréqu’en cas d’administration chronique, la buprénorphine, un agoniste partieldes récepteurs µ aux opioïdes, peut provoquer une dépendance, celle-ciétant toutefois moindre que celle provoquée par un agoniste complet (tel quela morphine).

L'interruption brutale du traitement peut entraîner un syndrome de sevrage,dont les premiers signes peuvent apparaître plus tard.

Des cas d'hépatite aiguë grave ont été rapportés lors de mésusage,notamment par voie intraveineuse (voir rubrique 4.8). Ces atteintes hépatiquesont surtout été observées à fortes doses, et pourraient être dues à unetoxicité mitochondriale. Dans de nombreux cas, la présence d’undysfoncti­onnement mitochondrial préexistant (maladie génétique, anomaliesenzy­matiques hépatiques, infection par le virus de l’hépatite B ou del’hépatite C, abus d’alcool, anorexie, utilisation concomitante d’autresmédicaments potentiellement hépatotoxiques) et la persistance d’injectionsde drogues peuvent être responsables de l’atteinte hépatique ou ycontribuer.

Les patients présentant une hépatite virale, sous traitement médicalconcomitant (voir rubrique 4.5) et/ou souffrant d’un dysfonctionne­menthépatique ont un risque plus élevé d’atteinte du foie et ces facteurssous-jacents doivent être pris en compte avant la prescription debuprénorphine et au cours du traitement (voir rubrique 4.2).

En cas de suspicion d'atteinte hépatique, un bilan biologique etétiologique approfondi doit être pratiqué. En fonction des résultatsobtenus, le traitement peut être interrompu avec prudence afin de prévenirl'appa­rition de symptômes de sevrage et d'éviter le retour à l'utilisation dedrogues illicites. En cas de poursuite du traitement, il faudra étroitementsur­veiller la fonction hépatique.

Lors de l'instauration du traitement par la buprénorphine, le médecin doitprendre en compte le profil agoniste partiel de la buprénorphine et êtreconscient que le traitement peut précipiter l’apparition d’un syndrome desevrage chez les patients dépendants aux opioïdes, particulièrement si letraitement est administré moins de 6 heures après la dernière utilisationd’hé­roïne ou d’un autre opioïde à courte durée d’action, ou s’ilest administré moins de 24 à 48 heures après la dernière prise deméthadone (conformément à la longue demi-vie de la méthadone). Les patientsdoivent être surveillés de près lors du passage de la méthadone à labuprénorphine car des symptômes de sevrage ont été signalés. Afind’éviter de précipiter l’apparition d’un syndrome de sevrage,l’induction du traitement par buprénorphine doit être effectuée dèsl’apparition des signes objectifs de sevrage (voir rubrique 4.2).

Les symptômes de sevrage peuvent aussi être associés à unsous-dosage.

Des cas d’hypersensibilité aiguë et chronique à la buprénorphine ontété rapportés dans les études cliniques et après la mise sur le marché.Les signes et symptômes les plus fréquents sont : rash, urticaire et prurit.Des cas de bronchospasme, d’angiœdème et de choc anaphylactique ont étésignalés. Des antécédents d’hypersensibilité à la buprénorphine­constituent une contre-indication à l’utilisation de la buprénorphine.

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de labuprénorphine a été évalué dans une étude avec administration d’une doseunique réalisée après commercialisation. En raison de la métabolisatio­nimportante de la buprénorphine, on retrouve des taux plasmatiques debuprénorphine plus élevés chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique modérée et sévère. Les patients doivent être surveillés afind’éviter les signes et symptômes de toxicité ou de surdosage causés pardes taux élevés de buprénorphine. BUPRENORPHINE MYLAN doit être utiliséavec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquemodérée. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère,l’utili­sation de la buprénorphine est contre-indiquée (voir rubriques4.3 et 5­.2).

L'élimination rénale peut être prolongée, car 30 % de la doseadministrée sont éliminés par la voie rénale. Les métabolites de labuprénorphine s'accumulent chez les patients atteints d'insuffisance rénale.La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension orthostatique.

Les opioïdes peuvent augmenter la pression du liquide céphalo-rachidien, cequi peut être à l’origine de crises épileptiques. Comme avec les autresopioïdes, la prudence est recommandée chez les patients traités par labuprénorphine qui présentent un traumatisme crânien, des lésionsintracrâni­ennes et une augmentation de la pression intracrânienne ou qui ontdes antécédents de crises épileptiques.

Un myosis induit par les opioïdes, des altérations du niveau de conscienceou de la perception de la douleur en tant que symptôme de la maladie peuventinterférer avec l’évaluation du patient ou compliquer le diagnostic ou letraitement clinique d’une maladie concomitante.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patientsatteints de myxœdème, d’hypothyroïdie ou d’insuffisance corticosurréna­le(par exemple maladie d’Addison).

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patientsatteints d’hypotension, d’hypertrophie prostatique ou de sténoseurétrale.

Les opioïdes peuvent être responsables d’une augmentation de la pressionintra-cholédocienne et doivent donc être utilisés avec précaution chez lespatients présentant un dysfonctionnement des voies biliaires.

Les opioïdes doivent être administrés avec précaution chez les patientsâgés ou affaiblis.

L’attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cettespécialité contient de la buprénorphine et que ce principe actif est inscritsur la liste des substances dopantes.

Les associations suivantes ne sont pas recommandées avec la buprénorphine :analgésiques de palier II, éthylmorphine et alcool (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de buprénorphine et d’autres agentssérotoni­nergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, les inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de larecapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou lesantidépresseurs tricycliques, peut engendrer un syndrome sérotoninergique, quiest une maladie potentiellement mortelle (voir rubrique 4.5).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Méthadone

Diminution de l'effet de la méthadone par blocage compétitif desrécepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Analgésiques morphiniques de palier III

Chez les patients utilisant des analgésiques de palier III, une diminutionde l'effet antalgique du morphinique peut être observée, par blocagecompétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome desevrage.

+ Naltrexone et nalméfène

La naltrexone et le nalméfène sont des antagonistes des opioïdessuscep­tibles de bloquer les effets pharmacologiques de la buprénorphine. Pourles patients dépendants aux opioïdes recevant un traitement parbuprénorphine, la co-administration de naltrexone et de nalméfène estcontre‑indiquée, la naltrexone et le nalméfène pouvant précipiterl'ap­parition brutale de symptômes de sevrage aux opioïdes prolongés etintenses.

+ Analgésiques de palier II (tramadol, codéine et dihydrocodéine)

Une diminution de l’effet analgésique du morphinique peut être observée,par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d’unsyndrome de sevrage.

+ Ethylmorphine

Chez les patients utilisant de l’éthylmorphine, une diminution del’effet analgésique du morphinique peut être observée, par blocagecompétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d’un syndrome desevrage.

+ Alcool

L’alcool augmente l'effet sédatif de la buprénorphine, ce qui peut rendredangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Les patients doivent éviter de prendre la buprénorphine avec des boissonsalcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool.

+ Les Benzodiazépines

L'association avec des benzodiazépines peut provoquer un décès pardépression respiratoire d'origine centrale. Il convient de surveillerétro­itement les patients et d'éviter cette association en cas de risque demésusage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Une évaluation médicale appropriée durapport bénéfice/risque doit être initiée avant la prescription de cetteassociation. Les patients doivent être informés qu’il est extrêmementdan­gereux de s’administrer soi-même des benzodiazépines qui n’ont pasété prescrites tout en prenant ce produit et doivent également être avertisqu’ils doivent suivre scrupuleusement les indications de leur médecinlorsqu’ils prennent des benzodiazépines (voir rubrique 4.4).

+ Médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou médicamentsap­parentés

L’utilisation concomitante des opioïdes avec des médicaments sédatifscomme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés accroît le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’uneffet dépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La posologie etla durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voirrubrique 4.4).

+ Autres dépresseurs du système nerveux central

D’autres dérivés opioïdes (par exemple les analgésiques et lesantitussifs), certains antidépresseurs, antihistaminiques H1 sédatifs,barbi­turiques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines,ne­uroleptiques, clonidine et substances apparentées administrés en associationavec la buprénorphine majorent la dépression du système nerveux central.L'alté­ration de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhiculeset l'utilisation de machines.

En outre, les barbituriques augmentent le risque de dépressionres­piratoire.

+ Médicaments sérotoninergiques

Des médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteursde la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou lesantidépresseurs tricycliques, car le risque de syndrome sérotoninergique, quiest une maladie potentiellement mortelle, est accru (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs du CYP3A4

Une étude d'interaction entre la buprénorphine et le kétoconazole(in­hibiteur puissant du CYP3A4) a montré une augmentation des Cmax et ASC (airesous la courbe) de la buprénorphine (d’environ 50 % et 70 % respectivement)et, dans une moindre mesure, de la norbuprénorphine.

Les patients traités par la buprénorphine doivent être étroitementsur­veillés et une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire en casd’association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple lesinhibiteurs de la protéase tels que ritonavir, nelfinavir ou indinavir ou lesantifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole ouposaconazole).

+ Inducteurs du CYP3A4

Dans une étude clinique réalisée sur des volontaires sains,l’association de buprénorphine avec la rifampicine ou la rifabutine montreune diminution de 70 % et 35 % respectivement des concentrations plasmatiquesde buprénorphine et l’apparition de symptômes de sevrage chez 50 % des12 volontaires. Une surveillance étroite est recommandée chez les patientstraités par buprénorphine si des inducteurs (par exemple phénobarbital,car­bamazépine, phénytoïne, rifampicine) sont co‑administrés. Le dosage debuprénorphine ou des inducteurs du CYP3A4 peut être ajusté enconséquence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des données disponibles et du bénéfice materno/fœtal, labuprénorphine peut être utilisée pendant la grossesse. Cependant, uneadaptation de la posologie quotidienne peut être nécessaire afin de maintenirl’ef­ficacité du traitement.

La prise chronique de buprénorphine par la mère, quelle que soit la dose,à la fin de la grossesse, peut entraîner un syndrome de sevrage (cris aigus,mauvaise prise alimentaire, sommeil anormal, irritabilité, tremblement,hy­pertonie, myoclonie ou convulsions) chez le nouveau-né. Ce syndrome estgénéralement retardé de plusieurs heures à plusieurs jours après lanaissance. Des cas de troubles respiratoires chez les nouveau-nés ont aussiété rapportés. Par conséquent, si la mère est traitée jusqu’à la fin dela grossesse, une surveillance doit être envisagée à la naissance et pendantplusieurs jours après.

De très petites quantités de buprénorphine et de ses métabolites passentdans le lait maternel. Ces quantités ne sont pas suffisantes pour éviter lesyndrome de sevrage qui peut être retardé chez les nourrissons allaités.Après une évaluation des facteurs de risque individuels, l'allaitement peutêtre envisagé chez les patientes traitées par la buprénorphine.

Dans une étude conduite avec des doses pharmacologiques chez la souris, uneatrophie testiculaire avec calcification tubulaire a été mise en évidencechez des animaux traités.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La buprénorphine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines lorsqu’elle estadministrée à des patients dépendants aux opioïdes. Ce médicament peutprovoquer de la somnolence, des vertiges ou une confusion mentale, enparticulier pendant l'induction du traitement et l'adaptation de laposologie.

Si le produit est pris en même temps que de l’alcool ou des dépresseursdu système nerveux central, son effet risque d’être majoré (voir rubriques4.4 et 4.5). Les patients doivent être avertis que la prise de buprénorphinepeut affecter leur capacité à conduire et utiliser des machinesdange­reuses.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l’étudeclinique pivot étaient les effets liés au syndrome de sevrage (par exempleinsomnie, céphalées, nausées et hyperhidrose).

Liste tabulée des effets indésirables

Le Tableau 1 présente les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés lors d’une étude clinique pivot chez les patients traités avec labuprénorphine (n=103) versus placebo (n=107).

La fréquence des effets indésirables éventuels répertoriés ci-dessousest définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Le Tableau 1 récapitule aussi les effets indésirables les plusfréquemment rapportés dans la base de données de pharmacovigilance globale dutitulaire, identifiés dans les études cliniques et la surveillance du produitaprès commercialisation. La fréquence est dite indéterminée quand l’effetindésirable n’a pas été identifié dans l’étude clinique pivot.

Tableau 1 : Effets indésirables observés dans une étude clinique pivotet/ou notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance, présentés par classe desystèmes d’organes

Un résumé des effets indésirables signalés après commercialisation duproduit et qui sont considérés comme graves ou présentant un intérêt estprésenté ci-dessous :

1 Des cas de dépression respiratoire ont été observés. Des décès dusà une dépression respiratoire ont été rapportés, en particulier lorsque labuprénorphine était utilisée en association avec des benzodiazépines (voirrubrique 4.5) ou n’était pas utilisée conformément aux informationspo­sologiques. Des décès ont également été rapportés lors del’administration concomitante de buprénorphine et d’autres dépresseurs duSNC tels que l’alcool ou d’autres opioïdes (voir rubriques4.4 et 4­.5).

2 Un syndrome de sevrage néonatal a été signalé chez des nouveau-nés defemmes qui ont reçu de la buprénorphine pendant la grossesse. Le syndrome peutêtre plus léger et plus long que celui induit par des agonistes complets desrécepteurs opioïdes µ à courte durée d’action. La nature du syndrome peutvarier en fonction des antécédents d’utilisation de drogues par la mère(voir rubrique 4.6).

3 Les signes et symptômes les plus fréquents d'hypersensibi­litécomprennent les rashs, les urticaires et les prurits. Des cas de bronchospasme,de dépression respiratoire, d'angiœdème et de choc anaphylactique ont étésignalés.

4 Des cas d’élévation des transaminases hépatiques et d’hépatiteavec ictère généralement d’évolution favorable ont été observés (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les propriétés d'agoniste partiel morphinique de la buprénorphine luiconfèrent un index thérapeutique é­levé.

Le principal symptôme nécessitant une intervention médicale en cas desurdosage est la dépression respiratoire consécutive à une dépression dusystème nerveux central, car elle peut conduire à un arrêt respiratoire et àla mort (voir rubrique 4.4). Les autres signes d’un surdosage sont notammentla sédation, le myosis, l’hypotension, les nausées et les vomissements.

En cas de surdosage, une prise en charge globale doit être instituée,com­prenant une surveillance étroite de l’état respiratoire et cardiaque dupatient.

Un traitement symptomatique de la dépression respiratoire et des mesuresstandard de soins intensifs doivent être mis en place. La libération des voiesaériennes supérieures ainsi qu’une ventilation assistée ou contrôléedoivent être assurées si nécessaire. Le patient doit être transféré dansune unité disposant de tous les moyens de réanimation nécessaires.

Si le patient vomit, des précautions doivent être prises afin d’éviterqu’il inhale son vomi.

L'utilisation d'un antagoniste opioïde injectable (à savoir la naloxone)est recommandée, malgré l’effet modeste qu’il peut exercer dans lasuppression des symptômes respiratoires induits par la prise de buprénorphine,cette dernière étant fortement liée aux récepteurs morphiniques.

En cas d'utilisation de la naloxone, la longue durée d’action de labuprénorphine doit être prise en compte afin de déterminer la durée detraitement et la surveillance médicale nécessaires pour supprimer les effetsdu surdosage. La naloxone peut être éliminée plus rapidement que labuprénorphine ; par conséquent, les symptômes de surdosage de labuprénorphine préalablement contrôlés par la naloxone peuventréappa­raître. Une perfusion continue peut s’avérer nécessaire. Les débitsde perfusion IV continue doivent être titrés selon la réponse du patient. Sicelle-ci est impossible, une dose répétée de naloxone peut être requise.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicament utilisé dans la dépendanceaux opioïdes, code ATC : N07BC01.

La buprénorphine est un agoniste-antagoniste morphinique et se fixe auniveau des récepteurs cérébraux µ et κ. Son activité dans le traitement desubstitution des opioïdes est attribuée à sa liaison lentement réversibleaux récepteurs µ qui minimiserait de façon prolongée le besoin destoxicomanes en stupéfiants.

L'activité agoniste partielle de la buprénorphine confère au produit unindex thérapeutique élevé en limitant ses effets dépresseurs, notamment surles fonctions cardio-respiratoires. La marge thérapeutique de la buprénorphinepeut être amoindrie en cas d'association à des benzodiazépines ou dans dessituations de mésusage de la buprénorphine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, la buprénorphine subit une N-désalkylation et uneglycurocon­jugaison dans l'intestin grêle et dans le foie par un important effetde premier passage. L'administration du médicament par voie orale est doncinappropriée.

Par voie sublinguale, la biodisponibilité absolue de la buprénorphine estmal connue, mais a été estimée entre 15 et 30 %. Le pic de concentration­plasmatique est obtenu 90 minutes après administration sublinguale, et larelation dose-concentration maximale est linéaire entre 2 et 16 mg.

L'absorption de la buprénorphine est suivie d'une phase de distributionrapide. La demi-vie est de 2 à 5 heures.

La buprénorphine est métabolisée par 14-N-désalkylation, etglycuroconju­gaison de la molécule-mère et du métabolite désalkylé. Desdonnées cliniques confirment que le CYP3A4 est responsable de laN-désalkylation de la buprénorphine.

La N-désalkylbupré­norphine est un agoniste µ de faible activitéintrin­sèque.

L'élimination de la buprénorphine est bi ou tri-exponentielle, avec unelongue phase d'élimination terminale de 20 à 25 heures, due pour partie àune réabsorption de la buprénorphine après hydrolyse intestinale du dérivéconjugué, et pour partie au caractère hautement lipophile de la molécule.

La buprénorphine est essentiellement éliminée dans les fèces parexcrétion biliaire des métabolites glycuroconjugués (70 %), le reste étantéliminé par les urines.

Insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de labuprénorphine et de la naloxone a été évalué dans une étude avecadministration d’une dose unique réalisée après commercialisation.

Le tableau 2 résume les résultats d’une étude clinique dans laquellel’expo­sition après administration de buprénorphine/na­loxone 2 mg/0,5 mgcomprimé sublingual a été déterminée chez des sujets sains, et chez dessujets présentant différents degrés d’insuffisance hépatique.

L’exposition plasmatique à la buprénorphine était environ 3 fois plusélevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère aprèsadministration d’une dose unique de 2 mg.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité chronique étudiée chez quatre espèces animales (rongeurs etnon rongeurs) avec quatre voies d'administration différentes n'a pas montréd'élément cliniquement pertinent. Dans une étude de un an par voie orale chezle chien, une toxicité hépatique a été observée à très forte dose(75 mg/kg).

Les études de tératogénèse réalisées chez le rat et le lapin permettentde conclure que la buprénorphine n'est ni embryotoxique ni fœtotoxique.

Aucun effet secondaire sur la fertilité n'a été rapporté chez le rat,cependant, une mortalité péri et post-natale élevée a été observée danscette espèce après administration orale et IM, liée à une difficulté àmettre bas et à une lactation insuffisante.

Aucune preuve d'un potentiel génotoxique n'a été mise en évidence sur unebatterie standard de tests.

Les études de cancérogénèse chez la souris et le rat ne montrent pas dedifférence d'incidence de différents types de tumeurs entre les animauxtraités par la buprénorphine et le groupe témoin. Cependant, dans une étudeconduite avec des doses pharmacologiques chez la souris, une atrophietesti­culaire avec calcification tubulaire a été mise en évidence chez desanimaux traités.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, mannitol, amidon de maïs, povidone K30, acide citriqueanhydre, citrate de sodium, sodium stéaryle fumarate.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7 ou 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 382 008 6 7 : 7 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 382 009 2 8 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl'arrêté du 31 mars 1999.

Prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée par périodes de 7 jours.

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