BUPRENORPHINE/NALOXONE ARROW 4 mg/1 mg, comprimé sublingual sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BUPRENORPHINE/NA­LOXONE ARROW 4 mg/1 mg, comprimé sublingual sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Buprénorphine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...4 mg

Sous forme de chlorhydrate de buprénorphine

Naloxone.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1 mg

Sous forme de chlorhydrate de naloxone dihydraté

Pour un comprimé sublingual sécable.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé sublingual contient 84,00 mgde lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual sécable.

Comprimé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, de diamètre d’environ8,5 mm, avec une barre de sécabilité sur une face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement substitutif de la pharmacodépendance aux opioïdes dans le cadred'une prise en charge médicale, sociale et psychologique. La naloxone est uncomposant destiné à empêcher le mésusage du produit par voie intraveineuse­.BUPRENORPHINE/NA­LOXONE ARROW est indiqué chez les adultes et les adolescentsâgés de plus de 15 ans qui ont accepté d'être traités pour leurdépendance.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit se faire sous la surveillance d'un médecin spécialisédans la prise en charge de la dépendance/ad­diction aux opiacés.

Précautions à prendre avant l'induction

Avant d'instaurer le traitement, le médecin doit prendre en compte le typede dépendance aux opioïdes (opioïdes à durée d'action longue ou courte), letemps écoulé depuis la dernière prise d'opioïdes et le niveau de dépendanceaux opioïdes. Afin d'éviter de précipiter l'apparition d'un syndrome desevrage, l'induction du traitement par buprénorphine/na­loxone ou parbuprénorphine seule doit être effectuée dès l'apparition des signesobjectifs et évidents de sevrage (démontré par exemple, par un scoreindiquant un sevrage léger à modéré sur l'échelle clinique validée dessymptômes de sevrage des opioïdes (COWS)).

· Pour les patients dépendants à l'héroïne ou aux opioïdes à courtedurée d'action, la première dose de buprénorphine/na­loxone doit être priselors de l'apparition des premiers signes de sevrage, mais doit intervenir aumoins 6 heures après la dernière prise d'opioïdes.

· Pour les patients recevant de la méthadone, la dose de méthadone doitêtre réduite à une posologie maximum de 30 mg/jour avant d'instaurer untraitement par buprénorphine/na­loxone. Il convient de prendre enconsidération la longue demi-vie de la méthadone au moment d'instaurer letraitement par la buprénorphine/na­loxone. La première dose debuprénorphi­ne/naloxone ne doit être prise que lorsqu'apparaissent lespremiers signes de sevrage, mais doit intervenir au moins 24 heures après ladernière prise de méthadone par le patient. La buprénorphine peut précipiterl'ap­parition de symptômes de sevrage chez les patients dépendants à laméthadone.

Instauration du traitement (induction)

La dose initiale recommandée chez les adultes et les adolescents âgés deplus de 15 ans est de deux comprimés de BUPRENORPHINE/NA­LOXONE ARROW2 mg/0,5 mg. Cette dose peut être obtenue en utilisant deux comprimés deBUPRENORPHI­NE/NALOXONE ARROW 2 mg/0,5 mg en une prise, qui peut êtrerépétée jusqu’à deux fois le premier jour pour minimiser les symptômes desevrage indésirables et maintenir le patient sous traitement.

Pendant la phase d'instauration du traitement, il est recommandé decontrôler quotidiennement son administration afin de s'assurer que le compriméest placé correctement sous la langue et d'observer la réponse du patient autraitement, ce qui permettra d'adapter efficacement la dose administrée enfonction de l'effet clinique obtenu chez le patient.

Stabilisation de la posologie et traitement d'entretien

Suite à l'induction du traitement le jour 1, il convient de stabiliserrapi­dement le patient à une dose d'entretien adéquate en ajustant la posologiepour atteindre une dose permettant de maintenir le patient sous traitement etsupprimer les effets de sevrage des opioïdes ; l’adaptation de la posologieest fonction de la réévaluation de l'état clinique et psychologique dupatient. La posologie maximalene doit pas dépasser de 24 mg par jour debuprénorphine.

Pendant le traitement d’entretien, il peut être nécessairepéri­odiquement de stabiliser à nouveau le patient à une nouvelle dosed’entretien en réponse à l’évolution de ses besoins.

Administration non quotidienne

Après obtention d'une stabilisation satisfaisante, la fréquenced'ad­ministration du traitement par BUPRENORPHINE/NA­LOXONE ARROW peut êtreréduite à une administration tous les deux jours en doublant la dosequotidienne du patient. Par exemple, un patient stabilisé recevant une dosequotidienne de 8 mg/2 mg peut recevoir 16 mg/4 mg un jour sur deux, sanstraitement les jours intermédiaires. Chez certains patients, après l'obtentiond'une stabilisation satisfaisante, la fréquence d'administration du traitementpar BUPRENORPHINE/NA­LOXONE ARROW peut être réduite à 3 administrations parsemaine (par exemple lundi, mercredi et vendredi). La dose du lundi et dumercredi doit être égale à deux fois la dose quotidienne du patient, et ladose du vendredi doivent être égales à trois fois la dose quotidienne dupatient, sans traitement les jours intermédiaires. En aucun cas, la dose nedoit dépasser 24 mg par jour. Cette posologie peut ne pas convenir auxpatients nécessitant une dose quotidienne > 8 mg/jour.

Arrêt du traitement

Après l'obtention d'une stabilisation satisfaisante, si le patientl'accepte, la dose peut être réduite progressivement jusqu'à parvenir à unedose d'entretien plus faible ; dans certains cas favorables, le traitement peutêtre arrêté. La disponibilité de comprimés sublinguaux dosés à2 mg/0,5 mg et 8 mg/2 mg permet une diminution progressive de la dose. Chezles patients nécessitant des doses plus faibles de buprénorphine, il estpossible d'utiliser les comprimés sublinguaux de buprénorphine 0,4 mg. Lespatients doivent être surveillés après l'arrêt du traitement en raison durisque de rechute.

Relais entre la buprénorphine et la buprénorphine/na­loxone

En cas d’administration par voie sublinguale, la buprénorphine/na­loxoneet la buprénorphine ont des effets cliniques comparables et sontinterchan­geables ; cependant, avant le relais entre la buprénorphine/na­loxoneet la buprénorphine, le prescripteur et le patient doivent convenir duchangement et le patient doit être surveillé afin que la dose puisse êtreréajustée si nécessaire.

Relais entre le comprimé sublingual et le film sublingual (le caséchéant)

En cas de relais entre buprénorphine/na­loxone en comprimés sublinguaux etbuprénorphi­ne/naloxone en film, le traitement doit être instauré à lamême dose que le médicament précédemment administré. Cependant, desajustements posologiques peuvent être nécessaires en cas de relais entre lesmédicaments. Du fait de la biodisponibilité relative potentiellement plusélevée de buprénorphine/na­loxone en film par rapport àbuprénorphine/na­loxone en comprimés sublinguaux, les patients passant descomprimés sublinguaux aux films doivent être surveillés afin de détecter dessignes de surdosage. Les patients passant des films aux comprimés sublinguauxdoivent être surveillés afin de détecter des symptômes de sevrage oud’autres signes de sous-dosage. Dans les études cliniques, les paramètresphar­macocinétiques de buprénorphine/na­loxone en film n’étaient pastoujours similaires à ceux de buprénorphine/na­loxone en compriméssublin­guaux aux dosages et aux associations de dosages correspondants (voirrubrique 5.2). En cas de relais entre buprénorphine/na­loxone en film etbuprénorphi­ne/naloxone en comprimés sublinguaux, le patient doit êtresurveillé afin que la dose puisse être réajustée si nécessaire. Il n’estpas recommandé d’associer les différentes formulations ou d’alterner entreles formulations en film et en comprimé sublingual.

Populations particulières

Sujets âgés

La sécurité et l'efficacité de la buprénorphine/na­loxone chez lespatients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies. Aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance hépatique

Comme la pharmacocinétique de la buprénorphine/na­loxone peut êtremodifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il estrecommandé d'instaurer le traitement à une dose initiale plus faible etd'adapter la posologie avec prudence chez les patients atteints d'uneinsuffisance hépatique légère à modérée. La buprénorphine/na­loxone estcontre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Une modification de la posologie de la buprénorphine/na­loxone n'est pasnécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La prudence estrecommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la buprénorphine/na­loxone chez lesenfants âgés de moins de 15 ans n'ont pas été établies. Aucune donnéen'est disponible.

Les médecins doivent avertir les patients que la voie sublinguale est laseule voie d’administration efficace et sûre de ce médicament (voir rubrique4.4). Le comprimé doit être placé sous la langue jusqu'à sa dissolutioncom­plète. Les patients ne doivent pas déglutir ni consommer des aliments oudes boissons avant la dissolution complète du comprimé.

La dose peut être composée de plusieurs comprimés deBUPRENORPHI­NE/NALOXONE ARROW de différents dosages, qui peuvent être prissimultanément ou en deux parts ; la deuxième part doit être priseimmédiatement après la dissolution de la première part.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance respiratoire sévère.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens.

· Association avec des antagonistes opioïdes (naltrexone, nalméfène)utilisés pour le traitement de la dépendance aux opioïdes ou àl’alcool.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mésusage, abus et usage détourné

Tout comme les autres opioïdes, licites ou illicites, la buprénorphine peutêtre mal utilisée ou utilisée de manière abusive. Parmi les risques demésusage et d'abus figurent le surdosage, la propagation d'infections viralesou d’infections localisées et systémiques transmises par voie sanguine, ladépression respiratoire et l'atteinte hépatique. Le mésusage de labuprénorphine par une personne autre que le patient à qui le produit estdestiné risque également de créer une nouvelle catégorie d'individusprimo-dépendants à cette substance. Ce type d'utilisation peut aussiapparaître lorsque le médicament est distribué directement par le patient envue d'un usage illicite ou lorsque le médicament est volé, n'étant pasconservé en lieu sûr.

Un traitement sous-optimal par la buprénorphine/na­loxone peut indiquer unmésusage du médicament par le patient, ce qui peut entraîner un surdosage oul’abandon du traitement. En cas de sous-dosage de buprénorphine/na­loxone,un patient peut continuer à gérer les symptômes de sevrage incontrôlés enutilisant des opioïdes, de l’alcool ou des sédatifs hypnotiques tels que lesbenzodiazépines.

Afin de réduire le risque de mésusage, d'abus et d'usage détourné, desprécautions appropriées doivent être prises lors de la prescription et de ladélivrance de buprénorphine, par exemple éviter de donner des ordonnancespour de multiples renouvellements dès le début du traitement ; d'autre part,effectuer des visites de suivi du patient tout en mettant en place un contrôleclinique adapté aux besoins du patient.

L'association de la buprénorphine et de la naloxone dansBUPRENORPHI­NE/NALOXONE ARROW vise à prévenir tout mésusage ou abus debuprénorphine. Comparé à la buprénorphine seule, l’association­buprénorphine/na­loxone devrait moins faire l'objet d'un mésusage par voieintraveineuse ou intranasale, car la présence de naloxone dans ce médicamentprécipite l'apparition du syndrome de sevrage chez les individus dépendants àl'héroïne, à la méthadone ou à tout autre agoniste opioïde.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ASC, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Dépression respiratoire

Des cas de décès par dépression respiratoire ont été observés,parti­culièrement lorsque la buprénorphine avait été utilisée en associationavec des benzodiazépines (voir rubrique 4.5) ou lorsque la buprénorphinen'a­vait pas été utilisée conformément aux informations posologiques. Desdécès ont également été rapportés après la prise concomitante debuprénorphine et d'autres dépresseurs du système nerveux central, tels quel'alcool ou d'autres opioïdes.

L'administration de buprénorphine à des personnes non dépendantes auxopioïdes, qui ne sont pas tolérantes aux effets des opioïdes, peut entraînerune dépression respiratoire potentiellement fatale.

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patientsasthma­tiques ou présentant une insuffisance respiratoire (par exemplebronchop­neumopathie chronique obstructive, cœur pulmonaire, diminution de lacapacité respiratoire, hypoxie, hypercapnie, dépression respiratoirepré­existante ou cyphoscoliose (déformation de la colonne vertébrale pouvantentraîner une dyspnée)).

L'association buprénorphine/na­loxone peut provoquer une dépressionres­piratoire sévère potentiellement fatale chez les enfants et les personnesnon dépendantes en cas d’ingestion accidentelle ou délibérée. Les patientsdoivent être avertis qu’ils doivent conserver la plaquette en toutesécurité, ne jamais ouvrir la plaquette à l’avance, la tenir hors de laportée des enfants et des autres membres de la famille, et ne pas prendre cemédicament devant les enfants. Un service d'urgence doit être immédiatementcon­tacté en cas d'ingestion accidentelle ou de suspicion d'ingestion.

Dépression du SNC

L'association buprénorphine/na­loxone peut provoquer une somnolence, enparticulier lorsqu'il y a une prise concomitante avec de l'alcool ou avec desdépresseurs du système nerveux central (tels que benzodiazépines,an­xiolytiquessé­datifs ou hypnotiques) (voir rubriques 4.5 et 4.7).

L’utilisation concomitante de buprénorphine/na­loxone et de sédatifstels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraînerune sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison deces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doitêtre réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’alternatives­thérapeutiques. S’il est décidé de prescrire la buprénorphine/na­loxoneavec un médicament sédatif, la dose minimale efficace du sédatif doit êtreutilisée et la durée de traitement doit être la plus courte possible. Lespatients doivent être étroitement surveillés afin que des signes etsymptômes de dépression respiratoire et de sédation puissent êtredétectés. À cet égard, il est fortement recommandé d’informer lespatients et leurs professionnels de santé qu’ils doivent être vigilants àces symptômes (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de BUPRENORPHINE/NA­LOXONE ARROW etd’autres agents sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteursde la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou lesantidépresseurs tricycliques, peut engendrer un syndrome sérotoninergique, quiest une maladie potentiellement mortelle (voir rubrique 4.5).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuventcomprendre des modifications de l’état mental, une instabilité autonome, desanomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes.

Dépendance

La buprénorphine est un agoniste partiel agissant sur le récepteur opiacéμ (mu) ; la prise prolongée de ce produit entraîne une dépendance de typeopioïde. Des études chez l'animal, ainsi que des données cliniques, ontdémontré que la buprénorphine peut provoquer une dépendance, celle-ci étanttoutefois moindre que celle provoquée par un agoniste complet, tel que lamorphine.

L'interruption brutale du traitement n'est pas recommandée, car elle peutentraîner un syndrome de sevrage dont les premiers signes peuvent apparaîtreplus tar­d.

Hépatite et atteintes hépatiques

Des cas d'atteinte hépatique aiguë ont été signalés chez des sujetsdépendants aux opioïdes, à la fois dans les rapports des essais cliniques etdans les rapports sur les effets indésirables survenus après lacommercialisation du produit. Les anomalies observées vont d'une élévationtran­sitoire asymptomatique des transaminases hépatiques à des casd'insuffisance hépatique, de nécrose hépatique, de syndrome hépato-rénal,d'encép­halopathie hépatique et de décès. Dans de nombreux cas, la présenced'un dysfonctionnement mitochondrial préexistant (maladie génétique,anomalies enzymatiques hépatiques, infection par le virus de l'hépatite B oude l'hépatite C, abus d'alcool, anorexie, utilisation concomitante d'un autremédicament potentiellement hépatotoxiques) et la persistance d'injections dedrogues peuvent être responsables de l'atteinte hépatique ou y contribuer.

Ces facteurs sous-jacents doivent être pris en compte avant la prescriptionde buprénorphine/na­loxone et au cours du traitement. En cas de suspiciond'atteinte hépatique, un bilan biologique et étiologique approfondi doit êtrepratiqué. En fonction des résultats obtenus, le traitement peut êtreinterrompu avec prudence afin de prévenir l'apparition de symptômes de sevrageet d'éviter le retour à l'utilisation de drogues illicites. En cas depoursuite du traitement, il faudra étroitement surveiller la fonctionhépatique.

Précipitation d’un syndrome de sevrage aux opioïdes

Lors de l'instauration du traitement par buprénorphine/na­loxone, lemédecin doit prendre en compte le profil agoniste partiel de la buprénorphineet être conscient que le traitement peut précipiter l'apparition d'un syndromede sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes, particulièrement si letraitement est administré moins de 6 heures après la dernière utilisationd'hé­roïne ou d'un autre opioïde à durée d'action courte, ou s'il estadministré moins de 24 heures après la dernière prise de méthadone.

Les patients doivent être étroitement surveillés lors du passage de labuprénorphine ou de la méthadone à la buprénorphine/na­loxone, car dessymptômes de sevrage ont été signalés. Afin d'éviter de précipiterl'ap­parition d'un syndrome de sevrage, l'induction du traitement parbuprénorphi­ne/naloxone doit être effectuée dès l'apparition des signesobjectifs de manque (voir rubrique 4.2).

Les symptômes de sevrage peuvent également être dus à un dosagesous-optimal.

Insuffisance hépatique

Les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de labuprénorphine et de la naloxone ont été évalués dans une étude réaliséeaprès commercialisation. En raison de la métabolisation hépatique importantede la buprénorphine et la naloxone, on retrouve des taux plasmatiques debuprénorphine et de naloxone plus élevés chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère que chez les volontaires. Lespatients doivent être surveillés afin d’éviter les signes et symptômes deprécipitation du syndrome de sevrage aux opioïdes, de la toxicité ou desurdosage causés par des taux élevés de naloxone et/ou buprénorphine.

Un bilan de la fonction hépatique initiale et un dépistage des hépatitesvirales sont recommandés avant le début du traitement. Le risque d’atteintehépatique est majoré chez les patients présentant une hépatite virale,recevant un traitement concomitant (voir rubrique 4.5) et/ou présentant undysfonctionnement hépatique. Il est recommandé de contrôler régulièrementla fonction hépatique (voir rubrique 4.4).

L’association buprénorphine/na­loxone doit être utilisé avecprécaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée(voir rubriques 4.3 et 5.2). Chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère l’utilisation de l’association buprénorphine/na­loxoneest contre-indiquée.

Insuffisance rénale

L'élimination rénale peut être prolongée, car 30 % de la doseadministrée est éliminée par la voie rénale. Les métabolites de labuprénorphine s'accumulent chez les patients atteints d'insuffisance rénale.La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les médicaments qui inhibent l'enzyme CYP3A4 peuvent contribuer à uneaugmentation des concentrations de buprénorphine. Il peut être nécessaire deréduire la dose de buprénorphine/na­loxone.

Chez les patients déjà traités par des inhibiteurs du CYP3A4, la posologiede la buprénorphine/ naloxone doit être adaptée avec prudence car une dosemoindre peut s'avérer suffisante chez ces patients (voir rubrique 4.5).

Effet de classe

L'administration d'opioïdes peut déclencher une hypotension orthostatiquechez les patients traités en ambulatoire.

Les opioïdes peuvent augmenter la pression du liquide céphalorachidien, cequi peut être à l'origine de crises épileptiques. C'est la raison pourlaquelle les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez lespatients présentant un traumatisme cränien, des lésions intracrâniennes etdans d'autres situations pouvant induire une augmentation de la pression duliquide céphalorachidien ou chez les patients ayant des antécédents de crisesconvulsives.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patientsprésentant une hypotension, une hypertrophie de la prostate ou une sténoseurétrale.

Un myosis induit par des opioïdes, des altérations du niveau de conscienceou de la perception de la douleur en tant que symptôme de la maladie, peuventinterférer avec l'évaluation du patient ou compliquer le diagnostic ou lemasquer l’évolution clinique d'une maladie concomitante.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patientsatteints de myxœdème, d'hypothyroïdie ou d'insuffisance surrénalienne (parex., maladie d'Addison).

Les opioïdes peuvent être responsables d'une augmentation de la pressionintra-cholédocienne et doivent donc être utilisés avec précaution chez lespatients présentant un dysfonctionnement des voies biliaires.

Les opioïdes doivent être administrés avec précaution chez les patientsâgés ou affaiblis.

Selon les données disponibles sur la morphine, l'utilisation concomitanted'in­hibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) peut provoquer une majoration deseffets des opioïdes (voir rubrique 4.5).

En raison de l’absence de données chez les adolescents (âgés de 15 àmoins de 18 ans), les patients appartenant à cette tranche d’âge doiventêtre plus étroitement surveillés pendant le traitement.

Excipients

BUPRENORPHINE/NA­LOXONE ARROW contient du lactose. Les patients présentantune intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimésublingual sécable, c’est à dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La buprénorphine/na­loxone ne doit pas être prise en associationavec :

· des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool, enraison de la majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la buprénorphine(voir rubrique 4.7).

BUPRENORPHINE/NA­LOXONE ARROW doit être utilisé avec prudence en casd'administration concomitante avec :

· des benzodiazépines : cette association peut provoquer un décès pardépression respiratoire d'origine centrale. Il convient donc de limiter lesposologies et d'éviter cette association en cas de risque de mauvais usage. Lespatients doivent être informés qu'il est extrêmement dangereux des'administrer soi-même des benzodiazépines qui n'ont pas été prescrites touten prenant ce produit, et doivent également être avertis qu'ils doivent suivrescrupule­usement les indications de leur médecin lorsqu'ils prennent desbenzodiazépines simultanément avec ce produit (voir rubrique 4.4).

· d'autres dépresseurs du système nerveux central, d'autres dérivésopioïdes (par exemple la méthadone, les analgésiques et les antitussifs),cer­tains antidépresseurs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques,an­xiolytiques autres que les benzodiazépines, neuroleptiques, clonidine etsubstances apparentées : ces associations majorent la dépression du systèmenerveux central. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse laconduite de véhicules et l'utilisation de machines.

· par ailleurs, une analgésie adéquate peut être difficile à obtenirlorsque l'on administre un opioïde agoniste complet chez des patients recevantl'asso­ciation buprénorphine/na­loxone. Par conséquent, le risque de surdosageavec un agoniste complet existe, en particulier lorsque l'on essaye de surmonterles effets de l’agoniste partiel buprénorphine ou lorsque les concentration­splasmatiques de la buprénorphine diminuent.

· des médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs de la MAO,les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), lesinhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) oules antidépresseurs tricycliques, car le risque de syndrome sérotoninergi­que,qui est une maladie potentiellement mortelle, est accru (voirrubrique 4.4).

· naltrexone et nalméfène sont des antagonistes des opioïdes susceptiblesde bloquer les effets pharmacologiques de la buprénorphine. Pour les patientsdépendants aux opioïdes recevant un traitement par buprénorphine/na­loxone,la co-administration de naltrexone et de nalméfène est contre-indiquée, lanaltrexone et le nalméfène pouvant précipiter l'apparition brutale desymptômes de sevrage prolongés et intenses aux opioïdes (voirrubrique 4.3).

· des inhibiteurs du CYP3A4 : une étude d'interaction entre labuprénorphine et le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a montré uneaugmentation de la Cmax et de l’ASC (aire sous la courbe) de la buprénorphine(res­pectivement de 50 % et 70 % environ) et, dans une moindre mesure, de lanorbuprénorphine. Les patients traités par l’association­buprénorphine/na­loxone doivent être étroitement surveillés, et unediminution de la posologie peut s'avérer nécessaire en cas d'association avecdes inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple les inhibiteurs de laprotéase, tels que ritonavir, nelfinavir ou indinavir, ou les antifongiquesa­zolés, tels que kétoconazole ou itraconazole, les antibiotiques­macrolides).

· des inducteurs du CYP3A4 : l'utilisation concomitante d'inducteurs duCYP3A4 et de buprénorphine peut réduire les concentrations plasmatiques debuprénorphine et rendre potentiellement sous-optimal le traitement de ladépendance aux opioïdes par la buprénorphine. Une surveillance étroite estrecommandée chez les patients traités par buprénorphine/na­loxone si desinducteurs (par ex., phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine)sont coadministrés. La posologie de buprénorphine ou de l’inducteur duCYP3A4 doit être ajustée en conséquence.

· selon les données disponibles concernant la morphine, l'utilisation­concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) peut provoquer unemajoration des effets des opioïdes.

Médicaments sédatifs, tels que benzodiazépines et substancesappa­rentées

L'association des opioïdes avec des médicaments sédatifs, tels quebenzodiazépines et substances apparentées, augmente le risque de sédation, dedépression respiratoire, de coma et de décès à cause des effets additifs dedépression du système nerveux central. La dose et la durée de traitementcon­comitant doivent être limité (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas ou peu de donnée adéquate sur l'utilisation de labuprénorphi­ne/naloxone chez la femme enceinte. Les études effectuées chezl'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

En fin de grossesse, la buprénorphine peut provoquer une dépressionres­piratoire chez le nouveau-né, même si la durée d'administration estcourte. L'administration à long terme de buprénorphine au cours des troisderniers mois de la grossesse peut provoquer l'apparition d'un syndrome desevrage chez le nouveau-né (par ex., hypertonie, tremblement du nouveau-né,agitation néonatale, myoclonie ou convulsions). Le syndrome est généralementretardé de plusieurs heures à plusieurs jours après la naissance.

En raison de la longue demi-vie de la buprénorphine, une surveillancené­onatale de plusieurs jours doit être envisagée à la fin de la grossessepour éviter le risque de dépression respiratoire ou de syndrome de sevragechez le nouveau-né.

Par ailleurs, l'utilisation de l'association buprénorphine/na­loxonependant la grossesse doit être évaluée par le médecin. L’association­buprénorphine/na­loxone ne doit être utilisée pendant la grossesse que si lebénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

On ne sait pas si la naloxone est excrétée dans le lait maternel. Labuprénorphine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chezle rat, il a été démontré que la buprénorphine inhibait la lactation.L'a­llaitement doit donc être interrompu au cours du traitement parl’association buprénorphine/na­loxone .

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une baisse de lafertilité chez les femelles lors de la prise de doses élevées (expositionsys­témique > 2,4 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandéede 24 mg de buprénorphine, sur la base des ASC). Voir rubrique 5.3.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'association buprénorphine/na­loxone a une influence mineure à modéréesur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machineslorsqu'elle est administrée à des patients dépendants aux opioïdes. Cemédicament peut provoquer une somnolence, des vertiges ou une confusionmentale, en particulier pendant l'induction du traitement et l'adaptation de laposologie. Si le produit est pris en même temps que de l'alcool ou desdépresseurs du système nerveux central, son effet risque d'être majoré (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Les patients doivent être avertis que la prise de buprénorphine/na­loxonepeut affecter leur capacité à conduire et utiliser des machinesdange­reuses.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalésau cours des études cliniques pivots étaient la constipation et les symptômesfréqu­emment associés au syndrome de sevrage (à savoir insomnie, céphalées,nausées, hyperhidrose et douleurs). Parmi les cas de crise convulsive,vo­missements, diarrhée et résultats élevés des tests de la fonctionhépatique qui ont été rapportés, certains ont été considérés commegraves.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 présente une synthèse des effets indésirables signalésrapportés dans les études cliniques au cours desquelles 342 patients sur 472(72,5 %) ont signalé des effets indésirables, ainsi que les effetsindésirables signalés dans le cadre de pharmacovigilance aprèscommerci­alisation.

La fréquence des effets indésirables possibles, indiqués ci-dessous, estselon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent(≥1/1 000, <1/100), indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables liés au traitement signalés dans lesessais cliniques et lors de la surveillance après commercialisation portant surl'association buprénorphine/na­loxone

Description d'effets indésirables sélectionnés

· En cas de mésusage du médicament par voie intraveineuse, certains effetsindésirables qui sont attribués au mésusage plutôt qu’au médicament etqui ont été rapportées, sont des réactions locales, parfois septiques(abcès, cellulite), des hépatites aiguës potentiellement graves et d'autresinfections, telles que des pneumonies ou des endocardites (voirrubrique 4.4).

· Chez les patients présentant une pharmacodépendance manifeste, lapremière administration de buprénorphine peut provoquer un syndrome de sevragemédica­menteux du même type que celui induit par la naloxone (voir rubriques4.2 et 4­.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le principal symptôme nécessitant une intervention médicale en cas desurdosage est la dépression respiratoire consécutive à une dépression dusystème nerveux central, car elle peut entraîner un arrêt respiratoire et ledécès. Les signes d’un surdosage peuvent également être : somnolence,am­blyopie, myosis, hypotension, nausées, les vomissements et/ou troubles dulangage.

Prise en charge

Une prise en charge globale, comprenant une surveillance étroite de l'étatrespiratoire et cardiaque du patient, doit être instituée. Un traitementsym­ptomatique de la dépression respiratoire et des mesures standard de soinsintensifs doivent être mis en place. La libération des voies aériennessupé­rieures ainsi qu'une ventilation assistée ou contrôlée doivent êtreassurées. Le patient doit être transféré dans une unité disposant de tousles moyens de réanimation nécessaires.

Si le patient vomit, des précautions doivent être prises afin d'éviterqu'il inhale son vomi.

L'utilisation d'un antagoniste opioïde (à savoir la naloxone) estrecommandée, malgré l'effet modeste qu'il peut exercer pour inverser lessymptômes respiratoires induits par la prise de buprénorphine comparé à seseffets sur les agonistes opioïdes complets.

En cas d'utilisation de la naloxone, la longue durée d'action de labuprénorphine doit être prise en compte pour déterminer la durée dutraitement et la surveillance médicale nécessaires pour inverser les effets dusurdosage. La naloxone peut être éliminée plus rapidement que labuprénorphine ; par conséquent les symptômes de surdosage de labuprénorphine, préalablement contrôlés par la naloxone, peuventréappa­raitre. Une perfusion continue peut donc s’avérer nécessaire. Sicelle-ci est impossible, une dose répétée de naloxone peut être requise. Lesdébits de la perfusion intraveineuse continue doivent être ajustés enfonction de la réponse du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres médicaments du système nerveuxcentral, médicaments utilisés pour traiter les troubles addictifs, code ATC :N07BC51.

La buprénorphine est un agoniste partiel/antagoniste qui se fixe auxrécepteurs opioïdes cérébraux µ (mu) et κ (kappa). Son activité dans letraitement de substitution aux opioïdes est attribuée à sa liaison lentementréversible aux récepteurs opioïdes µ qui, sur une période prolongée, peutréduire le besoin en drogues chez les patients dépendants.

Les effets plafonds des agonistes opioïdes ont été observés au coursd'études de pharmacologie clinique chez des patients présentant unedépendance aux opioïdes.

La naloxone est un antagoniste des récepteurs opioïdes µ. Lorsque lanaloxone est administrée par voie orale ou sublinguale, aux posologieshabi­tuelles, chez des patients présentant un syndrome de sevrage aux opioïdes,elle n’a que peu ou pas d'effet pharmacologique en raison de son métabolismepresque complet lors du premier passage. Cependant, en cas d'administrati­onintraveineu­se à des personnes dépendantes aux opioïdes, la naloxone présentedans les comprimés de buprénorphine/na­loxone provoque des effetsantagonistes opioïdes marqués ainsi qu'un syndrome de sevrage aux opioïdes,dissuadant donc de toute utilisation abusive du produit par voieintraveineuse.

Les données d'efficacité et de sécurité de l'association­buprénorphine/na­loxone proviennent principalement des résultats obtenus dansle cadre d'une étude clinique menée sur un an, comprenant la comparaison del'administration randomisée, en double aveugle, de comprimés debuprénorphi­ne/naloxone, de buprénorphine et de placebo sur une période de4 semaines, suivie d'une étude de tolérance à la buprénorphine/na­loxonependant 48 semaines. Dans cette étude, 326 sujets héroïnomanes ont étérandomisés pour recevoir soit 16 mg par jour de buprénorphine/na­loxone,soit 16 mg par jour de buprénorphine soit un placebo. Les sujets randomiséspour recevoir l’un des traitements actifs ont commencé par recevoir 8 mg debuprénorphine le Jour 1, puis 16 mg (deux comprimés de 8 mg) debuprénorphine le Jour 2. Le Jour 3, les sujets randomisés pour recevoirl'asso­ciation buprénorphine/na­loxone sont passés au comprimé combiné. Lessujets ont été suivis chaque jour à la clinique (du lundi au vendredi) pourévaluer la posologie et l'efficacité. Des doses ont été délivrées auxpatients pour qu'ils les prennent chez eux pendant le week-end. L'objectifprincipal de l'étude consistait à comparer individuellement l'efficacité dela buprénorphine et de l'association buprénorphine/na­loxone par rapport auplacebo. Le pourcentage de prélèvements urinaires, effectués trois fois parsemaine, qui se sont révélés négatifs aux opioïdes non inclus dans l'étudeétait statistiquement plus élevé dans le groupe sousbuprénorphi­ne/naloxone que dans le groupe sous placebo (p < 0,0001) etdans le groupe sous buprénorphine que dans le groupe sous placebo (p <0,0001).

Dans le cadre d'une étude en double aveugle, double placebo, en groupesparallèles, comparant une solution éthanolique de buprénorphine à uncontrôle actif d'agoniste complet, 162 sujets ont été randomisés pourrecevoir une solution éthanolique de buprénorphine sublinguale à une dose de8 mg/jour (une dose à peu près comparable à une dose de 12 mg/jour debuprénorphi­ne/naloxone), ou deux doses relativement faibles du contrôleactif, l'une d'elles étant suffisamment faible pour servir d'alternative auplacebo, pendant une phase d'induction de 3 à 10 jours, une phase d'entretiende 16 semaines et une phase de désintoxication de 7 semaines. La dosed'entretien de la buprénorphine a été atteinte au Jour 3 ; les doses ducontrôle actif ont été adaptées plus progressivement. En se basant sur lemaintien sous traitement et sur le pourcentage de prélèvements urinaires,réalisés trois fois par semaine, négatifs aux opioïdes non inclus dansl'étude, la buprénorphine s'est révélée plus efficace que la dose faible dugroupe contrôle en permettant de maintenir les héroïnomanes sous traitementet en réduisant leur consommation d'opioïdes pendant le traitement.L'ef­ficacité de la prise de 8 mg par jour de buprénorphine était similaireà celle de la dose modérée du contrôle actif ; toutefois, l'équivalence n'apas été démontrée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Buprénorphine

Après administration par voie orale, lorsque la buprénorphine subit l'effetde premier passage avec une N-désalkylation et une glucuroconjugaison dansl'intestin grêle et dans le foie. L'administration de ce médicament par voieorale est donc inappropriée.

Après une administration par voie sublinguale, la concentration plasmatiquemaximale est atteinte en 90 minutes. Les concentrations plasmatiques debuprénorphine augmentaient avec avec les doses croissantes debuprénorphi­ne/naloxone administrées par voie sublinguale. La Cmax et l'ASCde la buprénorphine augmentaient avec la dose (dans l’intervalle de 4 à16 mg), bien que l’augmentation ait été moins que proportionnelle àla dose.

Tableau 2 : Paramètres pharmacocinétiques moyens de la buprénorphine

Tableau 3 : Variations des paramètres pharmacocinétiques deBuprénorphi­ne/Naloxone film administré par voie sublinguale oubucco-gingivale par rapport à Buprénorphine/Na­loxone comprimésublingual

Note 1. Le tiret (-) indique l’absence de variation lorsque lesintervalles de confiance à 90 % des rapports des moyennes géométriques desvaleurs de la Cmax et de l’ASC0-last sont dans la limite de 80 % à125 %.

Note 2. Il n’existe pas de données pour le film de 4 mg/1 mg ; sacomposition est proportionnelle à celle du film de 2 mg/0,5 mg et sesdimensions sont identiques à celles de deux films de 2 mg/0,5 mg.

L'absorption de la buprénorphine est suivie d'une phase de distributionrapide (demi-vie de distribution de 2 à 5 heures).

La buprénorphine est très lipophile, ce qui entraîne un passage rapide dela barrière hémato-encéphalique.

La liaison de la buprénorphine aux protéines, essentiellement aux alpha- etbêta-globulines, est d’environ 96 %.

La buprénorphine est métabolisée principalement par N-désalkylation vial’enzyme CYP3A4 du système microsomal hépatique. La molécule-mère et lemétabolite primaire désalkylé, la norbuprénorphine, font ensuite l’objetd’une glucuroconjugaison. La norbuprénorphine se lie aux récepteursopioïdes in vitro ; cependant, on ne sait pas si elle contribue à l’effetglobal de l’association buprénorphine/na­loxone.

L'élimination de la buprénorphine est bi- ou tri-exponentielle et lademi-vie d'élimination moyenne est de 32 heures.

La buprénorphine est éliminée dans les fèces (environ 70 %) parexcrétion biliaire des métabolites glucuroconjugués , le reste étantéliminé dans les urines.

La Cmax et l’ASC de la buprénorphine augmentent de façon linéaire avecla dose (dans l’intervalle de 4 à 16 mg), bien que l’augmentation ne soitpas directement proportionnelle à la dose.

Naloxone

Après administration de buprénorphine/na­loxone par voie sublinguale, lesconcentrations plasmatiques de naloxone sont faibles et diminuent rapidement.Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de naloxone étaient tropfaibles pour permettre d’évaluer la proportionnalité à la dose.

La naloxone ne modifie pas la pharmacocinétique de la buprénorphine ; lesconcentrations plasmatiques de buprénorphine délivrées par les compriméssublin­guaux de buprénorphine et par le film sublingual debuprénorphi­ne/naloxone sont comparables.

La liaison de la naloxone aux protéines, essentiellement à l’albumine,est d’environ 45 %.

La naloxone est métabolisée dans le foie, principalement parglucuro-conjugaison, et éliminée dans les urines. La naloxone estmétabolisée par glucuroconjugaison directe pour former la naloxone3-glucuronide, ainsi que par N-désalkylation et réduction dugroupe 6-oxo.

La naloxone est éliminée dans les urines, avec une demi-vied’élimination moyenne de 0,9 à 9 heure(s).

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez lespersonnes âgées.

Insuffisance rénale

L'élimination rénale joue un rôle relativement peu important (environ30 %) dans la clairance totale de la buprénorphine/na­loxone. Aucunemodification de la posologie basée sur la fonction rénale n'est requise, maisla prudence est recommandée lors de l'administration du produit à des patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de labuprénorphine et de la naloxone a été évalué dans une étude réaliséeaprès commercialisation.

Le tableau 4 résume les résultats d’une étude clinique dans laquellel’expo­sition à la buprénorphine et à la naloxone a été déterminéeaprès administration d’un comprimé sublingual de buprénorphine/na­loxone2 mg/0,5 mg chez des volontaires sains et chez des patients présentantdif­férents degrés d’insuffisance hépatique.

L’exposition plasmatique à la buprénorphine était environ 3 fois plusélevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, tandisque l’exposition plasmatique à la naloxone était 14 fois plus élevée chezles patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'association de buprénorphine et de naloxone a été étudiée dans lecadre d'études de toxicité aiguë et répétée chez l'animal (jusqu'à90 jours chez le rat). Aucun accroissement synergique de la toxicité n'a étéobservé. Les effets indésirables étaient liés à l'activité pharmacologiqu­econnue des substances agonistes et/ou antagonistes opioïdes.

L'association de chlorhydrate de buprénorphine et de chlorhydrate denaloxone (ratio 4:1) ne s'est pas révélée mutagène dans le test de mutationbactérienne (test d'Ames), ni clastogène dans un test cytogénétique in vitrosur lymphocytes humains ou dans letest des micronucleu, micronoyaux par voiesintraveineuse chez le rat.

Des études de reproduction, au cours desquelles la buprénorphine et de lanaloxone (ratio 1:1) étaient administrées par voie orale, ont révélémontré une -létalité embryonnaire chez le rat en présence d’une toxicitématernelle à toutes les doses. La plus faible dose étudiée correspondait àune exposition multipliée par 1 pour la buprénorphine et par 5 pour lanaloxone par rapport à la dose thérapeutique­maximale chez l’hommecalculée en mg/m². Chez le lapin, aucune toxicité sur le développement n'aété observée à des doses maternelles toxiques. De plus, aucunetératogé­nicité n'a été observée ni chez le rat ni chez le lapin. Aucuneétude péri-postnatale n'a été conduite avec l'association­buprénorphine/na­loxone ; cependant, l'administrati­onorale aux mères debuprénorphine à doses élevées pendant la gestation et la lactation aentraîné une parturition difficile (conséquence possible de l'effet sédatifde la buprénorphine), une mortalité néonatale élevée et un léger retard dedéveloppement de certaines fonctions neurologiques (réflexe de redressement aucontact d’une surface et réaction de sursaut) chez le rat nouveau-né.

Chez le rat, l'administration de buprénorphine/na­loxone dans la nourritureà des doses supérieures ou égales à 500 ppm a provoqué une baisse de lafertilité, démontrée par des taux de conception plus faible chez lesfemelles. L'ajout d'une dose de 100 ppm à la nourriture (exposition estiméepour la buprénorphine environ 2,4 fois supérieure par rapport à une dose de24 mg de buprénorphine/na­loxone chez l'homme sur la base des ASC ; lesconcentrations plasmatiques de naloxone étaient en dessous de la limite dedétection chez le rat) n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité desfemelles.

Une étude de carcinogénicité utilisant de la buprénorphine/na­loxone aété menée chez le rat à des doses de 7mg/kg/jour, 30mg/kg/jour et120 mg/kg/jour, avec des expositions estimées 3 à 75 fois supérieures, àl’exposition chez l’homme à la dose quotidienne de 16 mg, par voiesublinguale calculée en mg/m². Des hausses statistiquement significatives del'incidence d'adénomes testiculaires bénins à cellules interstitielles (deLeydig) ont été observées dans tous les groupes quel que soit le dosage.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, mannitol, amidon de maïs, povidone, acide citriquemonohy­draté, citrate de sodium, stéarate de magnésium, acésulfamepotas­sique, arôme citron, arôme citron vert.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette OPA/Aluminium/PVC – Aluminium.

Boite de 7, 14 ou 28 comprimés sublinguaux sécables.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 604 1 1 : Comprimé sublingual sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium), boîte de 7.

· 34009 301 604 3 5 : Comprimé sublingual sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium), boîte de 14.

· 34009 301 604 4 2 : Comprimé sublingual sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium), boîte de 28.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription sur ordonnance sécurisée répondant aux spécification­sfixées par l’arrêté du 31 mars 1999.

Prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée de 7 jours.

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