CALCIPARINE 5 000 UI/0,2 ml, solution injectable en seringue préremplie (sous cutanée) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CALCIPARINE 5 000 UI/0,2 ml, solution injectable en seringue pré-remplie(sous cutanée)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Héparinecalci­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........5 000 UI

Correspondant à une concentration de 25 000 UI/ ml.

Pour une seringue pré-remplie de 0,2 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue pré-remplie.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cette héparine est une héparine classique, dite non fractionnée. Sesindications sont les suivantes :

· Traitement :

o Des thromboses veineuses profondes constituées et de l'emboliepulmo­naire, à la phase aiguë.

o De l'infarctus du myocarde avec ou sans onde Q et de l'angor instable, àla phase aiguë.

o Des embolies artérielles extracérébrales.

· Prévention des accidents thromboemboliques veineux :

o En milieu chirurgical.

o Chez les patients alités, présentant une affection médicale aiguë(notamment en post-infarctus, en cas d'insuffisance cardiaque, après unaccident vasculaire cérébral ischémique avec paralysie des membresinférieurs). L'utilisation est dans ce cas réservée à l'insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine de l'ordre de moins de 30 ml/min selonl'estimation de la formule de Cockroft) comme alternative possible à laprescription d'une héparine de bas poids moléculaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

La concentration de cette héparine est de 25 000 UI/ml. Toutes leshéparines n'étant pas à la même concentration, les prescriptions doiventêtre rédigées en UI.

Schéma posologique

Cette héparine doit être administrée par voie sous-cutanée.

On peut administrer en même temps que la première injection sous-cutanée,un bolus de 50 à 100 UI/kg d'héparine IV, par voie intraveineuse directe,pour atteindre dès le début du traitement une héparinémie efficace.

La dose initiale est de 500 UI/kg par 24 heures par voie sous-cutanée,répartie en deux (toutes les 12 h) ou trois (toutes les 8 h) injections parjour, en fonction du volume à injecter. En effet, l'injection par voiesous-cutanée d'un volume supérieur à 0,6 ml pourrait diminuer la résorptionde l'héparine.

La dose d'héparine sera ensuite adaptée en fonction des résultats ducontrôle biologique.

Surveillance biologique

Elle doit être au minimum quotidienne, le premier prélèvement doit avoirlieu exactement entre les deux premières injections (soit 6 ou 4 heuresaprès la première, selon que 2 ou 3 injections sont prévues dans lajournée). Un prélèvement doit être effectué après chaque modificationde do­se.

On peut utiliser en fonction des cas :

· Le temps de céphaline activé (TCA) qui doit se situer entre 1 fois etdemie et trois fois le témoin selon la sensibilité du réactif utilisé (àdéfinir par le laboratoire).

· L'activité anti-Xa (héparinémie), qui est un test spécifique. Elledoit se situer entre 0,2 et 0,6 UI/ ml. Ce test sera préféré en casd'anomalies du TCA préexistantes, chez les malades de réanimation et en cas desyndrome inflammatoire marqué.

Relais de l'héparine par les anticoagulants oraux (AVK)

Chaque fois que cela est possible, les AVK seront introduits entre le premieret le troisième jour de traitement, de façon à ce que la durée totale del'héparinot­hérapie n'excède pas 7 à 10 jours.

En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'AVK utilisé,l'héparine ne sera interrompue que lorsque l'INR sera 2 jours consécutifsdans la zone thérapeutique souhaitable. Celle-ci est variable selon lapathologie traitée.

Pendant cette période, la surveillance du TCA sera particulièremen­tattentive pour éviter un risque d'hémorragie.

En milieu chirurgical

Un schéma thérapeutique standard peut être proposé pour les opérés dechirurgie générale, digestive, urologique, gynécologique : 5000 UId'héparine sous -cutanée 2 heures avant l'intervention, puis 5000 UI toutesles 12 heures pendant 10 jours au moins, après l'intervention. Les contrôlesbiolo­giques ne sont pas indispensables.

Dans certaines situations médicales

La posologie habituelle est de 5000 UI toutes les 12 heures.

En cas de haut risque thromboembolique en milieu chirurgical ou médical, laposologie pourra éventuellement être augmentée à 5 000 UI 3 fois par jouret adaptée de façon à générer un allongement modéré du TCA (1,2 à1,3 fois le temps du témoin), lorsque le prélèvement est effectué àmi-chemin entre deux injections. En pratique, il est recommandé de préférerl'uti­lisation d'une HBPM à ce schéma complexe.

VOIE SOUS-CUTANEE stricte.

Ne pas injecter par voie intra-musculaire.

Technique d'injection

L'injection doit être réalisée dans le tissu cellulaire sous-cutané de laceinture abdominale antéro-latérale et postéro-latérale, tantôt à droite,tantôt à gauche.

L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellemen­t,dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index del'opérateur. Le pli doit être maintenu durant toute la durée del'injection.

4.3. Contre-indications

· Quelles que soient les doses (curatives ou préventives), ce médicamentNE DOIT PAS ETRE PRESCRIT dans les situations suivantes :

o Hypersensibilité à l'héparine ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

o Antécédents de thrombopénie grave de type II (thrombopénie induite parl'héparine ou TIH), sous héparine non fractionnée ou sous héparine de baspoids moléculaire (voir rubrique 4.4 – TIH).

o Maladies hémorragiques constitutionnelles.

· A dose curative, dans les situations suivantes :

o Lésion organique susceptible de saigner.

o Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles del'hémostase.

o Hémorragie intracérébrale.

o De plus, une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie ne doiventjamais être effectuées durant un traitement par héparine à dosecurative.

· A dose curative, ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE en casd' :

o Accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë,avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébralest d'origine embolique, le délai est de 72 heures. La preuve de l'efficacitéde l'héparine à dose curative n'a pas été établie à ce jour, quelles quesoient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctuscé­rébral.

o Endocardite infectieuse aiguë (en dehors de celles survenant surprothèse mécanique).

o Hypertension artérielle non contrôlée.

· A dose préventive ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE, dans les24 premières heures qui suivent une hémorragie intracérébrale.

· Quelles que soient les doses, les médicaments suivants sont GENERALEMENTDE­CONSEILLES en association avec l'héparine (voir rubrique 4.5) :

o L'acide acétylsalicylique (en tant qu'analgésique etantipyrétique).

o Les AINS.

o Le dextran.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Devant un patient sous héparine (à dose curative ou préventive) quiprésente un événement thrombotique, tel que :

· Un accident vasculaire cérébral ischémique.

· Un infarctus du myocarde.

· Une ischémie aiguë des membres inférieurs.

· Une embolie pulmonaire.

· Une phlébite.

· Une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité.

Il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine(TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (voirrubrique « Précautions d'emploi »).

En cas de rachianesthésie l'injection de la dose d'héparine préventivedoit se faire 6 heures après que les cathéters intra-rachidiens aient étéenlevés.

Le rapport bénéfice risque de l'administration de faible dose d'héparineavant une anesthésie loco-régionale intrathécale ou périmédullaire doitêtre évalué pour chaque patient. Le risque de survenue d'un hématomepérimé­dullaire dépend de la technique utilisée et de l'expérience del'opérateur. Il augmente dans l'ordre suivant :

· Rachianesthésie sans cathéter.

· Rachianesthésie avec mise en place de cathéter.

· Anesthésie péridurale.

· Anesthésie péridurale avec mise en place de cathéter.

Situations à risque

La surveillance du traitement sera renforcée en cas d'antécédentsd'ul­cères digestifs, de maladies vasculaires de la choriorétine ou en périodepostopé­ratoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière.

La ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque desaignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois quepossible.

L'héparine peut freiner la sécrétion d'aldostérone et entraîner de rarescas d’hypoaldosté­ronisme avec une hyperkaliémie et(ou) acidosemétabolique. Ceci a été observé particulièrement chez les patients ayantune kaliémie élevée et chez les patients à risque (diabétiques,in­suffisants rénaux chroniques, acidose métabolique préexistante, traitementpar des médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie tels que les IEC etles AINS).

Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la durée du traitement et esthabituellement réversible. En cas de traitement prolongé une surveillance dela kaliémie peut être effectuée chez les patients à risque.

Surveillance plaquettaire

En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaireest nécessaire, quelles que soient l'indication du traitement et la posologieadmi­nistrée.

Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement puis deux fois parsemaine pendant 21 jours : au-delà de cette période, si un traitementprolongé s'avère nécessaire dans certains cas particuliers, le rythme decontrôle peut être porté à une fois par semaine, et cela jusqu'à l'arrêtdu traitement.

Thrombopénie induite par héparine ou TIH

Il existe un risque de thrombopénie grave, pouvant être d’évolutionfatale, parfois thrombosante, induite par l'héparine (héparine nonfractionnée et moins fréquemment héparines de bas poids moléculaire),d'o­rigine immunologique dite de type II (voir rubrique 4.8). La TIH est définiepar un chiffre de plaquettes < 100 000 et/ou une chute relative desplaquettes de 30 à 50 % sur 2 numérations successives. Elle apparaîtessen­tiellement entre le 5ème et le 21ème jour suivant l'instauration dutraitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10ème jour)mais peut survenir beaucoup plus précocement lorsqu'existent des antécédentsde thrombopénie sous héparine. Pour cette raison, ceux-ci serontsystéma­tiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant ledébut du traitement. En outre, le risque de récidive, en cas deréintroduction de l'héparine, peut persister plusieurs années, voireindéfiniment (voir rubrique 4.3).

Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgenceet nécessite un avis spécialisé.

Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de lanumération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeurn'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre desplaquettes impose dans tous les cas :

1) Un contrôle immédiat de la numération.

2) La suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirméevoire accentuée lors de ce contrôle.

Dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur lerésultat des tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou les testsimmunologiques ; en effet, le résultat n'est obtenu dans le meilleur des casqu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réaliséspour aider au diagnostic de cette complication. En cas de poursuite dutraitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.

3) La prévention ou le traitement des complications thrombotiques dela TIH.

Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doitêtre relayée par une autre classe d'antithrombotique : danaparoïde sodique ouhirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.

Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numérationpla­quettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique parles AVK.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Avec des doses curatives d’héparine :

+ Acide acétylsalicylique

· A des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 gpar jour).

· A des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou< 3 g par jour).

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastro-duodénale par l’acideacétyl­salicylique).

Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ouantipyrétique.

+ A.I.N.S.

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Dextran 40

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettairepar le Dextran 40).

+ Anti-vitamines K

Augmentation du risque hémorragique.

Lors du relais de l’héparine par l’anti-vitamine K, renforcer lasurveillance clinique.

Avec des doses préventives d’héparine :

+ Acide acétylsalicylique

L’utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux del’hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, chez le sujet de moins de65 ans, l’association des héparines à doses préventives à l’acideacétyl­salicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte enmaintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque hémorragique.

Avec des doses curatives d’héparine :

+ Acide acétylsalicylique à des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mgpar jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acideacétyl­salicylique).

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

Quelle que soit la dose d’héparine :

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'héparine ne traverse pas le placenta.

Aucune malformation ni fœtotoxicité de l'héparine n'ont été décriteschez l'animal, ni à ce jour dans l'espèce humaine.

Lors de son utilisation chez la femme enceinte, une prudence particulières'im­pose en raison des risques hémorragiques utéroplacenta­ires,particulière­ment au moment de l'accouchement.

Si une anesthésie péridurale est envisagée, il est nécessaire desuspendre l'héparine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L'héparine n'étant pas excrétée dans le lait maternel et ne passant pasla barrière digestive, l'allaitement est possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables ont été estimées selon laconvention suivante : très fréquent (> 10 %) ; fréquent (de 1 % à10 %) ; peu fréquent (de 0,1 % à 1 %) ; rare (0,01 % à 0,1 %) ; trèsrares (≤ 0,01 %) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

· Manifestations hémorragiques : très fréquemment observées, dontcertaines d’évolution fatale.

o Des facteurs de risque tels que des lésions organiques susceptibles desaigner, une insuffisance rénale, certaines associations médicamenteuses (voirrubriques 4.3 et 4.5) peuvent majorer ces manifestations.

· Très rares cas d'hématomes spinaux dans le cadre d'anesthésies­péridurales ou rachianesthésies et de ponctions lombaires (voir rubriques4.3 et 4­.4).

· Des thrombopénies ont fréquemment été rapportées. Celles-ci sont de2 types :

o Les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (>100 000), précoces (avant le cinquième jour) et ne nécessitent pas l'arrêtde l'héparine.

o Rarement des thrombopénies graves de type II (TIH), pouvant êtred’évolution fatale. Leur prévalence est encore mal évaluée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

· De rares nécroses cutanées pouvant survenir au site d’injection ou àdistance du site d’injection ont été signalées avec les héparines. Cesréactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placardsérythé­mateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit êtreimmédiate.

· L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner très fréquemmentla survenue d'hématomes aux sites d'injection. Ils sont majorés par lenon-respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matérield'injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jourstraduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d'arrêt dutraitement.

· De très rares cas de calcinoses ont été observés au sited’injection, essentiellement chez les patients insuffisants rénauxsévères.

· Ostéoporose, lors de traitement au long cours.

· Manifestations d'hypersensibilité, peu fréquentes, localisées ougénéralisées, notamment urticaire, prurit, éruption, érythème,conjon­ctivite, rhinite, asthme, cyanose, tachypnée, sensations d'oppression,fièvre, frissons, œdème angio-neurotique. Dans certains cas leur existencedoit conduire à l'arrêt du traitement.

· Choc anaphylactique / anaphylactoïde (fréquence indéterminée).

· Effets divers :

o Cas fréquents d'élévation des transaminases et des gammaGT,

o Rares cas d'hyperéosinophilie parfois accompagnée d'éruption.

o Très rares cas d'alopécie.

o Très rares cas de priapisme.

o De très rares cas d'hypoaldosté­ronisme avec hyperkaliémie et (ou)acidose métabolique ont été rapportés, en particulier, chez des patients àrisque (diabétiques, insuffisants rénaux) (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

· Le surdosage accidentel après administration de doses massivesd'héparine peut entraîner des complications hémorragiques. Le risquehémorragique est proportionnel au niveau d'hypocoagulabilité et àl'intégrité vasculaire de chaque malade.

Il existe un antidote : le sulfate de protamine, qui neutralise l'héparineen formant un complexe inactif avec l'héparine.

100 UAH de protamine neutralise l'activité de 100 UI d'héparine.

La dose de protamine utile est fonction :

o De la dose d'héparine injectée.

o Du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellementune réduction des doses de l'antidote.

Cependant, l'utilisation de cet antidote doit tenir compte de ses effetsindésirables potentiels.

· En cas d'ingestion massive d'héparine par voie orale, aucune conséquencegrave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorptiondu produit aux niveaux gastrique et intestinal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antithrombotiques, code ATC : B01AB01.

Ce médicament est une héparine non fractionnée, anticoagulant d'actionimmédiate.

La fixation de l'héparine sur l'antithrombine (anciennement antithrombineIII) augmente considérablement (x 1000) l'activation naturelle de l'inhibiteurvis à vis de la thrombine, du facteur Xa et de tous les facteurs activés de lacoagulation. Il en résulte une activité anticoagulante puissante qui dépendde la concentration d'héparine, de la concentration de l'antithrombine et decelles des facteurs de la coagulation. Le terme d'héparinémie est utilisépour la mesure de l'activité de l'héparine qui résulte de ces interactionscom­plexes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Injectée par voie sous-cutanée, la solution concentrée d'héparinecalcique diffuse lentement dans la circulation sanguine.

Après passage dans la circulation, une partie des molécules d'héparineadmi­nistrée est neutralisée par de nombreux facteurs (facteur plaquettaire 4,protéines sanguines dont le fibrinogène, système réticulo-endothélial) etéliminée par captation cellulaire. Le surplus est éliminé par les reins. Auxdoses normales d'utilisation, les reins n'interviennent pas dans l'éliminationde l'héparine. La partie restante subit une dilution dont la valeur variesuivant le volume plasmatique et en particulier l'hématocrite et s'associe aucofacteur de l'héparine (antithrombine).

Après injection d'une dose efficace par voie sous-cutanée, l'activité del'héparine apparaît après un délai de l'ordre de 30 à 60 min, atteint untaux maximum entre 120 et 150 min et disparaît après une durée de 8 à14 heures selon les sujets. La demi-vie apparente est de 4 heures environ.

Ces différents paramètres de neutralisation, d'élimination, d'associationaux cofacteurs varient d'un sujet à l'autre et chez un même sujet d'un momentà l'autre.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide chlorhydrique concentré ou calcium (hydroxyde de), eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 30°C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

0,2 ml en seringue pré-remplie (verre), montée avec aiguille. Boîte de2 ou 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

ZIEGELHOF 24

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 318 786 1 2 : 0,2 ml en seringue pré-remplie (verre), montéeavec aiguille, boîte de 2.

· 34009 552 431 1 3 : 0,2 ml en seringue pré-remplie (verre), montéeavec aiguille, boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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