CALCITONINE SANDOZ 50 U.I./1 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CALCITONINE SANDOZ 50 U.I./1 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Calcitonine desaumon.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........50 U­.I.

Pour une ampoule de 1 ml.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La calcitonine est indiquée dans :

· prévention de la perte osseuse aiguë liée à une immobilisation­soudaine, notamment chez les patients avec des fractures ostéoporotiqu­esrécentes,

· traitement de la maladie de Paget, uniquement chez des patients pourlesquels les traitements alternatifs ont été inefficaces ou ne peuvent êtreutilisés, par exemple patients ayant une insuffisance rénale sévère,

· traitement de l’hypercalcémie d'origine maligne.

4.2. Posologie et mode d'administration

La calcitonine de saumon peut être administrée au coucher afin de réduirel'incidence des nausées ou des vomissements qui pourraient se produire, enparticulier au début du traitement.

En raison de la preuve d’un risque accru de cancers et de l’utilisationde longue durée de la calcitonine (voir rubrique 4.4), la durée du traitementdans toutes les indications doit être limitée à la période la plus courtepossible et en utilisant la dose efficace minimale.

Prévention de la perte osseuse aiguë liée à une immobilisation soudaine,notamment chez les patients avec des fractures ostéoporotiques récentes

La posologie recommandée est de 100 U.I. par jour ou 50 U.I. deux fois parjour, en administration sous-cutanée ou intramusculaire. La dose peut êtreréduite à 50 U.I. par jour au début de la remobilisation. La durée dutraitement recommandée est de 2 semaines et dans tous les cas ne doit pasexcéder 4 semaines, en raison du risque accru de cancer associé à uneutilisation au long cours de calcitonine.

Maladie de Paget

La posologie recommandée est de 100 U.I. par jour, administrée par voiesous-cutanée ou intramusculaire ; toutefois, un schéma posologique minimal de50 U.I. trois fois par semaine a apporté une amélioration clinique etbiochimique. La posologie doit être adaptée aux besoins de chaque patient. Letraitement doit être arrêté dès qu’il s’avère efficace pour le patientet que les symptômes ont disparu. La durée du traitement ne doit normalementpas dépasser 3 mois, en raison de la preuve d’un risque accru de cancerslors de l’utilisation de longue durée de la calcitonine. Dans des casexceptionnels, par exemple chez des patients à haut risque de fracturepatho­logique, la durée de traitement peut être prolongée jusqu’à unedurée maximale recommandée de 6 mois.

Un renouvellement périodique du traitement peut être envisagé chez cespatients et doit tenir compte des bénéfices potentiels et de la preuve d’unrisque accru de cancers et de l’utilisation de longue durée de la calcitonine(voir rubrique 4.4). L'effet de la calcitonine peut être suivi par la mesure demarqueurs appropriés du remodelage osseux tels que les phosphatases alcalinessériques ou l’hydroxyproline ou la déoxypyridinoline urinaires. La posologiepourra être réduite après amélioration de l’état du patient.

Hypercalcémie d’origine maligne

La dose initiale recommandée est de 100 U.I. toutes les 6 à 8 heures,par injection sous-cutanée ou intramusculaire. De plus, la calcitonine desaumon peut être administrée par voie intraveineuse, après une réhydratation­préalable.

Si la réponse n'est pas satisfaisante après un ou deux jours, la dose peutêtre augmentée jusqu'à un maximum de 400 U.I. toutes les 6 à 8 heures.Dans les cas sévères ou d'urgence, une perfusion intraveineuse avec au maximum10 U.I./kg de poids corporel dans 500 ml de solution de chlorure de sodium à0,9 % m/v peut être administrée sur une période couvrant au moins6 heures.

La calcitonine de saumon étant un peptide, une adsorption sur la matièreplastique du dispositif de perfusion peut survenir, ce qui pourrait réduire ladose totale délivrée au patient. Il est recommandé de surveiller fréquemmentla réponse clinique et biologique, y compris les taux sériques de calcium,surtout durant les phases initiales du traitement. Le dosage de CALCITONINESANDOZ doit être adapté aux besoins spécifiques du patient.

Personnes âgées

L'expérience dont on dispose sur l'utilisation de la calcitonine chez lesujet âgé n'a pas mis en évidence de diminution de la tolérance ni lanécessité de modifier les doses chez ces patients.

Patients présentant une insuffisance hépatique

L'expérience de l'utilisation de la calcitonine chez les patientsinsuf­fisants hépatique n'a pas mis en évidence de diminution de la toléranceou de la nécessité de modifier les doses.

Patients présentant une insuffisance rénale

La clairance métabolique est beaucoup plus faible chez les patientssouffrant d'insuffisance rénale terminale que chez les sujets sains. Lapertinence clinique de cette observation n’est toutefois pas connue (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas de données suffisantes permettant d’établirl’ef­ficacité de la calcitonine de saumon dans l’ostéoporose pédiatriqueassociée à certaines pathologies. Par conséquent l’utilisation de lacalcitonine de saumon n’est pas recommandée chez les enfants âgés de 0 à18 ans.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

La calcitonine est également contre-indiquée chez les patients souffrantd'hy­pocalcémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La calcitonine de saumon étant un peptide, il existe une possibilité deréactions allergiques systémiques, de réactions de type allergique, notammentdes cas isolés de choc anaphylactique, ont été rapportés chez des patientstraités par la calcitonine. Ces réactions sont à distinguer des boufféesvasomo­trices locales ou généralisées, qui sont des effets non allergiquesfré­quents de la calcitonine (voir rubrique 4.8). Des tests cutanés devrontêtre réalisés chez les patients présentant une sensibilité suspectée à lacalcitonine de saumon avant de débuter le traitement par la calcitonine.L’a­nalyse d’essais cliniques contrôlés et randomisés conduits chez despatients ayant de l’arthrose ou de l’ostéoporose a montré que lacalcitonine était associée à une augmentation statistiquement significativedu risque de cancer comparativement aux patients traités avec le placebo. Cesessais ont montré une augmentation du risque absolu de survenue de cancerallant de 0,7% à 2,4% chez les patients traités au long cours avec lacalcitonine, comparativement au placebo.

Dans ces essais, les patients étaient traités avec des formes orales ouintra-nasales. Cependant, il est probable qu’une augmentation du risqueapparaisse quand la calcitonine est administrée par voie sous-cutanée,intra­musculaire ou intraveineuse, en particulier lors d’une utilisation aulong cours, de par l’exposition systémique à la calcitonine plus élevéeavec les formes injectables qu’avec les autres formulations.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) de sodium par ampoule de1 ml, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Après administration de calcitonine, les taux de calcémie peuventtempora­irement s'abaisser au-dessous des valeurs normales, en particulier audébut du traitement chez les patients présentant un taux anormalement élevéde renouvellement osseux. Cet effet diminue à mesure que l'activitéosté­oclastique s'atténue. Toutefois, il faut agir avec prudence chez lespatients recevant un traitement concomitant par les digitaliques ou lesinhibiteurs calciques. Une adaptation posologique de ces médicaments peuts'avérer nécessaire dans la mesure où leurs effets peuvent être modifiés dufait des variations de concentrations cellulaires des électrolytes.

L’utilisation de calcitonine en association avec les bisphosphonates peutrésulter en un effet hypocalcémiant additif.

L’utilisation concomitante de calcitonine et de lithium peut entrainer uneréduction de la concentration plasmatique de lithium. Un ajustement de laposologie du lithium peut s’avérer nécessaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La calcitonine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. La calcitoninene sera utilisée pendant la grossesse que si le médecin juge le traitementabso­lument nécessaire.

Le passage de la substance dans le lait maternel n'est pas connu. Chezl'animal, la calcitonine de saumon a entraîné une diminution de la lactationet elle était éliminée dans le lait (voir rubrique 5.3). En conséquence,l'a­llaitement n'est pas recommandé pendant le traitement

Il n’y a pas de données concernant une influence potentielle deCALCITONINE SANDOZ sur la fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de la CALCITONINE SANDOZ sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. CALCITONINESANDOZ peut entraîner une fatigue, des sensations vertigineuses et des troublesvisuels (voir rubrique 4.8), qui peuvent altérer les réactions du patient. Lespatients doivent donc être prévenus de la possibilité de survenue de ceseffets; auxquels cas ils ne devront pas conduire ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont nausées,vomis­sements et bouffées vasomotrices. Ces effets sont dose-dépendants et sontplus fréquents après une administration intra-veineuse, qu’après uneadministration intra-musculaire ou sous-cutanée.

Les effets indésirables provenant de sources multiples, y compris des essaiscliniques et de l’expérience obtenue après commercialisation sont classéspar système organe selon MedDRA. Dans chaque classe de système organe, leseffets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquentsétant en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence dans chaqueclasse, en débutant par le plus fréquent, selon la convention suivante : Trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes)

Fréquent : cancer (lors d’une utilisation au long cours).

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : hypersensibilité.

Très rare : réactions graves de type allergique, telles que bronchospasme,gon­flement de la langue et de la gorge et choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : diminution transitoire de la calcémie3.

Fréquence indéterminée : hypocalcémie.

Affections du système nerveux

Fréquent : sensations vertigineuses, céphalées, dysgueusie.

Fréquence indéterminée : tremblements.

Affections du système oculaire

Peu fréquent : troubles visuels.

Affections vasculaires

Très fréquent : bouffées vasomotrices (visage ou haut du corps)4.

Peu fréquent : hypertension.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées avec ou sans vomissements2.

Fréquent: diarrhées, douleurs abdominales.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : éruption généralisée, prurit.

Fréquence indéterminée : urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : douleurs musculo-squelettiques incluant des arthralgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : polyurie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : fatigue.

Peu fréquent : syndrome pseudo-grippal, œdème (facial, périphérique etgénéralisé), réaction au point d'injection.

Investigations

Rare : développement d'anticorps neutralisants dirigés contre lacalcitonine1.

Les fréquences des effets indésirables listés ci-dessus sont en partiebasées sur les résultats des essais cliniques menés avec une spécialité àbase de calcitonine en spray nasal (non commercialisé en France).

1Développement d'anticorps neutralisants dirigés contre la calcitonine. Ledéveloppement de ces anticorps n'est généralement pas associé à une perted'efficacité clinique, bien que leur présence chez un petit pourcentage depatients après un traitement de longue durée par la calcitonine puisseentraîner une réponse plus faible au produit. La présence d'anticorps nesemble avoir aucun rapport avec les réactions allergiques, qui sont rares. Ladiminution des récepteurs de la calcitonine peut également entraîner uneréponse clinique plus faible chez un petit pourcentage de patients après untraitement de longue durée.

2Des nausées, avec ou sans vomissements sont observées chez environ 10 %des patients traités par la calcitonine. L'effet est plus marqué au début dutraitement et tend à s'atténuer ou à disparaître avec la poursuite dutraitement ou une réduction de la dose. Un antiémétique peut êtreadministré si besoin. Les nausées et vomissements sont moins fréquentslorsque l'injection est faite le soir ou après les repas.

3Chez les patients avec un taux élevé de remodelage osseux (patientsatteints de la maladie de Paget ou patients jeunes), une diminution transitoirede la calcémie, généralement asymptomatique, peut se produire entre la 4e etla 6e heure après l'administration.

4Les bouffées vasomotrices (visage ou haut du corps) ne sont pas uneréaction allergique mais sont dues à un effet pharmacologique et sonthabituellement observées 10 à 20 min après l’administration duproduit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les nausées, les vomissements, les bouffées vasomotrices et les sensationsver­tigineuses sont dose-dépendants lorsque la calcitonine est administrée parvoie parentérale. Des doses uniques (jusqu'à 10 000 U.I.) de calcitonine desaumon injectable ont été administrées sans qu'il ait été noté d'effetsindési­rables autres que des nausées et des vomissements, et une exacerbationdes effets pharmacologiques.

En cas de survenue de tels symptômes de surdosage, un traitementsym­ptomatique sera entrepris.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : hormone antiparathyroïdi­enne, code ATC :H05BA01 (calcitonine saumon).

Les propriétés pharmacologiques des peptides synthétiques et recombinantsont été démontrées comme étant qualitativement et quantitativemen­téquivalentes.

La calcitonine est une hormone calciotrope qui inhibe la résorption osseusepar action directe sur les ostéoclastes. En inhibant l'activité desostéoclastes par l'intermédiaire de ses récepteurs spécifiques, lacalcitonine de saumon diminue la résorption osseuse. Dans les étudespharmaco­logiques, la calcitonine a montré une activité antalgique sur desmodèles animaux.

La calcitonine réduit de manière importante le renouvellement osseux dansles situations caractérisées par une augmentation du taux de résorptionosseuse, telles que la maladie de Paget et la perte osseuse aiguë suite à uneimmobilisation soudaine.

L'absence de défaut de minéralisation osseuse en cas de traitement par lacalcitonine a été démontrée par des études d'histomorphométrie à la foischez l'homme et chez l'animal.

Des diminutions de la résorption osseuse, mise en évidence par uneréduction de l'hydroxyproline et de la désoxypyridinoline urinaires, ont étéobservées après un traitement par la calcitonine à la fois chez desvolontaires sains et chez des patients atteints de troubles d'origine osseuse, ycompris la maladie de Paget et l'ostéoporose.

L'effet hypocalcémiant de la calcitonine est dû à la fois à unediminution du flux de calcium allant de l'os vers le liquide extra-cellulaire età l'inhibition de la réabsorption tubulaire rénale du calcium.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Caractéristiques générales de la substance active

La calcitonine de saumon est rapidement absorbée et éliminée.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans l'heure quisuit l'administration. Après une administration sous-cutanée, le niveauplasmatique maximal est atteint au bout de 23 min.

Les études animales ont montré que la calcitonine est principalemen­tmétabolisée par protéolyse dans les reins après administration parentérale.Les métabolites ne possèdent pas l'activité biologique spécifique de lacalcitonine.

Chez l'homme, après injection par voie sous-cutanée ou intramusculaire, labiodisponibilité est élevée et comparable pour les deux voiesd'adminis­tration (respectivement 71 % et 66 %).

La calcitonine a une demi-vie d'absorption courte, de 10 à 15 minutes. Lademi-vie d’élimination est d’environ 1h en cas d’administrati­onintra-musculaire et de 1h à 1h30 en cas d’administration sous-cutanée. Lacalcitonine de saumon est principalement et presque exclusivement dégradéedans les reins, avec formation de fragments de la molécule dépourvusd'activité pharmacologique. La clairance métabolique est par conséquentbeaucoup plus faible chez les patients souffrant d'insuffisance rénaleterminale que chez les sujets sains. La pertinence clinique de cette observationn'est toutefois pas connue.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 30 à 40 %.

Caractéristiques propres au patient

Il existe une relation entre la dose sous-cutanée de calcitonine et lesconcentrations plasmatiques maximales. Après l'administration parentérale de100 U.I. de calcitonine, les concentrations plasmatiques maximales sontcomprises entre 200 et 400 pg/ml. Des concentrations sanguines plus élevéespeuvent être associées à une incidence accrue de nausées et devomissements.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études usuelles de toxicité chronique, de reproduction, demutagénicité et de cancérogénèse ont été réalisées chez des animaux delaboratoire. La calcitonine de saumon est dénuée de potentiel embryotoxique,té­ratogène et mutagène.

Une incidence accrue d'adénomes hypophysaires a été rapportée chez desrats traités par la calcitonine de saumon synthétique pendant un an. Onconsidère cela comme un effet propre à l'espèce et n'ayant aucune pertinenceclinique.

On ne sait pas si la calcitonine de saumon traverse la barrièreplacen­taire.

Chez des animaux allaitant recevant de la calcitonine, on a noté unesuppression de la production de lait. La calcitonine est secrétée dansle lait.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide acétique glacial, acétate de sodium, chlorure de sodium, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (auréfrigérateur).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule (verre); boîte de 5.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 368177 9 1 : 1 ml en ampoule (verre); boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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