CALSYN 100 UI/1 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CALSYN 100 UI/1 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Calcitonine desaumon.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........100 U­.I.

Pour une ampoule de 1 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Prévention de la perte osseuse aiguë liée à une immobilisation­soudaine, notamment chez les patients avec des fractures ostéoporotiqu­esrécentes.

· Traitement de la maladie de Paget, uniquement chez des patients pourlesquels les traitements alternatifs ont été inefficaces ou ne peuvent êtreutilisés, par exemple des patients ayant une insuffisance rénale sévère.

· Traitement de l’hypercalcémie d'origine maligne.

4.2. Posologie et mode d'administration

Par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse chez les personnesâgées de 18 ans ou plus.

La calcitonine de saumon peut être administrée au coucher afin de réduirel'incidence des nausées ou des vomissements qui pourraient se produire, enparticulier en début du traitement.

En raison de la preuve d’un risque accru de cancers et de l’utilisationde longue durée de la calcitonine (voir rubrique 4.4), la durée du traitementdans toutes les indications doit être limitée à la période la plus courtepossible et en utilisant la dose efficace minimale.

Prévention de la perte osseuse aiguë liée à une immobilisation soudaine,notamment chez les patients avec des fractures ostéoporotiques récentes :

La posologie recommandée est de 100 U.I. par jour ou 50 U.I. deux fois parjour, en administration sous-cutanée ou intramusculaire. La dose peut êtreréduite à 50 U.I. par jour au début de la remobilisation. La durée detraitement recommandée est de 2 semaines et dans tous les cas ne doit pasexcéder 4 semaines, en raison du risque accru de cancer associé à uneutilisation au long cours de calcitonine.

Maladie de Paget :

La posologie recommandée est de 100 U.I. par jour, administrée par voiesous-cutanée ou intramusculaire ; toutefois, un schéma posologique minimal de50 U.I. trois fois par semaine a apporté une amélioration clinique etbiochimique. La posologie doit être adaptée aux besoins de chaque patient. Letraitement doit être arrêté dès qu’il s’avère efficace pour le patientet que les symptômes ont disparu. La durée du traitement ne doit normalementpas dépasser 3 mois, en raison de la preuve d’un risque accru de cancerslors de l’utilisation de longue durée de la calcitonine. Dans des casexceptionnels, par exemple chez des patients à haut risque de fracturepatho­logique, la durée de traitement peut être prolongée jusqu’à unedurée maximale recommandée de 6 mois.

Un renouvellement périodique du traitement peut être envisagé chez cespatients et doit tenir compte des bénéfices potentiels et de la preuve d’unrisque accru de cancers et de l’utilisation de longue durée de la calcitonine(voir rubrique 4.4).

L'effet de la calcitonine peut être suivi par la mesure de marqueursappropriés du remodelage osseux tels que les phosphatases alcalines sériquesou l'hydroxyproline et la déoxypyrolidine urinaires.

Hypercalcémie d'origine maligne :

La dose de départ recommandée est de 100 U.I. toutes les 6 à 8 heures,par injection sous-cutanée ou intramusculaire. De plus, après uneréhydratation préalable, la calcitonine de saumon peut être administrée parvoie intraveineuse.

Si la réponse n'est pas satisfaisante après un ou deux jours, la dose peutêtre augmentée jusqu'à un maximum de 400 U.I. toutes les 6 à 8 heures.Dans les cas sévères ou d'urgence, une perfusion intraveineuse avec au maximum10 U.I./kg de poids corporel dans 500 ml de solution de chlorure de sodium à0,9 % p/v peut être administrée sur une période couvrant au moins6 heures.

Utilisation chez le sujet âgé et en cas d'insuffisance hépatique ourénale :

L'expérience dont on dispose sur l'utilisation de la calcitonine chez lesujet âgé n'a pas mis en évidence de diminution de la tolérance ni lanécessité de modifier les doses chez ces patients. Il en est de même chez lespatients présentant une insuffisance hépatique. La clairance métabolique estbeaucoup plus faible chez les patients souffrant d'insuffisance rénaleterminale que chez les sujets sains. La signification clinique de cetteobservation n'est toutefois pas connue (voir rubrique 5.2).

Utilisation chez l’enfant :

Il n’y a pas de données suffisantes permettant d’établirl’ef­ficacité de la calcitonine de saumon dans l’ostéoporose pédiatriqueassociée à certaines pathologies. Par conséquent, l’utilisation de lacalcitonine de saumon n’est pas recommandée chez l’enfant de 0 à18 ans.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

La calcitonine est également contre-indiquée chez les patients souffrantd'hy­pocalcémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Allergénicité potentielle de CALSYN 100 UI/1 ml, solutioninjec­table :

La calcitonine de saumon étant un peptide, il existe une possibilité deréactions allergiques systémiques. L'administration de calcitonine de saumon aété signalée dans quelques cas comme provoquant de graves réactions de typeallergique (par exemple, bronchospasmes, gonflement de la langue ou de la gorgeet choc anaphylactique) et, dans au moins un cas, l’évolution était fatale.Les précautions habituelles doivent être prises en cas de nécessité detraitement d’urgence suite à une telle réaction.. Ces réactions sont àdistinguer des bouffées vasomotrices locales ou généralisées, qui sont deseffets non allergiques fréquents de la calcitonine (voir rubrique 4.8). Destests cutanés devront être réalisés chez les patients présentant unesensibilité suspectée à la calcitonine de saumon avant de débuter letraitement par la calcitonine.

Essais en laboratoire :

Des examens périodiques des sédiments urinaires des patients soustraitement chronique sont recommandés. Des cylindres granuleux à gros grain etdes cylindres contenant des cellules épithéliales tubulaires rénales ontété observés chez de jeunes volontaires adultes au repos qui avaient reçu dela calcitonine de saumon pour étudier ses effets sur l'ostéoporose liée àl’immobilisation. Il n'y avait pas d'autre signe d'anomalie rénale et lesédiment urinaire est redevenu normal après l'arrêt de la calcitonine. Desanomalies dans les sédiments urinaires n'ont pas été signalées dans d'autresétudes.

L’analyse d’essais cliniques contrôlés et randomisés conduits chez despatients ayant de l’arthrose ou de l’ostéoporose a montré que lacalcitonine était associée à une augmentation statistiquement significativedu risque de cancer comparativement aux patients traités avec le placebo. Cesessais ont montré une augmentation du risque absolu de survenue de cancerallant de 0,7 % à 2,4 % chez les patients traités au long cours avec lacalcitonine, comparativement au placebo.

Dans ces essais, les patients étaient traités avec des formes orales ouintra-nasales. Cependant, il est probable qu’une augmentation du risqueapparaisse quand la calcitonine est administrée par voie sous-cutanée,intra­musculaire ou intraveineuse, en particulier lors d’une utilisation aulong cours, de par l’exposition systémique à la calcitonine plus élevéeavec les formes injectables qu’avec les autres formulations.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Après administration de calcitonine, les taux de calcémie peuventtempora­irement s'abaisser au-dessous des valeurs normales, en particulier audébut du traitement chez les patients présentant un taux anormalement élevéde renouvellement osseux. Cet effet diminue à mesure que l'activitéosté­oclastique s'atténue. Toutefois, il faut agir avec prudence chez lespatients recevant un traitement concomitant par les digitaliques ou lesinhibiteurs calciques. Une adaptation posologique de ces médicaments peuts'avérer nécessaire dans la mesure où leurs effets peuvent être modifiés dufait des variations de concentrations cellulaires des électrolytes.

L'utilisation de calcitonine en association avec les bisphosphonates peutaboutir à un effet hypocalcémiant additif.

+ Lithium

Risque de baisse de l’efficacité du lithium par augmentation de sonélimination rénale par la calcitonine.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La calcitonine n’a pas été étudiée chez la femme enceinte. Lacalcitonine ne sera utilisée pendant la grossesse que si le médecin juge letraitement absolument nécessaire.

Le passage de la substance dans le lait maternel n'est pas connu. Chezl'animal, la calcitonine de saumon a entraîné une diminution de la lactationet elle était éliminée dans le lait (voir rubrique 5.3). En conséquence,l'a­llaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de la calcitonine injectable sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La calcitoninein­jectable peut entraîner des sensations vertigineuses transitoires (voirrubrique 4.8), qui peuvent altérer les réactions du patient. Les patientsdoivent donc être prévenus de la possibilité de survenue de sensationsver­tigineuses transitoires ; auxquels cas ils ne devront pas conduire ouutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Catégories de fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (<1/10 000), y compris les cas isolés ; fréquence inconnue.

· Très fréquents : des nausées, avec ou sans vomissements, sontobservées chez environ 10 % des patients traités par la calcitonine. L'effetest plus marqué au début du traitement et tend à s'atténuer ou àdisparaître avec la poursuite du traitement ou une réduction de la dose. Unantiémétique peut être administré si besoin. Les nausées et vomissementssont moins fréquents lorsque l'injection est faite le soir ou aprèsles repas.

· Peu fréquentes : diarrhées.

· Très fréquents : bouffées vasomotrices (visage ou haut du corps). Il nes'agit pas de réactions allergiques mais de réactions dues à un effetpharmaco­logique ; elles sont habituellement observées 10 à 20 minutes aprèsl'adminis­tration.

· Peu fréquentes : réactions inflammatoires locales au point d'injectionsous-cutanée ou intramusculaire.

· Peu fréquentes : éruptions cutanées.

· Peu fréquents : goût métallique dans la bouche, sensationsver­tigineuses.

· Fréquence inconnue : paresthésies.

· Peu fréquents : polyurie.

· Rares : chez les patients avec un taux élevé de remodelage osseux(patients atteints de la maladie de Paget ou patients jeunes), une diminutiontran­sitoire de la calcémie, généralement asymptomatique, peut se produireentre la 4e et la 6e heure après l'administration.

· Fréquence inconnue : diminution de l’appétit.

Très rare : Réactions graves de type allergique, telles que bronchospasme,gon­flement de la langue et de la gorge et, dans des cas isolés, anaphylaxieincluant un cas fatal.

· Fréquent : cancer (lors d’une utilisation au long cours).

· Rares : développement d'anticorps neutralisants dirigés contre lacalcitonine. Le développement de ces anticorps n'est généralement pasassocié à une perte d'efficacité clinique, bien que leur présence chez unpetit pourcentage de patients après un traitement de longue durée par lacalcitonine puisse entraîner une réponse plus faible au produit. La présenced'anticorps ne semble avoir aucun rapport avec les réactions allergiques, quisont rares. La diminution des récepteurs de la calcitonine peut égalemententraîner une réponse clinique plus faible chez un petit pourcentage depatients après un traitement de longue durée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Signes et symptômes :

Les nausées, les vomissements, les bouffées vasomotrices et les sensationsver­tigineuses sont dose-dépendants lorsque la calcitonine est administrée parvoie parentérale. Des doses uniques (jusqu'à 10 000 U.I.) de calcitonine desaumon injectable ont été administrées sans qu'il ait été noté d'effetsindési­rables autres que des nausées et des vomissements, et une exacerbationdes effets pharmacologiques. Ces réactions sont dose-dépendantes etgénéralement transitoires.

Prise en charge :

Il n'y a pas d'antidote spécifique, cependant, aucun autre symptôme queceux décrits dans la section « Effets indésirables » n'ont été observéset aucune mesure corrective ne doit être prise en dehors de l’interruption­temporaire du traitement et du maintien du patient sous observation. Untraitement symptomatique pourrait être indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hormone antiparathyroïdi­enne, code ATC :H05BA01 (calcitonine, saumon).

Les propriétés pharmacologiques des peptides synthétiques et recombinantsont été démontrées comme étant qualitativement et quantitativemen­téquivalentes.

La calcitonine est une hormone calciotrope qui inhibe la résorption osseusepar action directe sur les ostéoclastes. En inhibant l'activité desostéoclastes par l'intermédiaire de ses récepteurs spécifiques, lacalcitonine de saumon diminue la résorption osseuse. Dans les étudespharmaco­logiques, la calcitonine a montré une activité antalgique sur desmodèles animaux.

La calcitonine réduit de manière importante le renouvellement osseux dansles situations caractérisées par une augmentation du taux de résorptionosseuse, telles que la maladie de Paget et la perte osseuse aiguë suite à uneimmobilisation soudaine.

L'absence de défaut de minéralisation osseuse en cas de traitement par lacalcitonine a été démontrée par des études d'histomorphométrie à la foischez l'homme et chez l'animal.

Une diminution de la résorption osseuse, mise en évidence par uneréduction de l'hydroxyproline et de la désoxypyridinoline urinaires, ont étéobservée après un traitement par la calcitonine chez des volontaires sains etchez des patients atteints de troubles d'origine osseuse, y compris la maladiede Paget et l'ostéoporose.

L'effet hypocalcémiant de la calcitonine est dû à la fois à unediminution du flux de calcium allant de l'os vers le liquide extra-cellulaire età l'inhibition de la réabsorption tubulaire rénale du calcium.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La calcitonine de saumon est rapidement absorbée et éliminée.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans l'heure quisuit l'administration.

Les études animales ont montré que la calcitonine est principalemen­tmétabolisée par protéolyse dans les reins après administration parentérale.Les métabolites ne possèdent pas l'activité biologique spécifique de lacalcitonine.

Chez l'homme, après injection par voie sous-cutanée ou intramusculaire, labiodisponibilité est élevée et comparable pour les deux voiesd'adminis­tration (respectivement 71 % et 66 %).

La calcitonine a des demi-vies d'absorption et d'élimination courtes,respec­tivement de 10 à 15 minutes et de 50 à 80 minutes. La calcitonine desaumon est principalement et presque exclusivement dégradée dans les reins,avec formation de fragments de la molécule dépourvus d'activitéphar­macologique. La clairance métabolique est par conséquent beaucoup plusfaible chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale que chez lessujets sains. La pertinence clinique de cette observation n'est toutefois pasconnue.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 30 à 40 %.

Il existe une relation entre la dose sous-cutanée de calcitonine et lesconcentrations plasmatiques maximales. Après l'administration parentérale de100 U.I. de calcitonine, les concentrations plasmatiques maximales sontcomprises entre 200 et 400 pg/ ml. Des concentrations sanguines plus élevéespeuvent être associées à une incidence accrue de nausées et devomissements.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études usuelles de toxicité chronique, de reproduction, demutagénicité et de cancérogénèse ont été réalisées chez des animaux delaboratoire. La calcitonine de saumon est dénuée de potentiel embryotoxique,té­ratogène et mutagène.

Une incidence accrue d'adénomes hypophysaires a été rapportée chez desrats traités par la calcitonine de saumon synthétique pendant un an. Onconsidère cela comme un effet propre à l'espèce et n'ayant aucune pertinenceclinique.

La calcitonine de saumon ne traverse pas la barrière placentaire.

Chez des animaux allaitant recevant de la calcitonine, on a noté unesuppression de la production de lait. La calcitonine est secrétée dansle lait.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide acétique glacial, acétate de sodium, chlorure de sodium, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 1, 10, 14 et 15.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 340 658 2 8 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 1.

· 34009 343 502 3 8 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 10.

· 34009 343 504 6 7 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 14.

· 34009 343 505 2 8 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 15.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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