CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN 8 mg/12,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN 8 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Candésartanci­lexétil......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........8,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......12,50 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 91,06 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc, de forme elliptique, biconvexe, avec une barre de cassuresur les 2 faces et marqué « CH » et « 08 » sur la même face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielleprimaire chez les patients adultes dont la pression artérielle n'est passuffisamment contrôlée par le candésartan cilexétil oul'hydrochlo­rothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie dans l’hypertension

La dose recommandée de ce médicament est d'un comprimé par jour.

Une titration de la dose de chaque composé (candésartan cilexétil ethydrochlorot­hiazide) est recommandée. En fonction de la situation clinique,un passage direct de la monothérapie à candésartan/hy­drochlorothia­zidepeut être envisagé. Un ajustement posologique du candésartan cilexétil estrecommandé en cas de passage de l'hydrochlorot­hiazide en monothérapie àcandésartan/hy­drochlorothia­zide.

Ce médicament peut être administré chez les patients dont la pressionartérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexétil oul'hydrochlo­rothiazide en monothérapie ou candésartan/hy­drochlorothia­zideà une dose inférieure.

L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semainesaprès le début du traitement.

Populations particulières

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patient présentant une déplétion du volume intravasculaire

Une adaptation de dose est recommandée chez les patients à risqued'hypoten­sion, tels que les patients susceptibles de présenter une déplétionvolémique (une dose initiale de 4 mg de candésartan cilexétil peut êtreenvisagée chez ces patients).

Patient insuffisant rénal

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 mL/min/1,73 m² desurface corporelle (SC)), un ajustement posologique est recommandé.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73 m² SC)(voir rubrique 4.3).

Patient insuffisant hépatique

Un ajustement posologique du candésartan cilexétil est recommandé chez lespatients présentant une maladie chronique du foie légère à modérée. Cemédicament est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère et/ou une cholestase (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEBIOGARAN chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées.Aucune donnée n'est disponible.

Administration orale.

Ce médicament peut être administré pendant ou en dehors des repas.

La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée parl'alimentation.

Il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entrel'hydrochlo­rothiazide et la nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou aux dérivés actifs du sulfonamide.L’hy­drochlorothia­zide est un dérivé actif du sulfonamide.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min/1,73 m² SC).

· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

· Hypokaliémie réfractaire et hypercalcémie.

· Goutte.

· L’association de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Comme avec d’autres agents inhibiteurs du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénalepeuvent être attendues chez certains patients à risque traités par cemédicament (voir rubrique 4.3).

Il existe une expérience clinique limitée en ce qui concernel’uti­lisation de ce médicament chez les patients ayant subi unetransplantation rénale.

Les médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (ARA II), peuvent accroître l'urée sanguine et lacréatinine sérique chez les patients présentant une sténose bilatérale del'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnelunique.

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant unedéplétion du volume intravasculaire et/ou une déplétion sodée, comme il aété décrit avec d'autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Ces anomalies devront par conséquent êtrecorrigées avant l'administration de ce médicament.

Chez des patients traités par un ARA II, une hypotension peut survenir aucours d'une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale, en raison d'unblocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peutêtre sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou àdes substances vasopressives.

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients présentant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatiqueévolutive, car des altérations même discrètes de l'équilibrehydro-électrolytique peuvent accélérer la survenue d'un coma hépatique.Aucune expérience clinique n'est disponible avec ce médicament chez lespatients insuffisants hépatiques.

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitralehémody­namiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant parl'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.En conséquence, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée pourcette population.

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit êtreeffectuée à intervalles réguliers. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, peuvent provoquer un déséquilibrehydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie,hy­pomagnésémie et alcalose hypochlorémique).

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination urinaire ducalcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie.Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdi­eméconnue. Le traitement par diurétiques thiazidiques doit être arrêté avantl’exploration de la fonction thyroïdienne.

L'hydrochlorot­hiazide provoque une élimination rénale de potassiumdose-dépendante pouvant causer une hypokaliémie. Cet effet del'hydrochlo­rothiazide semble être moins important en association avec lecandésartan cilexétil. Le risque d'hypokaliémie peut être accru chez lespatients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèseexcessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et lespatients prenant en même temps des corticoïdes ou de l'hormone corticotrope(ACTH).

Le traitement par le candésartan cilexétil peut provoquer unehyperkaliémie, spécialement en présence d'insuffisance cardiaque et/oud'insuffisance rénale. L'administration concomitante de ce médicament etd’IEC, d’aliskiren, de diurétiques d'épargne potassique, d'unesupplémen­tation en potassium, de sels de régime contenant du potassium oud'autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatiques(tels que l’héparine sodique, le cotrimoxazole aussi connu sous le nomtriméthopri­me/sulfamétho­xazole) peut donner lieu à une élévation de lakaliémie. Une surveillance adéquate de la kaliémie est recommandée.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été démontréeavec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la toléranceau glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicamentsan­tidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut semanifester pendant un traitement par un dérivé thiazidique. Une augmentationdes taux de cholestérol et de triglycérides a été observée au cours d'untraitement par des diurétiques thiazidiques. Cependant, aux doses de cemédicament, seuls des effets minimes ont été observés. Les diurétiquesthi­azidiques augmentent l'uricémie et peuvent favoriser la survenue d'une crisede goutte chez les patients à risque.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactionssurvi­ennent durant le traitement, il est recommandé de l'arrêter. Si uneréadministration du traitement par diurétique est nécessaire, il estrecommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVAartificiels.

Un risque accru de cancer de la peau non-mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CBC) et carcinome épidermoïde (CE)] lors de l’exposition àdes doses cumulatives croissantes d'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a étéobservé dans deux études épidémiologiques basées sur le registre nationaldanois du cancer. Les actions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraientcon­stituer un mécanisme possible pour les CPNM.

Les patients qui prennent de l’HCTZ doivent être informés du risque deCPNM et de la nécessité de vérifier régulièrement l’état de leur peauafin de détecter toute nouvelle lésion ou modification de lésion existante età signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures deprévention telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, encas d'exposition, une protection adéquate doivent être conseillées auxpatients afin de réduire le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanéessuspectes doivent être rapidement examinées, y compris les examenshistolo­giques des biopsies. L'utilisation d’HCTZ doit aussi êtrereconsidérée attentivement chez les patients avec un antécédent de cancer dela peau (voir rubrique 4.8).

L’hydrochlorot­hiazide, un sulfonamide, peut provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes comprennent l’apparition d’une diminution aiguë del'acuité visuelle ou des douleurs oculaires et surviennent généralement dansles heures ou les semaines qui suivent l’initiation du médicament. Unglaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte de visionpermanente. La prise en charge initiale consiste à arrêter la prise dumédicament le plus rapidement possible. Une prise en charge médicale ouchirurgicale rapide peut être envisagée si la pression intraoculaire demeureincontrôlée. Les facteurs de risque pour le développement d'un glaucome aiguà angle fermé peuvent inclure des antécédents d'allergie aux sulfonamides ouà la pénicilline.

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN doit être retiré et untraitement approprié doit être administré. L’hydrochlorot­hiazide ne doitpas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à lasuite d’une prise d’hydrochlorot­hiazide.

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par desmédicaments, agissant sur ce système, y compris les ARA II a été associé àune hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à uneinsuffisance rénale aiguë. Comme avec les autres médicamentsan­tihypertenseur­s, une chute excessive de la pression artérielle chez despatients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaireathé­roscléreuse peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accidentvasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthmebronchique mais sont plus vraisemblables chez les patients présentant de telsantécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminéont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

L'effet antihypertenseur de l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide peut être renforcé par d'autres médicamentsan­tihypertenseur­s.

Les ARA II ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moinsque le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Cette spécialité contient de l'hydrochlorot­hiazide, principe actifpouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les composés ayant été évalués dans les études de pharmacocinéti­queclinique sont la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/lévonor­gestrel), le glibenclamide et la nifédipine.Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec cesmédicaments n'a été identifiée dans ces études.

L'effet de déplétion potassique de l'hydrochlorot­hiazide peut êtrepotentialisé par d'autres médicaments qui induisent une perte potassique etune hypokaliémie (tels que les autres diurétiques hypokaliémiants, leslaxatifs, l'amphotéricine, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique, lesdérivés de l'acide salicylique, les corticoïdes, l'ACTH).

L'administration concomitante de ce médicament et de diurétiques d'épargnepotas­sique, d'une supplémentation en potassium, de sels de régime contenant dupotassium ou d'autres médicaments pouvant augmenter les taux de potassiumsériques (par exemple l’héparine sodique, le cotrimoxazole aussi connu sousle nom triméthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent augmenter les taux depotassium. Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée lecas échéant (voir rubrique 4.4).

L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les diurétiques favorisel'appa­rition des effets cardiotoxiques potentiels des digitaliques et desantiarythmiques. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandéeen cas d'administration de ce médicament avec ces médicaments ainsi qu'avecles médicaments suivants susceptibles d'induire des torsades de pointes :

· antiarythmiques de classe Ia (tels que quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide) ;

· antiarythmiques de classe III (tels qu'amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide) ;

· certains antipsychotiques (tels que thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol) ;

· autres (tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV,halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine,ter­fénadine, vincamine IV).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante delithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) oud'hydrochlo­rothiazide. Un effet similaire a aussi été rapporté avec les ARAII. L'utilisation du candésartan et de l'hydrochlorot­hiazide avec du lithiumn'est pas recommandée. Si l'association est indispensable, une surveillanceat­tentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Lorsque des ARA II sont administrés simultanément avec desanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (par exemple des inhibiteurssé­lectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et desAINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'antagonistes d'ARA II etd'AINS peut augmenter le risque d'altération de la fonction rénale, y comprisune éventuelle insuffisance rénale aiguë, et favoriser une augmentation destaux sériques de potassium, en particulier chez les patients avec uneinsuffisance rénale préexistante.

L'association doit être utilisée avec prudence, en particulier chez lespatients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement et unesurveillance de la fonction rénale sera mise en place à l'initiation dutraitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

L'administration d'un AINS réduit les effets diurétiques, natriurétiqueset antihypertenseurs de l'hydrochlorot­hiazide.

L'absorption de l'hydrochlorot­hiazide est réduite en présence decolestipol ou de colestyramine.

L'effet des myorelaxants non dépolarisants (tels que tubocurarine) peutêtre potentialisé par l'hydrochlorot­hiazide.

En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiquespeuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique oude vitamine D doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux decalcium sérique et d'adapter la posologie en fonction des résultats.

L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut êtreaugmenté par les thiazidiques.

Les agents anticholinergiques (tels qu’atropine, bipéridène) peuventaugmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution dela motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effetsindési­rables de l'amantadine.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'élimination rénale desmédicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, méthotrexate) etpotentialisent leurs effets myélosuppressifs.

Une hypotension orthostatique peut être aggravée par la prise simultanéed'alcool, de barbituriques ou d'anesthésiques.

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la toléranceau glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicamentsan­tidiabétiques, y compris de l'insuline. La metformine doit être utiliséeavec prudence en raison du risque d'acidose lactique déclenchée par uneéventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée àl'hydrochlorot­hiazide.

L'hydrochlorot­hiazide peut réduire la réponse artérielle aux aminesvasopressives (par exemple l'adrénaline) mais pas suffisamment pour exclure uneffet vasopresseur.

L'hydrochlorot­hiazide peut augmenter le risque d'insuffisance rénaleaiguë, particulièrement en cas d'administration de fortes doses de produits decontraste iodés.

Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risqued'hyperu­ricémie et de complications liées à la goutte.

Le traitement concomitant par le baclofène, l'amifostine, desantidépresseurs tricycliques ou des neuroleptiques peut renforcer l'effetantihy­pertenseur et induire une hypotension artérielle.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)

L'utilisation des ARA II est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4).

L'utilisation des ARA II est contre-indiquée au 2ème et 3ème trimestre dela grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC durant le 1er trimestre de la grossessene permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque nepeut être exclue. Il n'existe pas de données épidémiologiques contrôléesdis­ponibles concernant le risque d'utilisation des ARA II, cependant un risquesimilaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins quele traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéde modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doitêtre arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté.

L'exposition aux ARA II au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité humaine (diminution dela fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'unictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation deCANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN au cours de l'allaitement,CAN­DESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN est déconseillé ; il estpréférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bienétabli pendant l'allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou leprématuré.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est excrété en faible quantité dans le laitmaternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à des doses fortesproduisent une diurèse intensive ; ils peuvent inhiber la sécrétion de lait.L'utilisation de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE BIOGARAN pendantl'alla­itement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du candésartan surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois,lors de la conduite ou l'utilisation de machines, la survenue occasionnelle devertiges ou de fatigue au cours du traitement avec ce médicament doit êtreprise en compte

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés avec candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide, les événements indésirables ont ététransitoires et d'intensité légère. La fréquence globale des événementsindé­sirables n’a été corrélée ni à la posologie ni à l’âge. Lesarrêts de traitement dus à des événements indésirables ont étécomparables sous candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide (2,3–3,3 %) ouplacebo (2,7–4,3 %).

Dans les essais cliniques avec candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide,les effets indésirables étaient limités à ceux rapportés précédemmentavec candésartan cilexétil et/ou hydrochlorothi­azide.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables avec le candésartanci­lexétil au cours des essais cliniques et après commercialisation. Dans uneanalyse groupée de données d'essais cliniques menée chez des patientshyper­tendus, les effets indésirables avec le candésartan cilexétil ont étédéfinis par une incidence d'événements supérieure d’au moins 1% à celleobservée avec un placebo.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de la rubrique 4.8 sont lessuivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles) :

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avecl'hydrochlo­rothiazide en monothérapie à des doses habituellemen­tsupérieures ou égales à 25 mg.

Cancer de la peau non mélanome

Cancer de la peau non-mélanome : basé sur les données disponiblespro­venant des études épidémiologiques, une association dose-dépendantecumulée entre HCTZ et NMSC a été observée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : AgenceNationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations attendues d'un surdosage avec le candésartan cilexétilsont une hypotension symptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activitéphar­macologique. Des cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg decandésartan cilexétil) indiquent que les patients se sont rétablis sansincident particulier.

La principale manifestation d'un surdosage en hydrochlorothiazide est uneperte aiguë de fluides et électrolytes. Des symptômes telsqu'étourdis­sements, hypotension artérielle, soif, tachycardie, arythmiesventri­culaires, sédation/altération de la conscience et crampes musculairespeuvent également être observés.

Aucune information spécifique n'est disponible à propos du traitement d'unsurdosage avec ce médicament. Cependant, les mesures suivantes sontsuggérées.

L'induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagésdans certains cas. En cas d'hypotension symptomatique, un traitementsym­ptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent êtresurveillés. Le patient doit être placé en position allongée, les jambessurélevées.

Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté enperfusant une solution saline isotonique. L'équilibre acide et électrolytiquedoit être vérifié et corrigé si besoin. Des médicaments sympathomiméti­quespeuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont passuffisantes.

Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La quantitéd'hydrochlo­rothiazide éliminée par hémodialyse est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes des récepteurs del’angiotensine II + diurétiques, code ATC : C09DA06.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du systèmerénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie del'hypertension et d'autres affections cardio-vasculaires. Elle participeégalement à la pathogénèse de l'hypertrophie et des dommages des organescibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que lavasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostasehydro-sodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent parl'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).

Le candésartan cilexétil est une prodrogue rapidement transformée, aprèsadministration orale, en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d'ungroupement ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Le candésartanest un ARA II, sélectif des récepteurs AT1, avec une forte liaison et unedissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.

Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autressystèmes enzymatiques habituellement associés à l'utilisation d'inhibiteursde l'enzyme de conversion. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation deskinines, ou sur le métabolisme d'autres substances, telle la substance P, ilest peu probable que la prise d'ARA II soit associée à une toux. Dans desessais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des inhibiteurs del'enzyme de conversion, l'incidence de la toux était plus faible chez lespatients traités par candésartan cilexétil. Le candésartan cilexétil n'agitsur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle importantdans la régulation cardio-vasculaire. L'antagonisme des récepteurs del'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante destaux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par unediminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.

Basée sur les données disponibles provenant des études épidémiologiqu­es,une association dose-dépendante cumulée entre HCTZ et NMSC a été observée.Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de carcinomebaso­cellulaire (CBC) et de 8 629 cas de carcinome épidermoïde (CE) appariésrespec­tivement à 1 430 833 et 172 462 cas témoins. L’utilisationd’une forte dose d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associéeà un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance (IC) de 95 % :1,23–1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Unerelation dose-réponse cumulative a été observée à la fois pour le CBC etpour le CE.

Une autre étude a montré une association possible entre le cancer de lalèvre (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres (CE)ont été appariés à 63 067 cas témoins, à l’aide d’une stratégied’échan­tillonnage axée sur les risques (risk-set sampling). Une relationdose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté allant de 2,1(IC de 95 % : 1,7–2,6) pour les patients ayant déjà utilisé l’HCTZ, à3,9 (3,0–4,9) en cas d’utilisation d’une forte dose (~25 000 mg) et à7,7 (5,7–10,5) en cas d’utilisation de la dose cumulative la plus élevée(~100 000 mg) (voir rubrique 4.4).

Les effets du candésartan cilexétil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaireétaient évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés(de 70 à 89 ans ; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant unehypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une duréemoyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Lespatients recevaient du candésartan cilexétil ou un placebo en addition à unautre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle étaitréduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de 167/90 à149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquemen­tsignificative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation, lesévènements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardio-vasculaire, accidentvasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel).26,7 é­vénements pour 1 000 patients-années ont été mis en évidence dansle groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-annéesdans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06,p=0,19).

L'hydrochlorot­hiazide inhibe la réabsorption active du sodiumprincipa­lement au niveau du tubule distal ; il stimule l'excrétion de sodium,de chlorure et d'eau. L'élimination rénale de potassium et de magnésiumaugmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calciums'élève. L'hydrochlorot­hiazide provoque une réduction du volume plasmatiqueet du liquide extracellulaire, réduisant ainsi le débit cardiaque et lapression artérielle. La réduction des résistances périphériques contribueà diminuer la pression artérielle au cours d'un traitement au long cours.

De vastes études cliniques ont montré que le traitement au long cours parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de morbidité et de mortalitécardi­ovasculaires.

Le candésartan et l'hydrochlorot­hiazide ont des effets antihypertense­ursadditifs.

Chez les patients hypertendus, ce médicament entraîne une diminutiondose-dépendante prolongée de la pression artérielle, sans accélérationréflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'argument en faveur d'unehypotension importante ou exagérée après administration de la première doseou d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'une doseunique de ce médicament, l'effet antihypertenseur survient généralement dansles 2 heures. En traitement continu, la réduction maximale de la pressionartérielle est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient aucours du traitement prolongé. Ce médicament, administré une fois par jour,entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle aucours des 24 heures avec peu d'écart entre les effets maxima et minima dansl'intervalle de doses. Dans une étude randomisée en double aveugle, cemédicament 16 mg/12,5 mg une fois par jour a entraîné une réductionsigni­ficativement supérieure de la pression artérielle et contrôlésigni­ficativement plus de patients que l'association­losartan/hydrochlo­rothiazide 50 mg/12,5 mg une fois par jour.

Dans les études randomisées en double aveugle, l'incidence d'événementsin­désirables, et notamment de toux, était plus faible pendant le traitementpar ce médicament que pendant le traitement par des associations d'IEC etd'hydrochlo­rothiazide.

Dans deux études cliniques (randomisées, en double aveugle, contrôléescontre placebo, en groupes parallèles) conduites chez respectivement 275 et1 524 p­atients randomisés, les associations candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg ont entraînédes réductions de la pression artérielle respectives de 22/15 mmHg et 21/14mmHg et elles étaient significativement plus efficaces que les composantsindi­viduels respectifs.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, en groupesparallèles, conduite chez 1 975 patients randomisés insuffisammen­tcontrôlés sous 32 mg de candésartan cilexétil une fois par jour,l'adjonction de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorot­hiazide a entraîné desréductions supplémentaires de la pression artérielle. L'association­candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide 32 mg/25 mg étaitsignifica­tivement plus efficace que l'association 32 mg/12,5 mg et lesréductions globales moyennes de la pression artérielle étaient respectivementde 16/10 mmHg et de 13/9 mmHg.

L'association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide a une efficacitésimi­laire, quels que soient l'âge et le sexe des patients.

Il n'existe pas actuellement de données sur l'utilisation de l'association­candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide chez les patients présentant unemaladie rénale/néphro­pathie, une réduction de la fonction ventriculaire­gauche/insuffi­sance cardiaque congestive ou en post-infarctus du myocarde.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration concomitante de candésartan cilexétil etd'hydrochlo­rothiazide n'a aucun impact cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de ces deux agents actifs.

Candésartan cilexétil

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé encandésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartanest d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartanci­lexétil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport àcelle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faiblevariabilité. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques decandésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses.Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétiquedu candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des concentrations sériques decandésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par laprise de repas.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est rapidement absorbé à partir du tractusgastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La priseconcomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. Labiodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisancecar­diaque ou d'importants œdèmes.

La liaison de l'hydrochlorot­hiazide aux protéines plasmatiques estd'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 l/kg.

Candésartan cilexétil

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voiesurinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolismehé­patique – (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'iln'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro,on ne s'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont lemétabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées. Lademi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administrationdu candésartan cilexétil en association avec l'hydrochlorot­hiazide.

Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire de candésartan aprèsadministration répétée de l'association versus la monothérapie.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 mL/min/kgavec une clairance rénale d'environ 0,19 mL/min/kg. L'élimination rénale ducandésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué auC14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme decandésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 %de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 %sous forme de métabolite inactif.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé ; il est excrétépratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire etsécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorot­hiazideest d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie oralesont éliminés dans les urines en 48 heures. La demi-vie del'hydrochlo­rothiazide reste inchangée (environ 8 h) après administration del'hydrochlo­rothiazide en association avec le candésartan cilexétil. Il n'y apas d'accumulation supplémentaire d'hydrochlorot­hiazide après administration­répétée de l'association versus la monothérapie.

Candésartan cilexétil

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'AUC ducandésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 %comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelleet l'incidence d'événements indésirables sont similaires aprèsl'adminis­tration d'une dose donnée de ce médicament chez les patients jeuneset les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après administration répétéed'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t1/2n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénaleest normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisancerénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t1/2terminale du candésartan est approximativement doublée chez les patients eninsuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques ducandésartan des patients hémodialysés sont similaires à ceux des patients eninsuffisance rénale sévère.

Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l'AUC moyennedu candésartan d'approximativement 20 % pour une étude et de 80 % pourl'autre étude a été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y a pasd'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère.

Hydrochlorothiazide

La demi-vie terminale de l'hydrochlorot­hiazide est augmentée chez lespatients présentant une altération de la fonction rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune nouvelle donnée de toxicologie n'a été mise en évidence avecl'association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide qui ne soit déjàconnue pour les substances seules. Dans les études de sécurité préclinique,le candésartan a eu des effets sur les reins et sur les paramètreséryt­hrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat, le chien etle singe.

Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de lalignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Lecandésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellemen­t,agrandissement et basophilie des tubules ; augmentation des concentration­splasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient êtresecondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de lacirculation rénale. L'adjonction de l'hydrochlorot­hiazide potentialise lanéphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné unehyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. Onsuppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique ducandésartan et que leur pertinence clinique est faible.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse avec lecandésartan.

Les résultats des études de développement fœtal menées chez le rat, lasouris et le lapin n'ont pas été influencés de manière significative parl'adjonction d'hydrochlorot­hiazide (voir rubrique 4.6).

A des concentration­s/doses très hautes, le candésartan etl'hydrochlo­rothiazide ont montré une activité génotoxique. Les donnéesissues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que lecandésartan et l'hydrochlorot­hiazide n'exercent probablement aucune activitémutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité pour les deux composés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Docusate sodique, laurilsulfate de sodium, carmellose calcique, amidon demaïs prégélatinisé, hydroxypropyl­cellulose, lactose monohydraté,sté­arate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 416 003 1 9 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 416 004 8 7 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 416 005 4 8 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 416 006 0 9 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 416 007 7 7 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 416 008 3 8 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 416 010 8 8 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 416 011 4 9 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 416 012 0 0 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 416 013 7 8 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 416 014 3 9 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 579 516 8 9 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 579 517 4 0 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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