CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO 8 mg/12,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO 8 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Candésartanci­lexétil......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..8 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 117,30 mg de lactosemonohydraté.

Chaque comprimé contient jusqu’à 0,36 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Ce médicament se présente sous forme de comprimé blanc, biconvexe, portantune barre de cassure sur une face et la mention CH8 gravée sur lamême face.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte dont lapression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartanci­lexétil ou l'hydrochlorot­hiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO, est d'uncomprimé par jour.

Une augmentation progressive de la dose de chaque composé (candésartanci­lexétil et hydrochlorothi­azide) est recommandée. En fonction de lasituation clinique, un passage direct de la monothérapie àCANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO peut être envisagé. Un ajustementposo­logique du candésartan cilexétil est recommandé lors du passage del'hydrochlo­rothiazide en monothérapie à CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEEG LABO. CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO peut être administré chezles patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée parle candésartan cilexétil ou l'hydrochlorot­hiazide en monothérapie ouCANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO à une dose inférieure (voirrubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semainesaprès le début du traitement.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patients présentant une déplétion du volume intravasculaire

Un ajustement posologique du candésartan cilexétil est recommandée chezles patients à risque d'hypotension, tels que les patients susceptibles deprésenter une déplétion volémique (une dose initiale de 4 mg decandésartan cilexétil peut être envisagée chez ces patients).

Patients insuffisant rénal

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine : 30–80 ml/min/1,73 m2 SC), un ajustementposo­logique est recommandé.

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO est contre-indiqué chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min/1,73 m2 SC) (voir rubrique 4.3).

Patients insuffisant hépatique

Un ajustement posologique du candésartan cilexétil est recommandé chez lespatients présentant une maladie hépatique chronique légère à modérée.

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO est contre-indiqué chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère et/ou une cholestase(voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABOchez l'enfant et l'adolescent âgés de 0 à 18 ans n’ont pas étéétablies. Aucune donnée n'est disponible.

Voie orale.

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO peut être administré pendant ouen dehors des repas.

La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée parl'alimentation.

Il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entrel'hydrochlo­rothiazide et la nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l’une des substances actives ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1, aux substances actives dérivées dessulfamides. L’hydrochlorot­hiazide est une substance active dérivée dessulfamides.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2 SC).

· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

· Hypokaliémie et hypercalcémie réfractaires.

· Goutte.

· L’association de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Insuffisance rénale

Comme avec d’autres agents inhibant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, des changements dans la fonction rénale sontattendus chez des patients sensibles traités par CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO (voir rubrique 4.3).

Transplantation rénale

L'expérience clinique concernant l’utilisation deCANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO chez les patients qui ont subi unetransplantation rénale est limitée.

Sténose de l'artère rénale

Les médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (ARA II), peuvent accroître l'urée sanguine et lacréatinine sérique chez les patients présentant une sténose bilatérale del'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnelunique.

Réduction volémique intravasculaire

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant unedéplétion du volume intravasculaire et/ou une déplétion sodée, comme il aété décrit avec d'autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Ces anomalies devront par conséquent êtrecorrigées avant l'administration de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEEG LABO.

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez des patients traités par un ARA II, une hypotension peut survenir aucours d'une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale, en raison d'unblocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peutêtre sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou àdes substances vasopressives.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients présentant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatiqueévolutive, car des altérations même discrètes de l'équilibrehydro-électrolytique peuvent accélérer la survenue d'un coma hépatique.Aucune expérience clinique n'est disponible avecCANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO chez les patients insuffisantshé­patiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitralehémody­namiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant parl'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.En conséquence, l'utilisation de CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO n'estpas recommandée pour cette population.

Equilibre hydro-électrolytique

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit êtreeffectuée à intervalles réguliers. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, peuvent provoquer un déséquilibrehydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie,hy­pomagnésémie et alcalose hypochlorémique).

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination urinaire ducalcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie.Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdi­eméconnue. Il faut interrompre le traitement par diurétiques thiazidiques avantd'explorer la fonction parathyroïdienne.

L'hydrochlorot­hiazide augmente l’élimination rénale de potassium enfonction de la dose, ce qui peut provoquer une hypokalémie. Cet effet del'hydrochlo­rothiazide semble être moins important quand il est associé avecle candésartan cilexétil. Le risque d'hypokaliémie peut être accru chez lespatients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèseexcessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et lespatients prenant en même temps des corticoïdes ou de l'hormone corticotrope(ACTH).

Le traitement par le candésartan cilexétil peut provoquer unehyperkaliémie, en particulier en présence d'insuffisance cardiaque et/oud'insuffisance rénale. L'administration concomitante deCANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO et d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’aliskiren, de diurétiques d'épargne potassique, desuppléments de potassium, de sels de régime contenant du potassium ou d'autresmédicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatiques (tels quel’héparine sodique, le co-trimoxazole, également connu commetrimétho­prime/sulfamét­hoxazole) peut donner lieu à une élévation de lakaliémie. Une surveillance adéquate de la kaliémie est recommandée.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été démontréeavec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la toléranceau glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicamentsan­tidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut semanifester pendant un traitement par un dérivé thiazidique. Une augmentationdes taux de cholestérol et de triglycérides a été observée au cours d'untraitement par des diurétiques thiazidiques. Cependant, aux doses contenuesdans CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO, seuls des effets minimes ontété observés. Les diurétiques thiazidiques augmentent l'uricémie et peuventfavoriser la survenue d'une crise de goutte chez les patients à risque.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactionssurvi­ennent durant le traitement, il est recommandé de l'arrêter. Si uneréadministration du traitement par diurétique est nécessaire, il estrecommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVAartificiels.

Général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par desmédicaments, agissant sur ce système, y compris les ARA II a été associé àune hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à uneinsuffisance rénale aiguë. Comme avec les autres médicamentsan­tihypertenseur­s, une chute excessive de la pression artérielle chez despatients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaireathé­roscléreuse peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accidentvasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthmebronchique mais sont plus vraisemblables chez les patients présentant de telsantécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminéont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

L'effet antihypertenseur de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO peutêtre renforcé par d'autres médicaments antihypertenseurs.

Grossesse

Les ARA II ne doivent pas être instaurés au cours de la grossesse. A moinsque le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de remplacer cetraitement antihypertenseur par un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitementalter­natif sera instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

les médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un épanchementcho­roïdien avec anomalie du champ visuel, une myopie transitoire et à unglaucome aigu à angle fermé. L’hydrochlorot­hiazide étant un sulfamide,seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportésjusqu’a­lors avec l’hydrochlorot­hiazide. Les symptômes incluentl’appa­rition soudaine d’une réduction de l’acuité visuelle ou d’unedouleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou lessemaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé nontraité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure àadopter est l’arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recoursrapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s’avérernécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de survenue d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure lesantécédents d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voirrubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, y compris lesyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes sont la dyspnée, lafièvre, la détérioration pulmonaire et l’hypotension. En cas de suspicionde diagnostic de SDRA, le traitement par CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EGLABO doit être arrêté et un traitement approprié doit être administré.L’hy­drochlorothia­zide ne doit pas être administré aux patients qui ontdéjà présenté un SDRA après la prise d’hydrochlorot­hiazide.

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO contient du lactose etdu sodium

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Les composés ayant été évalués dans les études de pharmacocinéti­queclinique sont la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/lévonor­gestrel), le glibenclamide et la nifédipine.Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec cesmédicaments n'a été identifiée dans ces études.

L'effet de déplétion potassique de l'hydrochlorot­hiazide peut êtrepotentialisé par d'autres médicaments qui induisent une perte potassique etune hypokaliémie (tels que les autres diurétiques hypokaliémiants, leslaxatifs, l'amphotéricine, la carbénoxolone, la pénicilline G sodique, lesdérivés de l'acide salicylique, les corticoïdes, l'ACTH).

L'administration concomitante de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABOet de diurétiques d'épargne potassique, d'une supplémentation en potassium,de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments (par exemplel'héparine sodique, le co-trimoxazole, également connu commetrimétho­prime/sulfamét­hoxazole) peuvent augmenter les taux de potassium. Unesurveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée le cas échéant(voir rubrique 4.4).

L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les diurétiques favorisel'appa­rition des effets cardiotoxiques potentiels des digitaliques et desantiarythmiques. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandéeen cas d'administration de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO avec cesmédicaments ainsi qu'avec les médicaments suivants susceptibles d'induire destorsades de pointes :

· Antiarythmiques de classe Ia (tels que quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide).

· Antiarythmiques de classe III (tels qu'amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide).

· Certains antipsychotiques (tels que thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).

· Autres (tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV,halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine,ter­fénadine, vincamine IV).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante delithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) oud'hydrochlo­rothiazide. Un effet similaire a aussi été rapporté avec les ARAII. L'utilisation du candésartan et de l'hydrochlorot­hiazide avec du lithiumn'est pas recommandée. Si l'association est indispensable, une surveillanceat­tentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Lors d'une administration simultanée d'ARA II et d'anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS) (par ex des inhibiteurs sélectifs de la COX 2, de l'acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et des AINS non sélectifs), l'effetantihy­pertenseur peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'antagonistes d'ARA II etd'AINS peut augmenter le risque d'aggravation de la fonction rénale, y comprisune éventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des tauxsériques de potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisancerénale préexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, enparticulier chez les patients âgés. Les patients doivent être hydratéscorrec­tement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place àl’instauration du traitement concomitant, puis périodiquement parla suite.

L'administration d'un AINS réduit les effets diurétiques, natriurétiqueset antihypertenseurs de l'hydrochlorot­hiazide.

L'absorption de l'hydrochlorot­hiazide est réduite en présence decolestipol ou de colestyramine.

L'effet des myorelaxants non dépolarisants (tels que tubocurarine) peutêtre potentialisé par l'hydrochlorot­hiazide.

En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiquespeuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique oude vitamine D doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux decalcium sérique et d'adapter la posologie en fonction des résultats.

L'effet hyperglycémiant des bêta-bloquants et du diazoxide peut êtreaugmenté par les thiazidiques.

Les agents anticholinergiques (tels que l’atropine, le bipéridène)peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques pardiminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidangegastrique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effetsindési­rables de l'amantadine.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'élimination rénale desmédicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, méthotrexate) etpotentialisent leurs effets myélosuppressifs.

Une hypotension orthostatique peut être aggravée par la prise simultanéed'alcool, de barbituriques ou d'anesthésiques.

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la toléranceau glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicamentsan­tidiabétiques, y compris de l'insuline. La metformine doit être utiliséeavec prudence en raison du risque d'acidose lactique déclenchée par uneéventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée àl'hydrochlorot­hiazide.

L'hydrochlorot­hiazide peut réduire la réponse artérielle aux aminesvasopressives (ex. : l'adrénaline) mais pas suffisamment pour exclure un effetvasopresseur.

L'hydrochlorot­hiazide peut augmenter le risque d'insuffisance rénaleaiguë, particulièrement en cas d'administration de fortes doses de produits decontraste iodés.

Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risqued'hyperu­ricémie et de complications liées à la goutte.

Le traitement concomitant par le baclofène, l'amifostine, desantidépresseurs tricycliques ou des neuroleptiques peut renforcer l'effetantihy­pertenseur et induire une hypotension artérielle.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)

L'utilisation des ARA II n’est pas recommandée pendant le 1er trimestre dela grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARA II est contre-indiquéeaux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peutêtre exclue. Il n'existe pas de données épidémiologiques contrôléesdis­ponibles concernant le risque d'utilisation des ARA II, cependant un risquesimilaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins quele traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéde modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doitêtre arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif seradébuté.

L'exposition aux ARA II au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne.

Les nourrissons de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'unictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation deCANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO au cours de l'allaitement, CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO n’est pas recommandé ; il est préférabled'u­tiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité mieux établipendant l'allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est excrété en faible quantité dans le laitmaternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à fortes doses produisentune diurèse intensive ; ils peuvent inhiber la sécrétion de lait.L'utilisation de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO pendantl'alla­itement n’est pas recommandée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lors de laconduite ou l'utilisation de machines, la survenue occasionnelle de sensationsver­tigineuses ou de fatigue au cours du traitement avec CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques contrôlés avec candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide, les effets indésirables ont ététransitoires et d'intensité légère. Les arrêts de traitement dus à desévénements indésirables ont été comparables sous candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide (2,3–3,3 %) ou placebo (2,7–4,3 %).

Dans les essais cliniques avec candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide,les effets indésirables étaient limités à ceux rapportés précédemmentavec candésartan cilexétil et/ou hydrochlorothi­azide.

b.Tableau de résumé des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables avec le candésartanci­lexétil au cours d'essais cliniques et après commercialisation. Dans uneanalyse groupée de données d'essais cliniques menés chez des patientshyper­tendus, les effets indésirables avec le candésartan cilexétil ont étédéfinis par une incidence d'événements supérieure d'au moins 1 % à celleobservée avec un placebo.

Les fréquences mentionnées dans l'ensemble des tableaux de la rubrique4.8 sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avecl'hydrochlo­rothiazide en monothérapie à des doses habituellemen­tsupérieures ou égales à 25 mg.

applicable pour le hydrochlorothiazide quelque soit la dose.

c. Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr .

4.9. Surdosage

Les manifestations attendues d'un surdosage avec le candésartan cilexétilsont une hypotension symptomatique et des sensations vertigineuses, en rapportavec l'activité pharmacologique. Des cas individuels de surdosage (jusqu'à672 mg de candésartan cilexétil) indiquent que les patients se sont rétablissans incident particulier.

La principale manifestation d'un surdosage en hydrochlorothiazide est uneperte aigüe de fluides et d'électrolytes. Des symptômes telsqu'étourdis­sements, hypotension artérielle, soif, tachycardie, arythmiesventri­culaires, sédation/altération de la conscience et crampes musculairespeuvent également être observés.

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement d'unsurdosage avec CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG LABO. Cependant, lesmesures suivantes sont suggérées en cas de surdosage.

L'induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagésdans certains cas. En cas d'hypotension symptomatique, un traitementsym­ptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent êtresurveillés. Le patient doit être placé en position allongée, les jambessurélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit êtreaugmenté en perfusant un soluté isotonique de chlorure de sodium. L'équilibreacide et électrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Desmédicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesuresprécédentes ne sont pas suffisantes.

Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La quantitéd'hydrochlo­rothiazide éliminée par hémodialyse est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l'angiotensine II etdiurétiques, code ATC : C09DA06.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du systèmerénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie del'hypertension et d'autres affections cardio-vasculaires. Elle participeégalement à la pathogénèse de l'hypertrophie et des dommages des organescibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que lavasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostasehydro-sodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent parl'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).

Le candésartan cilexétil est une prodrogue rapidement transformée encandésartan, le principe actif, par hydrolyse d'un groupement ester au cours del'absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un ARA II, sélectif desrécepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur.Il n'a aucune activité agoniste.

Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autressystèmes enzymatiques habituellement associés à l'utilisation d'IEC. Comme iln'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le métabolismed'autres substances, telle la substance P, il est peu probable que la prised'ARA II soit associée à une toux. Dans des essais cliniques contrôléscomparant le candésartan à des IEC, l'incidence de la toux était plus faiblechez les patients traités par candésartan cilexétil. Le candésartanci­lexétil n'agit sur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant unrôle important dans la régulation cardio-vasculaire. L'antagonisme desrécepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentationdose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I etd'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatiqued'al­dostérone.

Les effets du candésartan cilexétil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaireétaient évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés(de 70 à 89 ans ; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant unehypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une duréemoyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Lespatients recevaient du candésartan ou un placebo en addition à un autretraitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle étaitréduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de 167/90 à149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquemen­tsignificative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation, lesévènements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardio-vasculaire, accidentvasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel).

26,7 événements pour 1 000 patients-années ont été mis en évidencedans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour1 000 patients-années dans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à95 % de 0,75 à 1,06, p = 0,19).

L'hydrochlorot­hiazide inhibe la réabsorption active du sodiumprincipa­lement au niveau du tubule distal ; il stimule l'excrétion de sodium,de chlorure et d'eau. L'élimination rénale de potassium et de magnésiumaugmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calciums'élève. L'hydrochlorot­hiazide provoque une réduction du volume plasmatiqueet du liquide extracellulaire, réduisant ainsi le débit cardiaque et lapression artérielle. La réduction des résistances périphériques contribueà diminuer la pression artérielle pendant un traitement au long cours.

De vastes études cliniques ont montré que le traitement au long cours parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de morbidité et de mortalitécardi­ovasculaires.

Le candésartan et l'hydrochlorot­hiazide ont des effets antihypertense­ursadditifs.

Chez les patients hypertendus, le candésartan/'hy­drochlorothia­zideentraîne une diminution dose-dépendante prolongée de la pression artérielle,sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'argumenten faveur d'une hypotension importante ou exagérée après administration de lapremière dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Aprèsadministration d'une dose unique du candésartan/hy­drochlorothia­zide,l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures. Entraitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle estgénéralement atteinte dans les quatre semaines et se maintient au cours dutraitement prolongé. Le candésartan/'hy­drochlorothia­zide, administré unefois par jour, entraîne une réduction efficace et régulière de la pressionartérielle au cours des 24 heures avec peu d'écart entre les effets maxima etminima dans l'intervalle de doses. Dans une étude randomisée en doubleaveugle, le candésartan/hy­drochlorothia­zide 16 mg/12,5 mg une fois parjour a entraîné une réduction significativement supérieure de la pressionartérielle et contrôlé significativement plus de patients que l'association­losartan/hydrochlo­rothiazide 50 mg/12,5 mg une fois par jour.

Dans les études randomisées en double aveugle, l'incidence d'événementsin­désirables, et notamment de toux, était plus faible pendant le traitementpar le candésartan/hy­drochlorothia­zide que pendant le traitement par desassociations d'IEC et d'hydrochlorot­hiazide.

Dans deux études cliniques (randomisées, en double aveugle, contrôléescontre placebo, en groupes parallèles) conduites chez respectivement 275 et1 524 p­atients randomisés, les associations candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg ont entraînédes réductions de la pression artérielle respectives de 22/15 mmHg et 21/14mmHg et elles étaient significativement plus efficaces que les composantsindi­viduels respectifs.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, en groupesparallèles, conduite chez 1 975 patients randomisés insuffisammen­tcontrôlés sous 32 mg de candésartan cilexétil une fois par jour,l'adjonction de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorot­hiazide a entraîné desréductions supplémentaires de la pression artérielle. L'association­candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide 32 mg/25 mg étaitsignifica­tivement plus efficace que l'association 32 mg/12,5 mg et lesréductions globales moyennes de la pression artérielle étaient respectivementde 16/10 mmHg et de 13/9 mmHg.

L'association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide a une efficacitésimi­laire, quels que soient l'âge et le sexe des patients.

Il n'existe actuellement pas de données sur l'utilisation de l'association­candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide chez les patients présentant unemaladie rénale/néphro­pathie, une réduction de la fonction ventriculaire­gauche/insuffi­sance cardiaque congestive ou en post-infarctus du myocarde.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Cancer de la peau non mélanome:

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 %: 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 %: 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour uneutilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dosecumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration concomitante de candésartan cilexétil etd'hydrochlo­rothiazide n'a aucun impact cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de ces deux agents actifs.

Candésartan cilexétil

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé encandésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartanest d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartanci­lexétil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport àcelle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faiblevariabilité. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques decandésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses.Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétiquedu candésartan. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations sériques decandésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par laprise de repas.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est rapidement absorbé à partir du tractusgastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La priseconcomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. Labiodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisancecar­diaque ou d'importants œdèmes.

La liaison de l'hydrochlorot­hiazide aux protéines plasmatiques estd'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 l/kg.

Candésartan cilexétil

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voiesurinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolisme hépatique(CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pasd'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on nes'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont lemétabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées. Lademi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administrationdu candésartan cilexétil en association avec l'hydrochlorot­hiazide. Il n'y apas d'accumulation supplémentaire de candésartan après administration­répétée de l'association versus la monothérapie.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kgavec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale ducandésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué auC14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme decandésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 %de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 %sous forme de métabolite inactif.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé ; il est excrétépratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire etsécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorot­hiazideest d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie oralesont éliminés dans les urines en 48 heures. La demi-vie del'hydrochlo­rothiazide reste inchangée (environ 8 h) après administration del'hydrochlo­rothiazide en association avec le candésartan cilexétil. Il n'y apas d'accumulation supplémentaire d'hydrochlorot­hiazide après administration­répétée de l'association versus la monothérapie.

Candésartan cilexétil

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'ASC ducandésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 %comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelleet l'incidence d'événements indésirables sont similaires aprèsl'adminis­tration d'une dose donnée de candésartan/hy­drochlorothia­zide chezles patients jeunes et les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,la Cmax et l'ASC du candésartan augmentent après administration répétéed'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t1/2n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénaleest normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisancerénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t1/2terminale du candésartan est approximativement doublée chez les patients eninsuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques ducandésartan des patients hémodialysés est similaire à celle des patients eninsuffisance rénale sévère.

Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l'ASC moyennedu candésartan d'approximativement 20 % pour une étude et de 80 % pourl'autre étude a été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y a pasd'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère.

Hydrochlorothiazide

La demi-vie terminale (t1/2) de l'hydrochlorot­hiazide est augmentée chezles patients présentant une altération de la fonction rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune nouvelle donnée de toxicologie n'a été mise en évidence avecl'association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide qui ne soit déjàconnue pour les substances seules. Dans les études de sécurité préclinique,le candésartan a eu des effets sur les reins et sur les paramètreséryt­hrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat, le chien et lesinge. Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendant de lalignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Lecandésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellemen­t,agrandissement et basophilie des tubules ; augmentation des concentration­splasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient êtresecondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de lacirculation rénale. L'adjonction de l'hydrochlorot­hiazide potentialise lanéphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné unehyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales.

On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique ducandésartan et que leur pertinence clinique est faible.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse avec lecandésartan. Les résultats des études de développement fœtal menées chezle rat, la souris et le lapin n'ont pas été influencés de manièresignifi­cative par l'adjonction d'hydrochlorot­hiazide (voir rubrique 4.6).

A des concentration­s/doses très hautes, le candésartan etl'hydrochlo­rothiazide ont montré une activité génotoxique. Les donnéesissues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que lecandésartan et l'hydrochlorot­hiazide n'exercent probablement aucune activitémutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité pour les deux composés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropyl­cellulose,cros­carmellose sodique, stéarate de magnésium, citrate de triéthyle.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 28, 30, 56, 90, 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MARICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 221 044 0 9 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 221 045 7 7 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 221 046 3 8 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 221 048 6 7 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 221 049 2 8 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 582 030 5 3 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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