CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 16 mg/12,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN 16 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Candésartan cilexétil....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...16,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..12,50 mg

Pour un comprimé.

Excipients: Chaque comprimé contient 109,30 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc, biconvexe, avec une barre de cassure et gravé « CH16 »sur la même face.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN est indiqué dans le traitementde l'hypertension artérielle primaire chez les patients adultes dont lapression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartanci­lexétil ou l'hydrochlorot­hiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN estd’un comprimé par jour.

Une titration de la dose de chaque composé (candésartan cilexetil ethydrochlorot­hiazide) est recommandée. En fonction de la situation clinique,un passage direct de la monothérapie à CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEEVOLUGEN peut être envisagé. Un ajustement posologique du candésartanci­lexetil est recommandé en cas de passage de l'hydrochlorot­hiazide enmonothérapie à CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN.

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN peut être administré chez lespatients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée parle candésartan cilexetil ou l’hydrochlorot­hiazide en monothérapie ouCANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN à une dose inférieure.

L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semainesaprès le début du traitement.

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patient présentant une déplétion du volume intravasculaire

Une adaptation de dose est recommandée chez les patients à risqued'hypoten­sion, tels que les patients susceptibles de présenter une déplétionvolémique (une dose initiale de 4 mg de candésartan cilexetil peut êtreenvisagée chez ces patients).

Patient insuffisant rénal

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min/1,73 m2 desurface corporelle (SC)), un ajustement posologique est recommandé.

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN est contre-indiqué chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine< 30 ml/min/1,73 m2 SC) (voir rubrique 4.3).

Patient insuffisant hépatique

Un ajustement posologique du candésartan cilexetil est recommandé chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN est contre-indiqué chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère et/ou une cholestase(voir rubrique 4.3).

La tolérance et l'efficacité de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEEVOLUGEN chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées.Aucune donnée n’est disponible.

Administration orale.

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN peut être administré pendantou en dehors des repas.

La biodisponibilité du candésartan n’est pas modifiée parl’alimentation.

Il n’y a pas d’interaction cliniquement significative entrel’hydrochlo­rothiazide et la nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou aux dérivés actifs du sulfonamide.L’hy­drochlorothia­zide est un dérivé actif du sulfonamide.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2 SC).

· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

· Hypokaliémie réfractaire et hypercalcémie.

· Goutte.

· L’association de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Insuffisance rénale

Comme avec d’autres agents inhibiteurs du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénalepeuvent être attendues chez certains patients à risque traités parCANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN (voir rubrique 4.3).

Transplantation rénale

Il existe une expérience clinique limitée en ce qui concernel’uti­lisation de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN chez lespatients ayant subi une transplantation rénale.

Sténose des artères rénales

Les médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (ARAII), peuvent accroître l'urée sanguine et la créatininesérique chez les patients présentant une sténose bilatérale de l'artèrerénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique.

Réduction volémique intravasculaire

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant unedéplétion du volume intravasculaire et/ou une déplétion sodée, comme il aété décrit avec d'autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Ces anomalies devront par conséquent êtrecorrigées avant l'administration de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEEVOLUGEN.

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez des patients traités par un ARAII, une hypotension peut survenir aucours d'une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale, en raison d'unblocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peutêtre sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou àdes substances vasopressives.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients présentant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatiqueévolutive, car des altérations même discrètes de l'équilibrehydro-électrolytique peuvent accélérer la survenue d'un coma hépatique.Aucune expérience clinique n'est disponible avecCANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN chez les patients insuffisantshé­patiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitralehémody­namiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant parl'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.En conséquence, l'utilisation de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGENn'est pas recommandée pour cette population.

Equilibre électrolytique

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit êtreeffectuée à intervalles réguliers. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide, peuvent provoquer un déséquilibrehydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie,hy­pomagnésémie et alcalose hypochlorémique).

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination urinaire ducalcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie.Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdi­eméconnue. Le traitement par diurétiques thiazidiques doit être arrêté avantl’exploration de la fonction thyroïdienne.

L'hydrochlorot­hiazide provoque une élimination rénale de potassiumdose-dépendante pouvant causer une hypokalémie. Cet effet del’hydrochlo­rothiazide semble être moins important en association avec lecandésartan cilexetil. Le risque d'hypokaliémie peut être accru chez lespatients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèseexcessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et lespatients prenant en même temps des corticoïdes ou de l'hormone corticotrope(ACTH).

Le traitement par le candésartan cilexetil peut provoquer unehyperkaliémie, spécialement en présence d'insuffisance cardiaque et/oud'insuffisance rénale. L'administration concomitante deCANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN et d’IEC, d’aliskiren, dediurétiques d'épargne potassique, d'une supplémentation en potassium, de selsde régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenterles taux de potassium plasmatiques (tels que héparine sodique, le cotrimoxazoleaussi connu sous le nom triméthoprime/sul­famethoxazole) peut donner lieu àune élévation de la kaliémie. Une surveillance adéquate de la kaliémie estrecommandée.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été démontréeavec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la toléranceau glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicamentsan­tidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut semanifester pendant un traitement par un dérivé thiazidique. Une augmentationdes taux de cholestérol et de triglycérides a été observée au cours d’untraitement par des diurétiques thiazidiques. Cependant, aux doses deCANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN, seuls des effets minimes ont étéobservés. Les diurétiques thiazidiques augmentent l'uricémie et peuventfavoriser la survenue d’une crise de goutte chez les patients à risque.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactionssurvi­ennent durant le traitement, il est recommandé de l’arrêter. Si uneréadministration du traitement par diurétique est nécessaire, il estrecommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVAartificiels.

Cancer de la peau non-mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non-mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CBC), carcinome épidermoïde (CE) lors de l’exposition à desdoses cumulatives croissantes d’Hydrochlorot­hizide (HCTZ) a été observéedans deux études épidémiologiques basées sur le registre national danois ducancer.

Les actions photosensibili­santes de HCTZ pourraient constituer unmécanisme possible pour les CPNM.

Les patients qui prennent de l’HCTZ doivent être informés du risque deCPNM et de la nécessité de vérifier régulièrement l’état de leur peauafin de détecter toute nouvelle lésion ou modification de lésion existante età signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures deprévention telle qu’une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, encas d’exposition, une protection adéquate doivent être conseillées auxpatients afin de réduire le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanéessuspectes doivent être rapidement examinées, y compris les examenshistolo­giques des biopsies. L’utilisation d’HCTZ doit aussi êtrereconsidérée attentivement chez les patients avec un antécédent de cancer dela peau (Voir rubrique 4.8).

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes comprennent l’apparition d’une diminution aiguë del'acuité visuelle ou des douleurs oculaires et surviennent généralement dansles heures ou les semaines qui suivent l’initiation du médicament. Unglaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte de visionpermanente. La prise en charge initiale consiste à arrêter la prise dumédicament le plus rapidement possible. Une prise en charge médicale ouchirurgicale rapide peut être envisagée si la pression intraoculaire demeureincontrôlée. Les facteurs de risque pour le développement d'un glaucome aiguà angle fermé peuvent inclure des antécédents d'allergie aux sulfonamides ouà la pénicilline.

En général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par desmédicaments, agissant sur ce système, y compris les ARAII a été associé àune hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à uneinsuffisance rénale aiguë.

Comme avec les autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive dela pression artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ouune maladie cérébro-vasculaire athéroscléreuse peut entraîner un infarctusdu myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir chez des patients avec ou sans antécédents d’allergie ou d'asthmebronchique mais sont plus vraisemblables chez les patients présentant de telsantécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminéont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

L'effet antihypertenseur de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN peutêtre renforcé par d'autres médicaments antihypertenseurs.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moinsque le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Test antidopage

Cette spécialité contient de l’hydrochlorot­hiazide, principe actifpouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les composés ayant été évalués dans les études de pharmacocinéti­queclinique sont la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/lévonor­gestrel), le glibenclamide et la nifédipine.Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec cesmédicaments n'a été identifiée dans ces études.

L'effet de déplétion potassique de l'hydrochlorot­hiazide peut êtrepotentialisé par d'autres médicaments qui induisent une perte potassique etune hypokaliémie (tels que les autres diurétiques hypokaliémiants, leslaxatifs, l'amphotéricine, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique, lesdérivés de l'acide salicylique, les corticoïdes, l'ACTH).

L'administration concomitante de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGENet de diurétiques d'épargne potassique, d'une supplémentation en potassium,de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments pouvantaugmenter les taux de potassium sériques (par exemple l’héparine sodique, lecotrimoxazole aussi connu sous le nom triméthoprime/sul­faméthoxazole)pe­uvent augmenter les taux de potassium. Une surveillance régulière de lakaliémie doit être effectuée le cas échéant (voir rubrique 4.4).

L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les diurétiques favorisel'appa­rition des effets cardiotoxiques potentiels des digitaliques et desantiarythmiques. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandéeen cas d'administration de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN avec cesmédicaments ainsi qu'avec les médicaments suivants susceptibles d'induire destorsades de pointes :

· Antiarythmiques de classe Ia (tels que quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide)

· Antiarythmiques de classe III (tels qu’amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide)

· Certains antipsychotiques (tels que thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol)

· Autres (tels que bépridil, cisapride, diphémanyl, érythromycine IV,halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine,ter­fénadine, vincamine IV).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante delithium et d’inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) oud’hydrochlo­rothiazide.

Un effet similaire a aussi été rapporté avec les ARAII. L’utilisation ducandésartan et de l’hydrochlorot­hiazide avec du lithium n’est pasrecommandée. Si l’association est indispensable, une surveillance attentivedes taux sériques de lithium est recommandée.

Lorsque des ARAII sont administrés simultanément avec desanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (par ex des inhibiteurs sélectifsde la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et des AINS nonsélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'antagonistes d’ARAII etd'AINS peut augmenter le risque d'altération de la fonction rénale, y comprisune éventuelle insuffisance rénale aiguë, et favoriser une augmentation destaux sériques de potassium, en particulier chez les patients avec uneinsuffisance rénale préexistante. L'association doit être utilisée avecprudence, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent êtrehydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise enplace à l’initiation du traitement concomitant, puis périodiquement parla suite.

L'administration d'un AINS réduit les effets diurétiques, natriurétiqueset antihypertenseurs de l'hydrochlorot­hiazide.

L'absorption de l'hydrochlorot­hiazide est réduite en présence decolestipol ou de colestyramine.

L'effet des myorelaxants non dépolarisants (tels que tubocurarine) peutêtre potentialisé par l'hydrochlorot­hiazide.

En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiquespeuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique oude vitamine D doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux decalcium sérique et d'adapter la posologie en fonction des résultats.

L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut êtreaugmenté par les thiazidiques.

Les agents anticholinergiques (tels que atropine, bipéridène) peuventaugmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution dela motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effetsindési­rables de l'amantadine.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'élimination rénale desmédicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, méthotrexate) etpotentialisent leurs effets myélosuppressifs.

Une hypotension orthostatique peut être aggravée par la prise simultanéed'alcool, de barbituriques ou d'anesthésiques.

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la toléranceau glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicamentsan­tidiabétiques, y compris de l'insuline. La metformine doit être utiliséeavec prudence en raison du risque d'acidose lactique déclenchée par uneéventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée àl'hydrochlorot­hiazide.

L’hydrochlorot­hiazide peut réduire la réponse artérielle aux aminesvasopressives (ex. : l’adrénaline) mais pas suffisamment pour exclure uneffet vasopresseur.

L'hydrochlorot­hiazide peut augmenter le risque d'insuffisance rénaleaiguë, particulièrement en cas d'administration de fortes doses de produits decontraste iodés.

Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risqued'hyperu­ricémie et de complications liées à la goutte.

Le traitement concomitant par le baclofène, l'amifostine, desantidépresseurs tricycliques ou des neuroleptiques peut renforcer l'effetantihy­pertenseur et induire une hypotension artérielle.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC durant le 1er trimestre de la grossessene permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque nepeut être exclue. Il n’existe pas de données épidémiologiques contrôléesdis­ponibles concernant le risque d’utilisation des ARAII, cependant un risquesimilaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins quele traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéde modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendantla grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu dumécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorot­hiazide, sonutilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer laperfusion fœto placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux telsqu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdèmegestati­onnel, l’hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl’hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII )

En raison de l’absence d’information disponible sur l'utilisation deCANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN au cours de l'allaitement,CAN­DESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est déconseillé ; il estpréférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l’allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou leprématuré.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est excrété en faible quantité dans le laitmaternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à des doses fortesproduisent une diurèse intensive ; ils peuvent inhiber la sécrétion de lait.L'utilisation de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN pendantl'alla­itement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets du candésartan surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois,lors de la conduite ou l’utilisation de machines, la survenue occasionnelle devertiges ou de fatigue au cours du traitement avecCANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés avec candésartanci­lexetil/hydrochlo­rothiazide, les événements indésirables ont ététransitoires et d'intensité légère. La fréquence globale des événementsindé­sirables n’a été corrélée ni à la posologie ni à l’âge. Lesarrêts de traitement dus à des événements indésirables ont étécomparables sous candésartan cilexetil/hydrochlo­rothiazide (2,3–3,3%) ouplacebo (2,7–4,3%)

Dans les essais cliniques avec candésartan cilexetil/hydrochlo­rothiazide,les effets indésirables étaient limités à ceux rapportés précédemmentavec candésartan cilexetil et/ou hydrochlorothi­azide.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables avec le candésartanci­lexetil au cours des essais cliniques et après commercialisation. Dans uneanalyse groupée de données d'essais cliniques menée chez des patientshyper­tendus, les effets indésirables avec le candésartan cilexetil ont étédéfinis par une incidence d'événements supérieure d’au moins 1% à celleobservée avec un placebo.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de la rubrique 4.8 sont lessuivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),très rare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles) :

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avecl'hydrochlo­rothiazide en monothérapie à des doses habituellemen­tsupérieures ou égales à 25 mg.

Description des effets indésirables sélectionnés

Cancer de la peau non-mélanome : basé sur les données disponiblespro­venant des études épidémiologiques, une association dose-dépendantecumulée entre HCTZ et NMSC a été observée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les manifestations attendues d'un surdosage avec le candésartan cilexetilsont une hypotension symptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activitéphar­macologique. Des cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg decandésartan cilexetil) indiquent que les patients se sont rétablis sansincident particulier.

La principale manifestation d'un surdosage en hydrochlorothiazide est uneperte aigüe de fluides et électrolytes. Des symptômes telsqu’étourdis­sements, hypotension artérielle, soif, tachycardie, arythmiesventri­culaires, sédation/altération de la conscience et crampes musculairespeuvent également être observés.

Conduite à tenir

Aucune information spécifique n'est disponible à propos du traitement d'unsurdosage avec CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN. Cependant, lesmesures suivantes sont suggérées.

L’induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagésdans certains cas. En cas d'hypotension symptomatique, un traitementsym­ptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent êtresurveillés. Le patient doit être placé en position allongée, les jambessurélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit êtreaugmenté en perfusant une solution saline isotonique. L’équilibre acide etélectrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Des médicamentssym­pathomimétiqu­es peuvent être administrés si les mesures précédentes nesont pas suffisantes.

Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La quantitéd’hydrochlo­rothiazide éliminée par hémodialyse est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes des récepteurs del'angiotensine II + diurétiques, code ATC : C09DA06

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du systèmerénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie del'hypertension et d'autres affections cardio-vasculaires. Elle participeégalement à la pathogénèse de l'hypertrophie et des dommages des organescibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que lavasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostasehydro-sodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent parl'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).

Le candésartan cilexetil est une prodrogue rapidement transformée, aprèsadministration orale, en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d’ungroupement ester au cours de l’absorption gastro-intestinale. Le candésartanest un ARAII, sélectif des récepteurs AT1, avec une forte liaison et unedissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.

Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autressystèmes enzymatiques habituellement associés à l'utilisation d'inhibiteursde l'enzyme de conversion. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation deskinines, ou sur le métabolisme d’autres substances, telle la substance P, ilest peu probable que la prise d’ARA II soit associée à une toux. Dans desessais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des inhibiteurs del'enzyme de conversion, l'incidence de la toux était plus faible chez lespatients traités par candésartan cilexetil. Le candésartan cilexetil n'agitsur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle importantdans la régulation cardio-vasculaire.

L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par uneaugmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensineI et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatiqued'al­dostérone.

Cancer de la peau non-mélanome

Basée sur les données disponibles provenant des études épidémiologiqu­es,une association dose-dépendante cumulée entre HCTZ et NMSC a été observée.Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de carcinomebaso­cellulaire (CBC) et de 8 629 cas de carcinome épidermoïde (CE) appariésrespec­tivement à 1 430 833 et 172 462 cas témoins. L’utilisationd’une forte dose d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associéeà un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance (IC) de 95 % :1,23–1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Unerelation dose-réponse cumulative a été observée à la fois pour le CBC etpour le CE.

Une autre étude a montré une association possible entre le cancer de lalèvre (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres (CE)ont été appariés à 63 067 cas témoins, à l’aide d’une stratégied’échan­tillonnage axée sur les risques (risk-set sampling). Une relationdose -réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté allant de 2,1(IC de 95 % : 1,7–2,6) pour les patients ayant déjà utilisé l’HCTZ, à3,9 (3,0–4,9) en cas d’utilisation d’une forte dose (~25 000 mg) et à7,7 (5,7–10,5) en cas d’utilisation de la dose cumulative la plus élevée(~100 000 m­g). (Voir rubrique 4.4)

Les effets du candésartan cilexetil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaireétaient évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés(de 70 à 89 ans ; 21% âgés de 80 ans ou plus) présentant une hypertensionlégère à modérée qui ont été suivis pendant une durée moyenne de3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Les patientsrecevaient du candésartan cilexetil ou un placebo en addition à un autretraitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle étaitréduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de 167/90 à149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquemen­tsignificative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation, lesévènements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardio-vasculaire, accidentvasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel).26,7 é­vénements pour 1 000 patients-années ont été mis en évidence dansle groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-annéesdans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95% de 0,75 à 1,06,p=0,19).

L'hydrochlorot­hiazide inhibe la réabsorption active du sodiumprincipa­lement au niveau du tubule distal ; il stimule l'excrétion de sodium,de chlorure et d'eau. L'élimination rénale de potassium et de magnésiumaugmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calciums'élève. L'hydrochlorot­hiazide provoque une réduction du volume plasmatiqueet du liquide extracellulaire, réduisant ainsi le débit cardiaque et lapression artérielle. La réduction des résistances périphériques contribueà diminuer la pression artérielle au cours d'un traitement au long cours.

De vastes études cliniques ont montré que le traitement au long cours parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de morbidité et de mortalitécardi­ovasculaires.

Le candésartan et l'hydrochlorot­hiazide ont des effets antihypertense­ursadditifs.

Chez les patients hypertendus, CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGENentraîne une diminution dose-dépendante prolongée de la pression artérielle,sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'argumenten faveur d'une hypotension importante ou exagérée après administration de lapremière dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Aprèsadministration d'une dose unique de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEEVOLUGEN, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures.En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle estgénéralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours dutraitement prolongé. CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN, administréune fois par jour, entraîne une réduction efficace et régulière de lapression artérielle au cours des 24 heures avec peu d'écart entre les effetsmaxima et minima dans l'intervalle de doses. Dans une étude randomisée endouble aveugle, CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN 16 mg/12,5 mg unefois par jour a entraîné une réduction significativement supérieure de lapression artérielle et contrôlé significativement plus de patients quel'association losartan/hydrochlo­rothiazide 50 mg/12,5 mg une foispar jour.

Dans les études randomisées en double aveugle, l'incidence d'événementsin­désirables, et notamment de toux, était plus faible pendant le traitementpar CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EVOLUGEN que pendant le traitement pardes associations d'IEC et d'hydrochlorot­hiazide.

Dans deux études cliniques (randomisées, en double aveugle, contrôléescontre placebo, en groupes parallèles) conduites chez respectivement 275 et1524 patients randomisés, les associations candésartanci­lexetil/hydrochlo­rothiazide 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg ont entraînédes réductions de la pression artérielle respectives de 22/15 mm Hg et 21/14mm Hg et elles étaient significativement plus efficaces que les composantsindi­viduels respectifs.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, en groupesparallèles, conduite chez 1975 patients randomisés insuffisamment contrôléssous 32 mg de candésartan cilexetil une fois par jour, l'adjonction de12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorot­hiazide a entraîné des réductionssup­plémentaires de la pression artérielle. L'association candésartanci­lexetil/hydrochlo­rothiazide 32 mg/25 mg était significativement plusefficace que l'association 32 mg/12,5 mg et les réductions globales moyennesde la pression artérielle étaient respectivement de 16/10 mm Hg et de 13/9mm Hg.

L'association candésartan cilexetil/hydrochlo­rothiazide a une efficacitésimi­laire, quels que soient l'âge et le sexe des patients.

Il n'existe pas actuellement de données sur l'utilisation de l'association­candésartan cilexetil/hydrochlo­rothiazide chez les patients présentant unemaladie rénale/néphro­pathie, une réduction de la fonction ventriculaire­gauche/insuffi­sance cardiaque congestive ou en post-infarctus du myocarde.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration concomitante de candésartan cilexetil etd'hydrochlo­rothiazide n'a aucun impact cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de ces deux agents actifs.

Candésartan cilexetil

Après administration orale, le candésartan cilexetil est transformé encandésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartanest d'environ 40% après l'administration orale d'une solution de candésartanci­lexetil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport àcelle de la même solution orale est d'environ 34% avec une très faiblevariabilité. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques decandésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses.

Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans lapharmacocinétique du candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des concentration­ssériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significative­mentmodifiée par la prise de repas.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99%).Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est rapidement absorbé à partir du tractusgastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La priseconcomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. Labiodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisancecar­diaque ou d'importants œdèmes.

La liaison de l'hydrochlorot­hiazide aux protéines plasmatiques estd'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 l/kg.

Candésartan cilexetil

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voiesurinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolismehé­patique – (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'iln'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro,on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont lemétabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées. Lademi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administrationdu candésartan cilexetil en association avec l'hydrochlorot­hiazide. Il n'y apas d'accumulation supplémentaire de candésartan après administration­répétée de l'association versus la monothérapie.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kgavec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale ducandésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexetil marqué auC14, environ 26% de la dose est excrétée dans l'urine sous forme decandésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56% dela dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10% sousforme de métabolite inactif.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé ; il est excrétépratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire etsécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorot­hiazideest d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie oralesont éliminés dans les urines en 48 heures. La demi-vie del'hydrochlo­rothiazide reste inchangée (environ 8 h) après administration del'hydrochlo­rothiazide en association avec le candésartan cilexetil. Il n'y apas d'accumulation supplémentaire d'hydrochlorot­hiazide après administration­répétée de l'association versus la monothérapie.

Candésartan cilexetil

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'AUC ducandésartan sont augmentées respectivement d'environ 50% et 80%comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelleet l'incidence d'événements indésirables sont similaires aprèsl'adminis­tration d'une dose donnée de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEEVOLUGEN chez les patients jeunes et les patients âgés (voirrubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après administration répétéed'environ 50% et 70% respectivement, mais la demi-vie d'élimination t½ n'estpas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale estnormale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisancerénale sévère sont d'environ 50% et 110% respectivement. La t½ terminale ducandésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisancerénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan despatients hémodialysés sont similaires à ceux des patients en insuffisancerénale sévère.

Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l’AUCmoyenne du candésartan d’approximativement 20% pour une étude et de 80% pourl’autre étude a été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y a pasd'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère.

Hydrochlorothiazide

La demi-vie terminale de l'hydrochlorot­hiazide est augmentée chez lespatients présentant une altération de la fonction rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune nouvelle donnée de toxicologie n'a été mise en évidence avecl'association candésartan cilexetil/ hydrochlorothiazide qui ne soit déjàconnue pour les substances seules. Dans les études de sécurité préclinique,le candésartan a eu des effets sur les reins et sur les paramètreséryt­hrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat, le chien etle singe.

Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de lalignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Lecandésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellemen­t,agrandissement et basophilie des tubules ; augmentation des concentration­splasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient êtresecondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de lacirculation rénale. L'adjonction de l'hydrochlorot­hiazide potentialise lanéphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné unehyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. Onsuppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique ducandésartan et que leur pertinence clinique est faible.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse avec lecandésartan.

Les résultats des études de développement fœtal menées chez le rat, lasouris et le lapin n'ont pas été influencés de manière significative parl'adjonction d'hydrochlorot­hiazide (voir rubrique 4.6).

A des concentration­s/doses très hautes, le candésartan etl’hydrochlo­rothiazide ont montré une activité génotoxique. Les donnéesissues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que lecandésartan et l’hydrochlorot­hiazide n'exercent probablement aucuneactivité mutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation­clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité pour les deux composés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose monohydraté, citrate de triéthyle, hyprolose,cros­carmellose sodique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 et 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVOLUPHARM

RUE IRENE CARON

ZI D’AUNEUIL

60390 AUNEUIL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 280 011 8 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 280 012 4 5 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

ANNEXE II

A. FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE ETFABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

A.1. Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s)ac­tive(s) d'origine biologique

Sans objet.

A.2. Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libérationdes lots

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lotconcerné doivent figurer sur la notice du médicament.

SIEGFRIED MALTA LTD

HHF070 HAL FAR INDUSTRIAL ESTATE

HAL FAR BBG 3000

MALTE

Ou

ACTAVIS GROUP PTC ehf

REYKJAVIKURVEGUR 76–78

220 HAFNARFJORDUR

ISLANDE

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION

Liste I

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SURLE MARCHE

· Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)

Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiquesac­tualisés de sécurité pour ce médicament sont définies dans la liste desdates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisation­spubliées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DUMEDICAMENT

· Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise lesactivités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGRadopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur lemarché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

· à la demande des autorités compétentes ;

· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notammenten cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changementsig­nificatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante(phar­macovigilance ou réduction du risque) est franchie.

· Obligation de mise en place de mesures post-autorisation

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en œuvre, selonle calendrier indiqué, les mesures ci-après :

E. OBLIGATION SPECIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION CONCERNANTL’A­UTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE « SOUS CIRCONSTANCESEX­CEPTIONNELLES »

Sans objet.

F. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS

Amidon demaïs.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.10,00 mg

Lactosemonohy­draté........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....109,30 mg

Citrate detriéthyle..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......0,80 mg

Hyprolose....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..6,40 mg

Croscarmellose­sodique......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....4,00 mg

Stéarate demagnésium..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........1,00 mg

Pour un comprimé.

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