CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 8 mg/12,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN 8 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Candésartanci­lexétil......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..8 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 110,9 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés jaunes, tachetés, ronds, biconvexes gravés « M » sur une faceet « CH1 » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN est indiqué dans le traitement del'hypertension artérielle primaire chez l'adulte dont la pression artériellen'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexétil oul'hydrochlo­rothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN8 mg/12,5 mg est d‘1 comprimé par jour.

Une titration de la dose de chaque composé (candésartan cilexétil ethydrochlorot­hiazide) est recommandée. En fonction de la situation clinique,un passage direct de la monothérapie à candésartanci­lexétil-hydrochlorothiazide peut être envisagé. Un ajustement posologiquedu candésartan cilexétil est recommandé en cas de passage del'hydrochlo­rothiazide en monothérapie à candésartanci­lexétil-hydrochlorothi­azide.

Candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide peut être administré chezl'adulte dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par lecandésartan cilexétil ou l'hydrochlorot­hiazide en monothérapie ou lecandésartan cilexétil-hydrochlorothiazide à une dose inférieure.

L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semainesaprès le début du traitement.

Populations particulières

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patient présentant une déplétion du volume intravasculaire

Une adaptation de dose est recommandée chez les patients à risqued'hypoten­sion, tels que les patients susceptibles de présenter une déplétionvolémique (une dose initiale de 4 mg de candésartan cilexétil peut êtreenvisagée chez ces patients).

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale légère àmodérée (clairance de la créatinine 30– 80 ml/min/1,73 m2 SC), unajustement de la dose est recommandé.

Candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine< 30 ml/min/1,73 m2 SC) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Un ajustement posologique du candésartan cilexétil est recommandé chez lespatients souffrant d’une maladie du foie chronique légère à modérée.

Candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère et/ou une cholestase(voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du candésartan cilexétil-hydrochlorothi­azidechez les enfants de la naissance à 18 ans n'ont pas été évaluées. Aucunedonnée n'est disponible.

Administration orale.

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN peut être administré pendant ouen dehors des repas.

La biodisponibilité du candésartan n’est pas modifiée parl’alimentation.

Il n’y a pas d’interaction cliniquement significative entrel’hydrochlo­rothiazide et la nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l'une des substances actives, à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou aux substances actives dérivées dessulfamides. L'hydrochlorot­hiazide est une substance active dérivée dessulfamides.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir section4.4 et 4.6).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/minpour 1,73 m2 de surface corporelle).

· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

· Hypokaliémie et hypercalcémie résistantes.

· Goutte.

· L’association de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles, telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate, devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Insuffisance rénale

Comme avec d’autres agents inhibant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, des changements dans la fonction rénale sontattendus chez des patients sensibles traités par candésartanci­lexétil-hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.3).

Transplantation rénale

Il existe une expérience clinique limitée en ce qui concernel’uti­lisation de candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide chez les patientsayant subi une transplantation rénale.

Sténose des artères rénales

Les médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs del’angiotensine-II (ARA II), sont susceptibles d'induire une élévation del'urémie et de la créatininémie chez les patients qui présentent unesténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère rénaled'un rein unique.

Réduction volémique intravasculaire

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant unedéplétion du volume intravasculaire et/ou une déplétion sodée, comme il aété décrit avec d'autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Ces anomalies devront par conséquent êtrecorrigées avant l'administration de candésartanci­lexétil-hydrochlorothi­azide.

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez des patients traités par un ARAII, une hypotension peut survenir aucours d'une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale, en raison d'unblocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peutêtre sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou àdes substances vasopressives.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients présentant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatiqueévolutive, car des altérations même discrètes de l'équilibrehydro-électrolytique peuvent accélérer la survenue d'un coma hépatique.Aucune expérience clinique n'est disponible avec le candésartanci­lexétil-hydrochlorothiazide chez les patients insuffisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitralehémody­namiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant parl'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.En conséquence, l'utilisation de candésartan cilexétil-hydrochlorothi­aziden'est pas recommandée pour cette population.

Déséquilibre électrolytique

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit êtreeffectuée à intervalles réguliers. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, peuvent provoquer un déséquilibrehydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie,hy­pomagnésémie et alcalose hypochlorémique).

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination urinaire ducalcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie.Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdi­eméconnue. Il convient d’interrompre le traitement par diurétiquesthi­azidiques avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

L'hydrochlorot­hiazide provoque une élimination rénale de potassiumdose-dépendante pouvant causer une hypokalémie. Cet effet del'hydrochlo­rothiazide semble être moins important en association avec lecandésartan cilexétil. Le risque d'hypokaliémie peut être accru chez lespatients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèseexcessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et lespatients prenant en même temps des corticoïdes ou de l'hormone corticotrope(ACTH).

Le traitement par candésartan cilexétil peut provoquer une hyperkaliémie,spé­cialement en présence d’insuffisance cardiaque et/ou d’insuffisance­rénale. L'administration concomitante de candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide et d’IEC, d’aliskiren, de diurétiques épargneurs depotassium, de suppléments potassiques, de substituts du sel ou d'autresmédicaments susceptibles d'augmenter les taux sériques de potassium (commel'héparine sodique, le cotrimoxazole aussi connu sous le nomtriméthopri­me/sulfamétho­xazole) peut induire une augmentation de lakaliémie. Une surveillance adéquate de la kaliémie est recommandée.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été démontréeavec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la toléranceau glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicamentsan­tidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut semanifester pendant un traitement par un dérivé thiazidique. Une augmentationdes taux de cholestérol et de triglycérides a été observée au cours d'untraitement par des diurétiques thiazidiques. Avec la dose contenue danscandésartan cilexétil-hydrochlorothi­azide, seuls des effets minimes ontété observés. Les diurétiques thiazidiques augmentent l'uricémie et peuventfavoriser la survenue d'une crise de goutte chez les patients à risque.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactionssurvi­ennent durant le traitement, il est recommandé de l'arrêter. Si uneréadministration du traitement par diurétique est nécessaire, il estrecommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVAartificiels.

En général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par desmédicaments, agissant sur ce système, y compris les ARAII a été associé àune hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à uneinsuffisance rénale aiguë. Comme avec les autres médicamentsan­tihypertenseur­s, une chute excessive de la pression artérielle chez despatients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaireathé­roscléreuse peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accidentvasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthmebronchique mais sont plus vraisemblables chez les patients présentant de telsantécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminéont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

L’effet antihypertenseur de candésartan cilexétil-hydrochlorothi­azidepeut être renforcé par d’autres antihypertenseurs.

Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moinsque le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu àangle fermé.

Les symptômes comprennent une diminution soudaine de l'acuité visuelle oul’apparition d’une douleur oculaire, et surviennent généralement dans lesheures ou les semaines qui suivent le début du traitement. Un glaucome aigu àangle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente. Letraitement principal consiste à interrompre la prise du médicament le plusrapidement possible. Il peut être nécessaire d’envisager des traitementsmédicaux ou chirurgicaux rapides si la pression intra-oculaire resteincontrôlée. Les facteurs de risque liés au développement d’un glaucomeaigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d'allergie auxsulfonamides ou aux pénicillines.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les composés ayant été évalués dans les études de pharmacocinéti­queclinique sont la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/lévonor­gestrel), le glibenclamide et la nifédipine.Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec cesmédicaments n'a été identifiée dans ces études.

La déplétion potassique due à l'hydrochlorot­hiazide peut êtrepotentialisée par d'autres médicaments associés à une perte potassique etpar une hypokaliémie (par exemple d'autres diurétiques hypokaliémiants, deslaxatifs, de l'amphotéricine, de la carbénoxolone, de la pénicilline Gsodique, les dérivés de l'acide salicylique, les stéroïdes, l’ACTH).

L'administration concomitante de candésartan cilexétil-hydrochlorothi­azideet de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, desubstituts du sel ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les tauxsériques de potassium (comme l'héparine sodique, le cotrimoxazole aussi connusous le nom triméthoprime/sul­faméthoxazole) peut induire une augmentation dela kaliémie. Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuéele cas échéant (voir rubrique 4.4).

L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les diurétiques favorisel'appa­rition des effets cardiotoxiques potentiels des digitaliques et desantiarythmiques. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandéeen cas d'administration de candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide avec cesmédicaments ainsi qu'avec les médicaments suivants susceptibles d'induire destorsades de pointes :

Antiarythmiques de classe Ia (tels que quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide)

Antiarythmiques de classe III (tels qu'amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide)

Certains antipsychotiques (tels que thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol)

Autres (tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV,halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine,ter­fénadine, vincamine IV).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante delithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) oud'hydrochlo­rothiazide. Un effet similaire a aussi été rapporté avec lesARAII. L'utilisation du candésartan et de l'hydrochlorot­hiazide avec dulithium n'est pas recommandée. Si l'association est indispensable, unesurveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Lorsque des ARAII sont administrés simultanément avec desanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (par ex des inhibiteurs sélectifsde la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et des AINS nonsélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'antagonistes d'ARAII etd'AINS peut augmenter le risque d'altération de la fonction rénale, y comprisune éventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des tauxsériques de potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisancerénale préexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, enparticulier chez les patients âgés. Les patients doivent être hydratéscorrec­tement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place àl'initiation du traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

L'administration d'un AINS réduit les effets diurétiques, natriurétiqueset antihypertenseurs de l'hydrochlorot­hiazide.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

L'absorption de l'hydrochlorot­hiazide est réduite en présence decolestipol ou de colestyramine.

L'effet des myorelaxants non dépolarisants (tels que tubocurarine) peutêtre potentialisé par l'hydrochlorot­hiazide.

En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiquespeuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique oude vitamine D doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux decalcium sérique et d'adapter la posologie en fonction des résultats.

L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut êtreaugmenté par les thiazidiques.

Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine et le bipéridène)peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques endiminuant la motilité gastro-intestinale et la vitesse de vidangegastrique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effetsindési­rables de l'amantadine.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'élimination rénale desmédicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, méthotrexate) etpotentialisent leurs effets myélosuppressifs.

Une hypotension orthostatique peut être aggravée par la prise simultanéed’alcool, de barbituriques ou d’anesthésiques.

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la toléranceau glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicamentsan­tidiabétiques, y compris de l'insuline. La metformine doit être utiliséeavec prudence en raison du risque d'acidose lactique déclenchée par uneéventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée àl'hydrochlorot­hiazide.

L'hydrochlorot­hiazide peut réduire la réponse artérielle aux aminesvasopressives (ex. : l'adrénaline) mais pas suffisamment pour exclure un effetvasopresseur.

L'hydrochlorot­hiazide peut augmenter le risque d'insuffisance rénaleaiguë, particulièrement en cas d'administration de fortes doses de produits decontraste iodés.

Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risqued'hyperu­ricémie et de complications liées à la goutte.

Le traitement concomitant par le baclofène, l'amifostine, desantidépresseurs tricycliques ou des neuroleptiques peut renforcer l'effetantihy­pertenseur et induire une hypotension artérielle.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) :

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peutêtre exclue. Il n'existe pas de données épidémiologiques contrôléesdis­ponibles concernant le risque d'utilisation des ARAII, cependant un risquesimilaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins quele traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéde modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide :

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’unictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) :

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation ducandésartan cilexétil-hydrochlorothiazide au cours de l'allaitement,CAN­DESARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN est déconseillé ; il estpréférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bienétabli pendant l'allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou leprématuré.

Hydrochlorothiazide :

L'hydrochlorot­hiazide est excrété en faible quantité dans le laitmaternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à des doses fortesproduisent une diurèse intensive ; ils peuvent inhiber la sécrétion de lait.L'utilisation du candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide pendantl'alla­itement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du candésartan surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois,lors de la conduite ou l'utilisation de machines, la survenue occasionnelle devertiges ou de fatigue au cours du traitement avec candésartanci­lexétil-hydrochlorothiazide doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables observées lors des essais cliniques contrôlésportant sur le candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide étaient légers ettransitoires.

Le nombre d'interruptions de traitement pour cause d'effets indésirablesétait similaire avec le candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide (2,3 –3,3 %) et le placebo (2,7 – 4,3 %).

Dans les essais cliniques avec candésartan cilexétil-hydrochlorothi­azide,les effets indésirables étaient limités à ceux rapportés précédemmentavec candésartan cilexétil et/ou hydrochlorothi­azide.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables avec le candésartanci­lexétil au cours des essais cliniques et après commercialisation. Dans uneanalyse groupée des données d'essais cliniques chez des patients souffrantd’hy­pertension, les réactions indésirables associées au candésartanci­lexétil suivantes ont été définies en fonction d'une incidence d'effetsindési­rables liés au candésartan cilexétil supérieure d'au moins 1 % àl'incidence observée avec le placebo.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de cette section sont lessuivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1 000), trèsrare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles :

Le tableau suivant présente les réactions indésirables signalées lorsd'une monothérapie par hydrochlorothi­azide, généralement à des dosessupérieures ou égales à 25 mg :

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations attendues d'un surdosage avec le candésartan cilexétilsont une hypotension symptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activitéphar­macologique. Des cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg decandésartan cilexétil) indiquent que les patients se sont rétablis sansincident particulier.

La principale manifestation d'un surdosage en hydrochlorothiazide est uneperte aigüe de fluides et électrolytiques. Des symptômes telsqu'étourdis­sements, hypotension artérielle, soif, tachycardie, arythmiesventri­culaires, sédation/altération de la conscience et crampes musculairespeuvent également être observés.

Aucune information spécifique n'est disponible à propos du traitement d'unsurdosage avec le candésartan cilexétil-hydrochlorothi­azide. Cependant, lesmesures suivantes sont suggérées.

L'induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagésdans certains cas. En cas d'hypotension symptomatique, un traitementsym­ptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent êtresurveillés. Le patient doit être placé en position allongée, les jambessurélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit êtreaugmenté en perfusant une solution saline isotonique. L'équilibre acide etélectrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Des médicamentssym­pathomimétiqu­es peuvent être administrés si les mesures précédentes nesont pas suffisantes.

Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La quantitéd'hydrochlo­rothiazide éliminée par hémodialyse est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes de l'angiotensine II +diurétiques, code ATC : C09DA06.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du systèmerénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie del'hypertension et d'autres affections cardio-vasculaires. Elle participeégalement à la pathogénèse de l'hypertrophie et des dommages des organescibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que lavasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostasehydro-sodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent parl'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).

Le candésartan cilexétil est une prodrogue, rapidement transformé encandésartan, le principe actif, par hydrolyse d'un groupement ester au cours del'absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un ARAII, sélectif desrécepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur.Il n'a aucune activité agoniste.

Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autressystèmes enzymatiques habituellement associés à l'utilisation d'inhibiteursde l'enzyme de conversion. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation deskinines, ou sur le métabolisme d'autres substances, telle la substance P, ilest peu probable que la prise d'ARAII soit associée à une toux. Dans desessais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des inhibiteurs del'enzyme de conversion, l'incidence de la toux était plus faible chez lespatients traités par candésartan cilexétil. Le candésartan cilexétil n'agitsur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle importantdans la régulation cardio-vasculaire. L'antagonisme des récepteurs del'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante destaux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par unediminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.

Les effets du candésartan cilexétil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaireétaient évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés(de 70 à 89 ans ; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant unehypertension légère à modérée qui était suivie pendant une durée moyennede 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly).

Les patients recevaient du candésartan cilexétil ou un placebo en additionà un autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielleétait réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquemen­tsignificative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation, lesévènements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardio-vasculaire, accidentvasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel).26,7 é­vénements pour 1 000 patients-années ont été mis en évidence dansle groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-annéesdans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06,p=0,19).

L'hydrochlorot­hiazide inhibe la réabsorption active du sodiumprincipa­lement au niveau du tubule distal ; il stimule l'excrétion de sodium,de chlorure et d'eau. L'élimination rénale de potassium et de magnésiumaugmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calciums'élève. L'hydrochlorot­hiazide provoque une réduction du volume plasmatiqueet du liquide extracellulaire, réduisant ainsi le débit cardiaque et lapression artérielle. La réduction des résistances périphériques contribueà diminuer la pression artérielle au cours d'un traitement au long cours.

De vastes études cliniques ont montré que le traitement au long cours parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de morbidité et de mortalitécardi­ovasculaires.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23‑1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68‑4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose‑réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relationdose‑ré­ponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1(intervalle de confiance de 95 % : 1,7‑2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9(3,0‑4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7(5,7‑10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voiraussi rubrique 4.4).

Le candésartan et l'hydrochlorot­hiazide ont des effets antihypertense­ursadditifs.

Chez les patients hypertendus, le candésartan cilexétil-hydrochlorothi­azideentraîne une diminution dose-dépendante prolongée de la pression artérielle,sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'argumenten faveur d'une hypotension importante ou exagérée après administration de lapremière dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement.

Après administration d'une dose unique de candésartanci­lexétil-hydrochlorothi­azide, l'effet antihypertenseur survientgénéra­lement dans les 2 heures. En traitement continu, la réduction maximalede la pression artérielle est généralement atteinte dans les 4 semaines etse maintient au cours du traitement prolongé. L'administration, une fois parjour, de candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide induit une diminutionpro­gressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures, avec peu dedifférence entre les effets maximum et minimum pendant l'intervalle de dosage.Dans une étude randomisée en double aveugle, candesartanci­lexétil-hydrochlorothiazide 16 mg/12,5 mg une fois par jour a entraînéune réduction significativement supérieure de la pression artérielle etcontrôlé significativement plus de patients que l’association losartan/hydrochlo­rothiazide 50 mg/12,5 mg une fois par jour.

Dans des essais randomisés en double aveugle, l'incidence des événementsindé­sirables, et notamment de la toux, était plus faible dans le groupetraité par candésartan cilexétil-hydrochlorothiazide par rapport au groupetraité par des inhibiteurs de l'ECA associés à l'hydrochlorot­hiazide.

Dans deux études cliniques (randomisées, en double aveugle, contrôléescontre placebo, en groupes parallèles) conduites chez respectivement 275 et1 524 p­atients randomisés, les associations candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg ont entraînédes réductions de la pression artérielle respectives de 22/15 mmHg et 21/14mmHg et elles étaient significativement plus efficaces que les composantsindi­viduels respectifs.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, en groupesparallèles, conduite chez 1 975 patients randomisés insuffisammen­tcontrôlés sous 32 mg de candésartan cilexétil une fois par jour,l’adjonction de 12,5 mg ou de 25 mg d’hydrochlorot­hiazide a entraînédes réductions supplémentaires de la pression artérielle. L’association­candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide 32 mg/25 mg étaitsignifica­tivement plus efficace que l’association 32 mg/12,5 mg et lesréductions globales moyennes de la pression artérielle étaient respectivementde 16/10 mmHg et 13/09 mmHg.

L'association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide a une efficacitésimi­laire, quels que soient l'âge et le sexe des patients.

Il n'existe pas actuellement de données sur l'utilisation de l'association­candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide chez les patients présentant unemaladie rénale/néphro­pathie, une réduction de la fonction ventriculaire­gauche/insuffi­sance cardiaque congestive ou en post-infarctus du myocarde.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’administration concomitante de candésartan cilexétil etd’hydrochlo­rothiazide n’a aucun impact cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de ces deux agents actifs.

Candésartan cilexétil

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé encandésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartanest d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartanci­lexétil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport àcelle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faiblevariabilité. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques decandésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses.Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétiquedu candésartan. L'aire sous courbe (ASC) des concentrations sériques decandésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par laprise de repas.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est rapidement absorbé à partir du tractusgastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La priseconcomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. Labiodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisancecar­diaque ou d'importants œdèmes.

La liaison de l'hydrochlorot­hiazide aux protéines plasmatiques estd'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 l/kg.

Candésartan cilexétil

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voiesurinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolismehé­patique – (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'iln'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro,on ne s'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont lemétabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées. Lademi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administrationdu candésartan cilexétil en association avec l'hydrochlorot­hiazide. Il n'y apas d'accumulation supplémentaire de candésartan après administration­répétée de l'association versus la monothérapie.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kgavec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale ducandésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué auC14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme decandésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 %de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 %sous forme de métabolite inactif.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé ; il est excrétépratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire etsécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorot­hiazideest d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie oralesont éliminés dans les urines en 48 heures. La demi-vie del'hydrochlo­rothiazide reste inchangée (environ 8 h) après administration del'hydrochlo­rothiazide en association avec le candésartan cilexétil. Il n'y apas d'accumulation supplémentaire d'hydrochlorot­hiazide après administration­répétée de l'association versus la monothérapie.

Candésartan cilexétil

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'ASC ducandésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 %comparativement à celles des sujets jeunes.

Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence d'événementsin­désirables sont similaires après l'administration d'une dose donnée decandésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide chez les patients jeunes et lespatients âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,la Cmax et l'ASC du candésartan augmentent après administration répétéed'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t1/2n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénaleest normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisancerénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t1/2terminale du candésartan est approximativement doublée chez les patients eninsuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques ducandésartan des patients hémodialysés est similaire à celle des patients eninsuffisance rénale sévère.

Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l’ASCmoyenne du candésartan d’approximativement 20 % pour une étude et de 80 %pour l’autre étude a été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n’y apas d’expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère.

Hydrochlorothiazide

La demi-vie terminale de l'hydrochlorot­hiazide est augmentée chez lespatients présentant une altération de la fonction rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune nouvelle donnée de toxicologie n'a été mise en évidence avecl'association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide qui ne soit déjàconnue pour les substances seules. Dans les études de sécurité préclinique,le candésartan a eu des effets sur les reins et sur les paramètreséryt­hrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat, le chien etle singe.

Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de lalignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Lecandésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellemen­t,agrandissement et basophilie des tubules ; augmentation des concentration­splasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient êtresecondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de lacirculation rénale. L'adjonction de l'hydrochlorot­hiazide potentialise lanéphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné unehyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. Onsuppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique ducandésartan et que leur pertinence clinique est faible.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse avec lecandésartan.

Les résultats des études de développement fœtal menées chez le rat, lasouris et le lapin n'ont pas été influencés de manière significative parl'adjonction d'hydrochlorot­hiazide (voir rubrique 4.6).

A des concentration­s/doses très hautes, le candésartan etl'hydrochlo­rothiazide ont montré une activité génotoxique. Les donnéesissues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que lecandésartan et l'hydrochlorot­hiazide n'exercent probablement aucune activitémutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité pour les deux composés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, carmellose calcique, monostéarate de glycérol,hydro­xypropyl cellulose, oxyde de fer jaune (E172), amidon de maïs, stéaratede magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

La durée de conservation dans le conditionnement en flacon HDPE aprèsouverture est de 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumièreet de l'humidité.

Ne pas retirer le dessicant contenu dans le flacon.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sousplaquettes formées à froid (OPA – aluminium – PVC / aluminium) dans unepoche triple laminée contenant des sachets de dessicant.

7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sousplaquettes (PVC/Aluminium).

7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sousplaquettes formées à froid (OPA – aluminium – PVC / aluminium).

30 ou 90 comprimés en flacon blanc opaque (HDPE) avec un bouchon à visblanc opaque, avec du coton absorbant et un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 419 547 2 6 : 7 comprimés sous plaquettes (OPA –aluminium – PVC/aluminium) dans une poche triple laminée.

· 34009 419 548 9 4 : 10 comprimés sous plaquettes (OPA –aluminium – PVC / aluminium) dans une poche triple laminée.

· 34009 419 549 5 5 : 14 comprimés sous plaquettes (OPA –aluminium – PVC/aluminium) dans une poche triple laminée.

· 34009 419 550 3 7 : 15 comprimés sous plaquettes (OPA –aluminium – PVC/aluminium) dans une poche triple laminée.

· 34009 419 552 6 6 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA –aluminium – PVC/aluminium) dans une poche triple laminée.

· 34009 419 553 2 7 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA –aluminium – PVC/aluminium) dans une poche triple laminée.

· 34009 419 554 9 5 : 50 comprimés sous plaquettes (OPA –aluminium – PVC/aluminium) dans une poche triple laminée.

· 34009 419 555 5 6 : 56 comprimés sous plaquettes (OPA –aluminium – PVC/aluminium) dans une poche triple laminée.

· 34009 419 556 1 7 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA –aluminium – PVC/aluminium) dans une poche triple laminée.

· 34009 419 557 8 5 : 84 comprimés sous plaquettes (OPA –aluminium – PVC/aluminium) dans une poche triple laminée.

· 34009 419 558 4 6 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA –aluminium – PVC/aluminium) dans une poche triple laminée.

· 34009 580 429 8 0 : 98 comprimés sous plaquettes (OPA –aluminium – PVC/aluminium) dans une poche triple laminée.

· 34009 580 430 6 2 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA –aluminium – PVC/aluminium) dans une poche triple laminée.

· 34009 274 129 0 5 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 7 comprimé(s).

· 34009 274 130 9 4 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 10 comprimé(s).

· 34009 274 131 5 5 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 14 comprimé(s).

· 34009 274 132 1 6 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 15 comprimé(s).

· 34009 274 133 8 4 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 28 comprimé(s).

· 34009 274 134 4 5 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 30 comprimé(s).

· 34009 274 135 0 6 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 50 comprimé(s).

· 34009 274 136 7 4 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 56 comprimé(s).

· 34009 274 137 3 5 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 60 comprimé(s).

· 34009 274 139 6 4 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 84 comprimé(s).

· 34009 274 140 4 6 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 90 comprimé(s).

· 34009 585 051 3 3 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 98 comprimé(s).

· 34009 585 053 6 2 : plaquette(s) PVC-Aluminium de 100 comprimé(s).

· 34009 274 141 0 7 : plaquette(s) formée(s) à froid Aluminium-Aluminiumde 7 comprimé(s).

· 34009 274 142 7 5 : sous plaquettes (OPA – aluminium –PVC/aluminium) de 10 comprimé(s).

· 34009 274 143 3 6 : sous plaquettes (OPA – aluminium –PVC/aluminium) de 14 comprimé(s).

· 34009 274 145 6 5 : sous plaquettes (OPA – aluminium –PVC/aluminium) de 15 comprimé(s).

· 34009 274 146 2 6 : sous plaquettes (OPA – aluminium –PVC/aluminium) de 28 comprimé(s).

· 34009 274 147 9 4 : sous plaquettes (OPA – aluminium –PVC/aluminium) de 30 comprimé(s).

· 34009 274 148 5 5 : sous plaquettes (OPA – aluminium –PVC/aluminium) de 50 comprimé(s).

· 34009 274 149 1 6 : sous plaquettes (OPA – aluminium –PVC/aluminium) de 56 comprimé(s).

· 34009 274 151 6 6 : sous plaquettes (OPA – aluminium –PVC/aluminium) de 60 comprimé(s).

· 34009 274 152 2 7 : sous plaquettes (OPA – aluminium –PVC/aluminium) de 84 comprimé(s).

· 34009 274 153 9 5 : sous plaquettes (OPA – aluminium –PVC/aluminium) de 90 comprimé(s).

· 34009 585 054 2 3 : sous plaquettes (OPA – aluminium –PVC/aluminium) de 98 comprimé(s).

· 34009 585 055 9 1 : sous plaquettes (OPA – aluminium –PVC/aluminium) de 100 comprimé(s).

· 34009 419 559 0 7 : 30 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 419 560 9 6 : 90 comprimés en flacon (HDPE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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