CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA SANTE 16 mg/12,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA SANTE 16 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Candésartanci­lexétil......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........16,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........12,50 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 177,60 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rose clair, de forme elliptique, biconvexe, avec une barre decassure sur les 2 faces et comportant les mentions « C » et « 16 »gravées sur la même face, la mention « C » se situant à gauche de la barrede cassure et la mention « 16 » se situant à droite de la barre decassure.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle chez l'adulte dont la pressionartérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexétil oul'hydrochlo­rothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de CANDESARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA SANTE estd'un comprimé par jour.

Une titration de la dose de chaque composé (candésartan cilexétil ethydrochlorot­hiazide) est recommandée. En fonction de la situation clinique,un passage direct de la monothérapie à l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide peut être envisagé. Un ajustement posologiquedu candésartan cilexétil est recommandé en cas de passage del'hydrochlo­rothiazide en monothérapie à l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide.

L’association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide peut êtreadministrée chez les patients dont la pression artérielle n'est passuffisamment contrôlée par le candésartan cilexétil oul'hydrochlo­rothiazide en monothérapie ou l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide à une dose inférieure.

L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semainesaprès le début du traitement (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Déplétion du volume intravasculaire

Un ajustement posologique du candésartan cilexétil est recommandée chezles patients à risque d'hypotension, tels que les patients susceptibles deprésenter une déplétion volémique (une dose initiale de 4 mg decandésartan cilexétil peut être envisagée chez ces patients).

Insuffisance rénale

Les diurétiques de l'anse sont préférés aux thiazidiques dans cettepopulation. Un ajustement posologique du candésartan cilexétil est recommandéchez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine > 30 ml/min/1,73 m2 de surface corporelle(SC)) avant le traitement par l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide (la posologie initiale recommandée decandésartan cilexétil est de 4 mg chez ces patients).

L’association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide estcontre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m2 SC) (voirrubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Un ajustement posologique du candésartan cilexétil est recommandé chez lespatients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée avant letraitement par l’association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide (laposologie initiale recommandée de candésartan cilexétil est de 4 mg chez cespatients).

L’association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide estcontre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère et/ou une cholestase (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide chez les enfants âgés de moins de 18 ansn'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Voie orale.

L’association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide peut êtreadministrée pendant ou en dehors des repas.

La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée parl'alimentation.

Il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entrel'hydrochlo­rothiazide et la nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux dérivés actifs dusulfonamide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique6.1. L'hy­drochlorothia­zide est un dérivé actif du sulfonamide.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2 SC).

· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

· Hypokaliémie réfractaire et hypercalcémie.

· Goutte.

· L’association de candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance rénale/transplan­tation rénale

Les diurétiques de l'anse sont préférés aux thiazidiques dans cettepopulation. Quand l’association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazideest utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale, unesurveillance périodique des taux sériques de potassium, de créatinine etd'acide urique est recommandée.

Il n'y a pas d'expérience concernant l'administration de l’association­candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide chez les patients ayant récemmentsubi une transplantation rénale.

Sténose des artères rénales

Les médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (ARA II), peuvent accroître l'urée sanguine et lacréatinine sérique chez les patients présentant une sténose bilatérale del'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnelunique.

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à anglefermé :

Le sulfonamide ou les médicaments dérivés du sulfonamide peuvent provoquerune réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchement choroïdienavec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aiguà angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition aiguë d’uneacuité visuelle diminuée ou des douleurs oculaires et surviennentgé­néralement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration dumédicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut provoquer uneperte de vision permanente. Le traitement principal consiste à arrêter laprise de médicaments aussi rapidement que possible. Il peut être nécessaired’en­visager des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides si la pressionintra­oculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développementd’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédentsd’a­llergie au sulfonamide ou à la pénicilline.

Réduction volémique intravasculaire

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant unedéplétion du volume intravasculaire et/ou une déplétion sodée, comme il aété décrit avec d'autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Ces anomalies devront par conséquent êtrecorrigées avant l'administration de l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide.

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez des patients traités par un ARA II, une hypotension peut survenir aucours d'une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale, en raison d'unblocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peutêtre sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou àdes substances vasopressives.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients présentant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatiqueévolutive, car des altérations même discrètes de l'équilibrehydro-électrolytique peuvent accélérer la survenue d'un coma hépatique.Aucune expérience clinique n'est disponible avec l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide chez les patients insuffisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitralehémody­namiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant parl'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.En conséquence, l'utilisation de l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide n'est pas recommandée pour cettepopulation.

Equilibre électrolytique

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit êtreeffectuée à intervalles réguliers. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, peuvent provoquer un déséquilibrehydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie,hy­pomagnésémie et alcalose hypochlorémique).

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination urinaire ducalcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie.Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdi­eméconnue. Interrompre le traitement par diurétiques thiazidiques avantd'explorer la fonction parathyroïdienne.

L'hydrochlorot­hiazide provoque une élimination rénale de potassiumdose-dépendante pouvant causer une hypokaliémie. Cet effet del'hydrochlo­rothiazide semble être moins important en association avec lecandésartan cilexétil. Le risque d'hypokaliémie peut être accru chez lespatients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèseexcessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et lespatients prenant en même temps des corticoïdes ou de l'hormone corticotrope(ACTH).

Le traitement par le candésartan cilexétil peut provoquer unehyperkaliémie, spécialement en présence d'insuffisance cardiaque et/oud'insuffisance rénale. L'administration concomitante de l’association­candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide et de diurétiques d'épargnepotas­sique, d'une supplémentation en potassium, de sels de régime contenant dupotassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassiumplas­matiques (tels que héparine sodique, le cotrimoxazole aussi connu sous lenom triméthoprime/sul­famethoxazole) peut donner lieu à une élévation de lakaliémie. Une surveillance adéquate de la kaliémie est recommandée.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été démontréeavec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la toléranceau glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicamentsan­tidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut semanifester pendant un traitement par un dérivé thiazidique. Une augmentationdes taux de cholestérol et de triglycérides a été observée au cours d'untraitement par des diurétiques thiazidiques. Cependant, aux doses del’association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide, seuls des effetsminimes ont été observés. Les diurétiques thiazidiques augmententl'u­ricémie et peuvent favoriser la survenue d'une crise de goutte chez lespatients à risque.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactionssurvi­ennent durant le traitement, il est recommandé de l'arrêter. Si uneré-administration du traitement par diurétique est nécessaire, il estrecommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVAartificiels.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

En général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par desmédicaments, agissant sur ce système, y compris les ARA II a été associé àune hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à uneinsuffisance rénale aiguë. Comme avec les autres médicamentsan­tihypertenseur­s, une chute excessive de la pression artérielle chez despatients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaireathé­roscléreuse peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accidentvasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthmebronchique mais sont plus vraisemblables chez les patients présentant de telsantécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminéont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

L'effet antihypertenseur de l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide peut être renforcé par d'autres médicamentsan­tihypertenseur­s.

Grossesse

Les ARA II ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moinsque le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitementalter­natif doit être débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les composés ayant été évalués dans les études de pharmacocinéti­queclinique sont la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/lévonor­gestrel), le glibenclamide et la nifédipine.Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec cesmédicaments n'a été identifiée dans ces études.

L'effet de déplétion potassique de l'hydrochlorot­hiazide peut êtrepotentialisé par d'autres médicaments qui induisent une perte potassique etune hypokaliémie (tels que les autres diurétiques hypokaliémiants, leslaxatifs, l'amphotéricine, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique, lesdérivés de l'acide salicylique, les corticoïdes, l'ACTH).

L'administration concomitante de l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide et de diurétiques d'épargne potassique, d'unesupplémen­tation en potassium, de sels de régime contenant du potassium oud'autres médicaments (par exemple l'héparine sodique, le cotrimoxazole aussiconnu sous le nom triméthoprime/sul­famethoxazole) peuvent augmenter les tauxde potassium. Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuéele cas échéant (voir rubrique 4.4).

L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les diurétiques favorisel'appa­rition des effets cardiotoxiques potentiels des digitaliques et desantiarythmiques. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandéeen cas d'administration de l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide avec ces médicaments ainsi qu'avec lesmédicaments suivants susceptibles d'induire des torsades de pointes :

· Antiarythmiques de classe la (tels que quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide).

· Antiarythmiques de classe III (tels qu'amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide).

· Certains antipsychotiques (tels que thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).

· Autres (tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV,halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine,ter­fénadine, vincamine IV).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante delithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) oud'hydrochlo­rothiazide. Un effet similaire a aussi été rapporté avec les ARAII. L'utilisation du candésartan et de l'hydrochlorot­hiazide avec du lithiumn'est pas recommandée. Si l'association est indispensable, une surveillanceat­tentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Lorsque des ARA II sont administrés simultanément avec desanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (par ex des inhibiteurs sélectifsde la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et des AINS nonsélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'antagonistes d'ARA II etd'AINS peut augmenter le risque d'altération de la fonction rénale, y comprisune éventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des tauxsériques de potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisancerénale préexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, enparticulier chez les patients âgés. Les patients doivent être hydratéscorrec­tement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place àl'initiation du traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

L'administration d'un AINS réduit les effets diurétiques, natriurétiqueset antihypertenseurs de l'hydrochlorot­hiazide.

L'absorption de l'hydrochlorot­hiazide est réduite en présence decolestipol ou de colestyramine.

L'effet des myorelaxants non dépolarisants (tels que tubocurarine) peutêtre potentialisé par l'hydrochlorot­hiazide.

En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiquespeuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique oude vitamine D doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux decalcium sérique et d'adapter la posologie en fonction des résultats.

L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut êtreaugmenté par les thiazidiques.

Les agents anticholinergiques (tels que atropine, bipéridène) peuventaugmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution dela motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effetsindési­rables de l'amantadine.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'élimination rénale desmédicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, méthotrexate) etpotentialisent leurs effets myélosuppressifs.

Une hypotension orthostatique peut être aggravée par la prise simultanéed'alcool, de barbituriques ou d'anesthésiques.

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la toléranceau glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicamentsan­tidiabétiques, y compris de l'insuline. La metformine doit être utiliséeavec prudence en raison du risque d'acidose lactique déclenchée par uneéventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée àl'hydrochlorot­hiazide.

L'hydrochlorot­hiazide peut réduire la réponse artérielle aux aminesvasopressives (telles que l'adrénaline) mais pas suffisamment pour exclure uneffet vasopresseur.

L'hydrochlorot­hiazide peut augmenter le risque d'insuffisance rénaleaiguë, particulièrement en cas d'administration de fortes doses de produits decontraste iodés.

Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risqued'hyperu­ricémie et de complications liées à la goutte.

Le traitement concomitant par le baclofène, l'amifostine, desantidépresseurs tricycliques ou des neuroleptiques peut renforcer l'effetantihy­pertenseur et induire une hypotension artérielle.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) :

L'utilisation des ARA II est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARA II est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peutêtre exclue. Il n'existe pas de données épidémiologiques contrôléesdis­ponibles concernant le risque d'utilisation des ARA II, cependant un risquesimilaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins quele traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéde modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doitêtre arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doitêtre débuté.

L'exposition aux ARA II au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés surle plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide :

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'unictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) :

En raison de l'absence d'informations disponibles sur l'utilisation del’association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide au cours del'allaitement, l’association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide estdéconseillée ; il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, en particulier chez lenouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide :

L'hydrochlorot­hiazide est excrété en faible quantité dans le laitmaternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à de fortes dosesproduisent une diurèse intensive ; ils peuvent inhiber la sécrétion de lait.L'utilisation de l’association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazidepen­dant l'allaitement est déconseillée. Si, malgré tout, l’association­candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide est prise pendant l’allaitement,les doses doivent être maintenues aussi faibles que possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude concernant les effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n’a été réalisée. Toutefois, lors de laconduite ou l'utilisation de machines, la survenue occasionnelle de vertiges oude fatigue au cours du traitement avec l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés avec l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide, les effets indésirables ont ététransitoires et d'intensité légère. Les arrêts de traitement dus à desévénements indésirables ont été comparables sous l’association­candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide (2,3–3,3 %) ou placebo(2,7–4,3 %).

Dans les essais cliniques avec l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide, les effets indésirables étaient limités àceux rapportés précédemment avec le candésartan cilexétil et/oul’hydrochlo­rothiazide.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables avec le candésartanci­lexétil au cours des essais cliniques et après commercialisation. Dans uneanalyse groupée de données d'essais cliniques menée chez des patientshyper­tendus, les effets indésirables avec le candésartan cilexétil ont étédéfinis par une incidence d'événements supérieure d'au moins 1 % à celleobservée avec un placebo.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de la rubrique 4.8 sont lessuivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles) :

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avecl'hydrochlo­rothiazide en monothérapie à des doses habituellemen­tsupérieures ou égales à 25 mg.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les manifestations attendues d'un surdosage avec le candésartan cilexétilsont une hypotension symptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activitéphar­macologique. Des cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg decandésartan cilexétil) indiquent que les patients se sont rétablis sansincident particulier.

La principale manifestation d'un surdosage en hydrochlorothiazide est uneperte aiguë de fluides et électrolytes. Des symptômes telsqu'étourdis­sements, hypotension artérielle, soif, tachycardie, arythmiesventri­culaires, sédation/altération de la conscience et crampes musculairespeuvent également être observés.

Conduite à tenir

Aucune information spécifique n'est disponible à propos du traitement d'unsurdosage avec l’association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide.Ce­pendant, les mesures suivantes sont suggérées.

L'induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagésdans certains cas. En cas d'hypotension symptomatique, un traitementsym­ptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent êtresurveillés. Le patient doit être placé en position allongée, les jambessurélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit êtreaugmenté en perfusant une solution saline isotonique. L'équilibre acide etélectrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Des médicamentssym­pathomimétiqu­es peuvent être administrés si les mesures précédentes nesont pas suffisantes.

Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La quantitéd'hydrochlo­rothiazide éliminée par hémodialyse est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l’angiotensine etdiurétiques, code ATC : C09DA06.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du systèmerénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie del'hypertension et d'autres affections cardio-vasculaires. Elle participeégalement à la pathogénèse de l'hypertrophie et des dommages des organescibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que lavasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostasehydro-sodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent parl'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).

Le candésartan cilexétil est une prodrogue rapidement transformée, aprèsadministration orale, en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d'ungroupement ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Le candésartanest un ARA II, sélectif des récepteurs AT1 avec une forte liaison et unedissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.

Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autressystèmes enzymatiques habituellement associés à l'utilisation d’IEC. Commeil n'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le métabolismed'autres substances, telles que la substance P, il est peu probable que la prised'ARA II soit associée à une toux. Dans des essais cliniques contrôléscomparant le candésartan à des IEC, l'incidence de la toux était plus faiblechez les patients traités par candésartan cilexétil. Le candésartanci­lexétil n'agit sur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant unrôle important dans la régulation cardio-vasculaire. L'antagonisme desrécepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentationdose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I etd'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatiqued'al­dostérone.

Les effets du candésartan cilexétil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaireétaient évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients (âgésde 70 à 89 ans ; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant unehypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une duréemoyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Lespatients recevaient du candésartan ou un placebo en addition à un autretraitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle étaitréduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de 167/90 à149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquemen­tsignificative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation, lesévénements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardio-vasculaire, accidentvasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel).26,7 é­vénements pour 1 000 patients-années ont été mis en évidence dansle groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-annéesdans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06, p= 0,19).

L'hydrochlorot­hiazide inhibe la réabsorption active du sodiumprincipa­lement au niveau du tubule distal ; il stimule l'excrétion de sodium,de chlorure et d'eau. L'élimination rénale de potassium et de magnésiumaugmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calciums'élève. L'hydrochlorot­hiazide provoque une réduction du volume plasmatiqueet du liquide extracellulaire, réduisant ainsi le débit cardiaque et lapression artérielle. La réduction des résistances périphériques contribueà diminuer la pression artérielle au cours d'un traitement au long cours.

De vastes études cliniques ont montré que le traitement au long cours parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de morbidité et de mortalitécardi­ovasculaires.

Le candésartan et l'hydrochlorot­hiazide ont des effets antihypertense­ursadditifs.

Chez les patients hypertendus, l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide entraîne une diminution dose-dépendanteprolongée de la pression artérielle, sans accélération réflexe de lafréquence cardiaque. Il n'y a pas d'argument en faveur d'une hypotensionim­portante ou exagérée après administration de la première dose ou d'effetrebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'une dose unique del’association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide, l'effetantihy­pertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitementcontinu, la réduction maximale de la pression artérielle est généralementat­teinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé.L’as­sociation candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide, administrée unefois par jour, entraîne une réduction efficace et régulière de la pressionartérielle au cours des 24 heures avec peu d'écart entre les effets maxima etminima dans l'intervalle de doses. Dans une étude randomisée en doubleaveugle, l’association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide16 mg/12,5 mg une fois par jour a entraîné une réduction significative­mentsupérieure de la pression artérielle et contrôlé significativement plus depatients que l'association losartan/hydrochlo­rothiazide 50 mg/12,5 mg unefois par jour.

Dans les études randomisées en double aveugle, l'incidence d'événementsin­désirables, et notamment de toux, était plus faible pendant le traitementpar l’association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide que pendant letraitement par des associations d'IEC et d'hydrochlorot­hiazide.

Dans deux études cliniques (randomisées, en double aveugle, contrôléescontre placebo, en groupes parallèles) conduites chez respectivement 275 et1 524 p­atients randomisés, les associations candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg ont entraînédes réductions de la pression artérielle respectives de 22/15 mmHg et 21/14mmHg et elles étaient significativement plus efficaces que les composantsindi­viduels respectifs.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, en groupesparallèles, conduite chez 1 975 patients randomisés insuffisammen­tcontrôlés sous 32 mg de candésartan cilexétil une fois par jour,l'adjonction de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorot­hiazide a entraîné desréductions supplémentaires de la pression artérielle. L'association­candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide 32 mg/25 mg étaitsignifica­tivement plus efficace que l'association 32 mg/12,5 mg et lesréductions globales moyennes de la pression artérielle étaient respectivementde 16/10 mmHg et de 13/9 mmHg.

L'association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide a une efficacitésimi­laire, quels que soient l'âge et le sexe des patients.

Il n'existe pas actuellement de données sur l'utilisation de l'association­candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide chez les patients présentant unemaladie rénale/néphro­pathie, une réduction de la fonction ventriculaire­gauche/insuffi­sance cardiaque congestive ou en post-infarctus du myocarde.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Cancer de la peau non mélanome:

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 %: 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 %: 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour uneutilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dosecumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration concomitante de candésartan cilexétil etd'hydrochlo­rothiazide n'a pas d'effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de chaque substance active.

Candésartan cilexétil

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé encandésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartanest d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartanci­lexétil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport àcelle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faiblevariabilité. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques decandésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses.Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétiquedu candésartan. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations sériques decandésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par laprise de repas.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est rapidement absorbé à partir du tractusgastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La priseconcomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. Labiodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisancecar­diaque ou d'importants œdèmes.

La liaison de l'hydrochlorot­hiazide aux protéines plasmatiques estd'environ 60 %, le volume apparent de distribution est d'environ 0,8 l/kg.

Candésartan cilexétil

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voiesurinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolisme hépatique(CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pasd'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on nes'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont lemétabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées. Lademi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administrationdu candésartan cilexétil en association avec l'hydrochlorot­hiazide. Il n'y apas d'accumulation supplémentaire de candésartan après administration­répétée de l'association versus la monothérapie.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kgavec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale ducandésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué auC14, environ 26 % de la dose est excrété dans l'urine sous forme decandésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 %de la dose est retrouvé dans les fèces sous forme de candésartan et 10 %sous forme de métabolite inactif.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé ; il est excrétépratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire etsécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorot­hiazideest d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie oraleest éliminé dans les urines en 48 heures. La demi-vie del'hydrochlo­rothiazide reste inchangée (environ 8 h) après administration del'hydrochlo­rothiazide en association avec le candésartan cilexétil. Il n'y apas d'accumulation supplémentaire d'hydrochlorot­hiazide après administration­répétée de l'association versus la monothérapie.

Populations particulières

Candésartan cilexétil

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'ASC ducandésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 %comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelleet l'incidence d'événements indésirables sont similaires aprèsl'adminis­tration d'une dose donnée de l’association candésartanci­lexétil/hydrochlo­rothiazide chez les patients jeunes et les patients âgés(voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,la Cmax et l'ASC du candésartan augmentent après administration répétéed'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t½n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénaleest normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisancerénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t½ terminaledu candésartan est approximativement doublée chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques ducandésartan chez des patients hémodialysés sont similaires à ceux despatients atteints d’insuffisance rénales sévère.

Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l'ASC moyennedu candésartan d'approximativement 20 % pour une étude et de 80 % pourl'autre étude a été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y a pasd'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère.

Hydrochlorothiazide

La demi-vie terminale de l'hydrochlorot­hiazide est augmentée chez lespatients présentant une altération de la fonction rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune nouvelle donnée de toxicologie n'a été mise en évidence avecl'association candésartan cilexétil/hydrochlo­rothiazide qui ne soit déjàconnue pour les substances seules. Dans les études de sécurité préclinique,le candésartan a eu des effets sur les reins et sur les paramètreséryt­hrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat, le chien et lesinge. Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de lalignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Lecandésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellemen­t,agrandissement et basophilie des tubules ; augmentation des concentration­splasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient êtresecondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de lacirculation rénale. L'adjonction de l'hydrochlorot­hiazide potentialise lanéphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné unehyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales.

On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique ducandésartan et que leur pertinence clinique est faible.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse avec lecandésartan. Les résultats des études de développement fœtal menées chezle rat, la souris et le lapin n'ont pas été influencés de manièresignifi­cative par l'adjonction d'hydrochlorot­hiazide (voir rubrique 4.6).

A des concentration­s/doses très élevées, le candésartan etl'hydrochlo­rothiazide ont montré une activité génotoxique. Les donnéesissues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que lecandésartan et l'hydrochlorot­hiazide n'exercent probablement aucune activitémutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité pour les deux composés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs prégélatinisé, povidone K30, carmellose calcique,poloxamère 188, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, stéarate demagnésium, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

Boîte de 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100, 300 comprimés et28 × 1, 50 × 1, 56 × 1, 98 × 1 en doses unitaires (formathospita­lier).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 021 5 9 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 274 022 1 0 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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