CANDESARTAN TEVA 4 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN TEVA 4 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Candésartanci­lexétil......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........4,00 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 42,20 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé de forme oblongue, comportant une barre desécabilité sur les deux faces. L’une des faces du comprimé comporte lamention « C|4 » gravée et l’autre face comporte la mention « 4|C »gravée.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CANDESARTAN TEVA est indiqué dans :

· le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chezl’adulte.

· le traitement chez l’adulte de l’insuffisance cardiaque avecdysfonction systolique ventriculaire gauche (fraction d’éjectionven­triculaire gauche ≤ 40 %) :

o en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC) ;

o en cas d’intolérance aux antagonistes de l’aldostérone, commetraitement additionnel à un traitement par IEC chez des patientssympto­matiques, malgré l’utilisation d’une thérapie optimale (voirrubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

· Le traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les enfantset les adolescents âgés de 6 à 18 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose initiale et d'entretien habituelle recommandée de CANDESARTAN TEVAest de 8 mg par jour en une prise. L'effet antihypertenseur est en grandepartie atteint dans les 4 semaines. Chez certains patients pour lesquels lapression artérielle n’est pas correctement contrôlée, la dose peut êtreaugmentée jusqu'à 16 mg une fois par jour et jusqu'à un maximum de 32 mgune fois par jour. Le traitement doit être ajusté en fonction de la réponsetension­nelle.

CANDESARTAN TEVA peut également être administré en association avecd'autres médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).L’ajout d'hydrochlorot­hiazide a montré un effet antihypertenseur additifavec différentes doses de CANDESARTAN TEVA .

Patients âgés

Aucun ajustement initial posologique n'est nécessaire chez lespatients âgés.

Patient présentant une déplétion du volume intravasculaire

Une dose initiale de 4 mg peut être envisagée chez les patients à risqued'hypoten­sion, tels que les patients susceptibles de présenter une déplétionvolémique (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

La dose initiale est de 4 mg chez les insuffisants rénaux, y compris chezles patients hémodialysés. La dose doit être ajustée en fonction de laréponse. L'expérience est limitée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale très sévère ou terminale (clairance de la créatinine< 15 mL/min) (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Une dose initiale de 4 mg une fois par jour est recommandée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La dosepeut être ajustée en fonction de la réponse. CANDESARTAN TEVA estcontre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère et/ou une cholestase (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Patient noir

L'effet antihypertenseur du candésartan est moins prononcé chez lespatients noirs que chez les autres patients. En conséquence, l’augmentationdes doses de CANDESARTAN TEVA et le recours à un traitement associé peuventêtre plus fréquemment nécessaires pour contrôler la pression artérielle despatients noirs par rapport aux autres patients (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans :

La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour.

· Patients pesant moins de 50 kg : chez les patients dont la pressionartérielle est mal contrôlée, la dose peut être augmentée jusqu’à 8 mgpar jour maximum.

· Patients pesant 50 kg ou plus : chez les patients dont la pressionartérielle est mal contrôlée, la dose peut être augmentée à 8 mg par jourpuis à 16 mg par jour si besoin (voir rubrique 5.1).

Les doses de plus de 32 mg n’ont pas été étudiées sur la populationpédi­atrique.

La majeure partie de l’effet antihypertenseur est atteinte au cours de4 semaines.

Pour les enfants avec une possible hypovolémie (par exemple, patientstraités par diurétiques, en particulier ceux qui présentent une insuffisanceré­nale), le traitement par candésartan doit être initié sous surveillancemé­dicale étroite et il convient de considérer une dose initiale moinsélevée que la dose initiale habituelle mentionnée plus haut (voirrubrique 4.4).

Le candésartan n’a pas été étudié chez les enfants avec un débit defiltration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 (voirrubrique 4.4).

Patients pédiatriques noirs

L'effet antihypertenseur du candésartan est moins prononcé chez lespatients noirs que chez les autres patients (voir rubrique 5.1).

Enfants âgés de moins d’un an et jusqu’à 6 ans

La sécurité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établieschez les enfants âgés de 1 à 6 ans. Les données actuellement disponiblessont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation ne peut êtreformulée concernant la posologie.

Le candésartan est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins d’unan (voir rubrique 4.3).

La dose initiale habituellement recommandée est de 4 mg de CANDESARTAN TEVApar jour en une prise. La posologie sera augmentée jusqu'à la dose cible de32 mg une fois par jour (posologie maximale) ou jusqu’à la plus forte dosetolérée en doublant la dose à intervalles d'au moins 2 semaines (voirrubrique 4.4). L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit toujoursinclure des évaluations de la fonction rénale dont le suivi des taux sériquesde créatinine et de potassium. CANDESARTAN TEVA peut être administré enassociation à d’autres traitements de l'insuffisance cardiaque, notamment lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), les bêta-bloquants, lesdiurétiques, les digitaliques, ou avec une association de ces médicaments.Chez des patients atteints d’une insuffisance cardiaque symptomatique malgréun traitement conventionnel optimal pour l’insuffisance cardiaque etprésentant une intolérance aux antagonistes de l’aldostérone, CANDESARTANTEVA peut être administré en même temps qu’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC). L’association d’un IEC, d’un diurétiquehyper­kaliémiant et de CANDESARTAN TEVA n’est pas recommandée et ne doitêtre envisagée qu'après une évaluation attentive des bénéfices et risqueséventuels (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Populations particulières

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientsâgés ou les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire,une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère àmodérée.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de CANDESARTAN TEVA chez les enfants âgés demoins de 18 ans n'ont pas été établies pour le traitement del’insuffisance cardiaque. Aucune donnée n’est disponible.

Voie orale.

CANDESARTAN TEVA doit être administré en une seule prise par jour pendantou en dehors des repas.

La biodisponibilité du candésartan n’est pas modifiée parl’alimentation.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

· Enfants âgés de moins d’un an (voir rubrique 5.3).

· L’association de CANDESARTAN TEVA à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance rénale

Chez les patients traités par CANDESARTAN TEVA, comme avec les autresmédicaments inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, unealtération de la fonction rénale peut survenir chez les patients présentantdes facteurs de risque.

Quand CANDESARTAN TEVA est utilisé chez les patients hypertendus présentantune insuffisance rénale, une surveillance périodique des taux sériques depotassium et de créatinine est recommandée. L’expérience est limitée chezles patients présentant une insuffisance rénale très sévère ou terminale(clairance de la créatinine < 15 mL/min). Chez ces patients, la dose deCANDESARTAN TEVA doit être ajustée en procédant à une surveillance étroitede la pression artérielle.

L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit inclure desévaluations périodiques de la fonction rénale, en particulier chez lespatients âgés de 75 ans et plus, ainsi que chez les patients dont la fonctionrénale est altérée. Lors de l’augmentation de la dose de CANDESARTAN TEVA,il est recommandé de surveiller les taux sériques de potassium et decréatinine. Les essais cliniques réalisés dans l'insuffisance cardiaquen'in­cluaient aucun patient avec une créatinine sérique > 265 μmol/L (>3 mg/dL).

Population pédiatrique, incluant les patients pédiatriques présentant uneatteinte de la fonction rénale

CANDESARTAN TEVA n’a pas été étudié chez les enfants présentant untaux de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73 m² (voirrubrique 4.2).

Traitement concomitant avec un EC dans l’insuffisance cardiaque

Le risque d’effets indésirables, en particulier d’hypotension,d’hy­perkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y comprisl’insuf­fisance rénale aiguë), peut augmenter quand CANDESARTAN TEVA estutilisé en association avec un IEC.

La triple association d'un IEC, d’un antagoniste de l’aldostérone et ducandésartan n'est pas recommandée. L’utilisation de ces associations doitêtre faite sous le contrôle d’un spécialiste et il faut surveillerrégu­lièrement la fonction rénale, l’ionogramme sanguin et la pressionartérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

Hémodialyse

Durant la dialyse, la pression artérielle peut être particulièremen­tsensible au blocage des récepteurs AT1, en raison de l'hypovolémie et del'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, lesdoses de CANDESARTAN TEVA doivent être ajustées progressivement avec unesurveillance étroite de la pression artérielle des patientshémodi­alysés.

Sténose des artères rénales

Les médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (ARA II), peuvent accroître l'urée sanguine et lacréatinine sérique chez les patients présentant une sténose bilatérale del'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnelunique.

Transplantation rénale

L’expérience clinique est limitée en ce qui concerne l'administration deCANDESARTAN TEVA chez les patients ayant subi une transplantation rénale.

Hypotension artérielle

Pendant un traitement par CANDESARTAN TEVA, une hypotension peut survenirchez les patients insuffisants cardiaques. Une hypotension peut égalementsurvenir chez les patients hypertendus présentant une déplétion du volumeintravas­culaire, par exemple, ceux recevant des diurétiques à fortes doses.L'initiation du traitement doit se faire avec prudence et en s'efforçant decorriger l'hypovolémie.

Chez les enfants présentant une possible déplétion du volumeintravas­culaire (par exemple, les patients traités avec des diurétiques, enparticulier ceux présentant une fonction rénale altérée), le traitement avecCANDESARTAN TEVA devra être initié sous surveillance médicale étroite et unedose d’initiation plus faible devra être envisagée (voir rubrique 4.2).

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez des patients traités par un antagoniste des récepteurs del'angiotensine II, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie oud'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du systèmerénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère etnécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substancesvaso­pressives.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitralehémody­namiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant parl'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.En conséquence, l'utilisation de CANDESARTAN TEVA n'est pas recommandée pourcette population.

Hyperkaliémie

L'utilisation concomitante de CANDESARTAN TEVA et de diurétiqueshy­perkaliémiants, de suppléments de potassium et de substituts du selcontenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d’augmenter lestaux de potassium (par exemple, l’héparine, le cotrimoxazole aussi connu sousle nom de triméthoprime/sul­faméthoxazole) peut entraîner une élévation dela kaliémie chez les patients hypertendus. La surveillance de la kaliémiedevra être réalisée si nécessaire.

Une hyperkaliémie peut survenir chez les patients insuffisants cardiaquestraités par CANDESARTAN TEVA. Une surveillance périodique de la kaliémie estrecommandée. L’association d’un IEC, d’un diurétique hyperkaliémiant(par exemple, la spironolactone) et de CANDESARTAN TEVA n’est pas recommandéeet ne doit être envisagée qu’après une évaluation attentive desbénéfices et des risques éventuels.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

En général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par d'autresmédicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotensionaiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une insuffisance rénaleaiguë. Des effets similaires ne peuvent être exclus avec les ARA II. Commeavec les autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive de lapression artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou unemaladie cérébro-vasculaire ischémique peut entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral.

L'effet antihypertenseur du candésartan peut être renforcé par d'autresmédicaments ayant des propriétés antihypertensives, qu'ils soient prescritscomme antihypertenseurs ou pour d'autres indications.

Grossesse

Les ARA II ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moinsque le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Chez les patientes ayant eu leurs premières règles, la possibilité d’unegrossesse doit être évaluée régulièrement. Les informations nécessairesdoivent être fournies aux patientes et/ou les actions nécessaires doiventêtre entreprises pour prévenir tout risque d’exposition durant la grossesse(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Excipient(s)

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les composants ayant été évalués dans les études de pharmacocinéti­queclinique incluent l'hydrochlorot­hiazide, la warfarine, la digoxine, descontraceptifs oraux (éthinylestra­diol/lévonorges­trel), le glibenclamide,la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction pharmacocinéti­quecliniquement significative avec ces médicaments n'a été identifiée.

L'utilisation concomitante de diurétiques hyperkaliémiants, de supplémentsde potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autresmédicaments (par exemple, l’héparine, le cotrimoxazole aussi connu sous lenom de triméthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent augmenter les taux depotassium. Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée lecas échéant (voir rubrique 4.4).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante delithium et d’inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC). Un effet similairepeut survenir avec les ARA II. L’utilisation concomitante du candésartan etdu lithium n’est pas recommandée. Si l’association est indispensable, unesurveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Lorsque des ARA II sont administrés simultanément avec desanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (c'est-à-dire des inhibiteurssé­lectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et desAINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d’ARA II et d'AINS peutaugmenter le risque d'altération de la fonction rénale, y compris uneéventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des taux sériquesde potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisance rénalepréexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, en particulierchez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement etune surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l’initiation dutraitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation des ARA II est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4).

L'utilisation des ARA II est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestresde la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peutêtre exclue. Il n’existe pas de données épidémiologiques contrôléesdis­ponibles concernant le risque d’utilisation des ARA II, cependant un risquesimilaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins quele traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéde modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doitêtre arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif seradébuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’informations disponibles sur l'utilisation deCANDESARTAN TEVA au cours de l'allaitement, CANDESARTAN TEVA est déconseillé ;il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil desécurité bien établi pendant l’allaitement, en particulier chez lenouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets de CANDESARTAN TEVA surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois,la survenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue au cours du traitement avecle candésartan doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Traitement de l'hypertension artérielle

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables ont ététransitoires et d'intensité légère. La fréquence globale des événementsindé­sirables n’a été corrélée ni à la posologie ni à l’âge. Lesarrêts de traitement dus à des événements indésirables ont étécomparables sous candésartan cilexétil (3,1 %) ou placebo (3,2 %).

Dans une analyse groupée de données d'essais cliniques menés chez despatients hypertendus, les effets indésirables avec le candésartan cilexétilont été définis par une incidence d'événements supérieure d’au moins1 % à celle observée avec un placebo. Selon cette définition, les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés étaient lesétourdisse­ments/vertiges, les céphalées et les infectionsres­piratoires.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables survenus au coursdes essais cliniques et après commercialisation.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de la rubrique 4.8 sont lessuivantes: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles) :

Biologie

En général, l'administration de CANDESARTAN TEVA n'a pas entraîné demodification cliniquement significative des données biologiques usuelles. Commepour d'autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, delégères baisses de l’hémoglobine ont été observées. Aucune surveillanceré­gulière des paramètres biologiques n'est généralement nécessaire pourles patients recevant CANDESARTAN TEVA. Toutefois, chez les patientsinsuf­fisants rénaux, une surveillance périodique des taux sériques depotassium et de créatinine est recommandée.

Population pédiatrique

La sécurité du candésartan cilexétil a été contrôlée chez225 enfants et adolescents présentant une hypertension, âgés de 6 à18 ans, au cours d’une étude clinique d’efficacité d’une durée de4 semaines et d’une étude en ouvert d’une durée d’un an (voir rubrique5.1). Les événements indésirables chez les enfants se classent commefréquents/peu fréquents pour presque toutes les différentes classes desystèmes d’organes. Tandis que la nature et la gravité des événementsindé­sirables sont similaires à celles observées chez les adultes (voirtableau ci-dessus), la fréquence globale de tous les événements indésirablesest plus élevée chez les enfants et les adolescents, en particulier pour leseffets suivants :

· Les céphalées, les étourdissements et les infections des voiesrespiratoires supérieures sont très fréquentes (≥ 1/10) chez les enfants etfréquentes (≥ 1/100, < 1/10) chez les adultes.

· La toux est très fréquente (≥ 1/10) chez les enfants et très rare(< 1/10 000) chez les adultes.

· Le rash est fréquent (≥ 1/100, < 1/10) chez les enfants et trèsrare (< 1/10 000) chez les adultes.

· L’hyperkaliémie, l’hyponatrémie et les anomalies de la fonctionhépatique sont peu fréquentes (≥ 1/ 1 000, < 1/100) chez les enfants ettrès rares (< 1/10 000) chez les adultes.

· L’arythmie sinusale, la rhinopharyngite, la pyrexie sont fréquentes(≥ 1/100, < 1/10) et les douleurs oropharyngées sont très fréquentes(≥ 1/10) chez l’enfant ; mais aucun de ces effets n’est rapporté chezl’adulte. Cependant, ce sont des maladies temporaires et très répandues chezles enfants.

Le profil de sécurité global du candésartan cilexétil chez les patientspédia­triques ne présente pas de différences significatives avec le profil desécurité chez les adultes.

Traitement de l'insuffisance cardiaque

Le profil des événements indésirables de CANDESARTAN TEVA chez lespatients adultes insuffisants cardiaques était cohérent avec la pharmacologiedu médicament et l'état de santé des patients. Dans le programme cliniqueCHARM, comparant le candésartan à des doses allant jusqu'à 32 mg (n =3 803) à un placebo (n = 3 796), 21,0 % des patients du groupe candésartanci­lexétil et 16,1 % des patients du groupe placebo ont arrêté le traitementen raison d'événements indésirables. Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés étaient l’hyperkaliémie, l’hypotension etl’insuffisance rénale.

Ces événements sont plus fréquents chez les patients de plus de 70 ans,les diabétiques, ou les sujets ayant reçu d’autres traitements qui affectentle système rénine-angiotensine-aldostérone, en particulier les IEC et/ou laspironolactone.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables au cours des essaiscliniques et après commercialisation.

Biologie

L’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale sont fréquenteschez les patients traités par CANDESARTAN TEVA pour une insuffisance cardiaque.Une surveillance périodique des taux sériques de créatinine et de potassiumest recommandée (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations attendues d'un surdosage sont une hypotensionsym­ptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique. Lesrapports de cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartanci­lexétil) indiquent que les patients adultes se sont rétablis sans incidentparti­culier.

En cas d'hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit êtreinstauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit êtreplacé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est passuffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en perfusant, par exemple,une solution saline isotonique. Des médicaments sympathomimétiques peuventêtre administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.

Le candésartan n'est pas éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes des récepteurs del’angiotensine II, code ATC : C09CA06

Mécanisme d’action

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du systèmerénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie del'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres affectionscardio-vasculaires. Elle participe également à la pathogénèse del'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques­majeurs de l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulationd'al­dostérone, la régulation de l'homéostasie hydrosodée et la stimulationde la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur detype 1 (AT1).

Effets pharmacodynamiques

Le candésartan cilexétil est une prodrogue adaptée à la prise orale. Ilest rapidement transformé, après administration orale, en candésartan, lasubstance active, par hydrolyse d’un groupement ester au cours del’absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un ARA II, sélectif desrécepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur.Il n'a aucune activité agoniste.

Le candésartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion qui transformel'an­giotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Il n'y a aucuneffet sur l'enzyme de conversion, et n'entraîne aucune potentialisation de labradykinine ou de la substance P. Dans des essais cliniques contrôléscomparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion,l'in­cidence de la toux a été plus faible chez les patients traités parcandésartan cilexétil. Le candésartan n'agit sur aucun autre récepteurhormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulationcardio-vasculaire. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) setraduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine,d'angi­otensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration­plasmatique d'aldostérone.

Efficacité et sécurité clinique

Hypertension artérielle

Dans l'hypertension artérielle, le candésartan entraîne une réductiondose-dépendante prolongée de la pression artérielle. L'activitéanti­hypertensive est due à la diminution des résistances périphériques­systémiques, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y apas d'hypotension importante ou exagérée après administration de la premièredose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement.

Après administration d'une dose unique de candésartan cilexétil, l'effetantihy­pertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitementcontinu, la réduction maximale de la pression artérielle, quelle que soit ladose, est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au coursdu traitement prolongé. Selon une méta-analyse, l'effet additif moyen d'uneaugmentation de la dose de 16 mg à 32 mg une fois par jour est faible. Entenant compte de la variabilité interindividuelle, un effet supérieur à lamoyenne est à prévoir chez certains patients. Administré une fois par jour,le candésartan cilexétil entraîne une réduction efficace et régulière dela pression artérielle sur 24 heures avec peu d'écart entre les effetsmaximum et minimum dans l'intervalle de doses. L'effet antihypertenseur et latolérance du candésartan et du losartan ont été comparés dans deux étudesrandomisées en double aveugle, incluant un total de 1 268 patientspré­sentant une hypertension légère à modérée. La réduction de la pressionartérielle au nadir (systolique/di­astolique) a été de 13,1/10,5 mmHg avecle candésartan cilexétil 32 mg une fois par jour et de 10,0/8,7 mmHg avec lelosartan potassique 100 mg une fois par jour (différence de réduction de lapression artérielle de 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Lorsque le candésartan cilexétil est associé à l'hydrochlorot­hiazide,les effets hypotenseurs sont additifs. Une augmentation de l'effetantihy­pertenseur est également observée lorsque le candésartan cilexétil estassocié à l'amlodipine ou à la félodipine.

Les médicaments qui bloquent le système rénine-angiotensine-aldostéroneont un effet antihypertenseur moins prononcé chez les patients noirs(généralement une population à rénine basse) que chez les autres patients.C'est également le cas pour le candésartan. Dans un essai clinique en ouvertde 5 156 patients souffrant d'hypertension diastolique, la réduction de lapression artérielle pendant un traitement par candésartan a étésignificati­vement plus faible chez les patients noirs que chez les autrespatients (14,4/10,3 mmHg contre 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p<0,0001).

Le candésartan augmente le flux sanguin rénal et maintient ou augmente ledébit de filtration glomérulaire tandis que la résistance vasculaire rénaleet la fraction de filtration sont diminuées. Dans un essai clinique de 3 moischez des patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et demicroalbuminurie, le traitement antihypertenseur par candésartan cilexétil aréduit la sécrétion urinaire d'albumine (rapport albumine/créa­tinine,moyenne de 30 %, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 15 à 42 %). Iln'existe actuellement aucune donnée sur l'effet du candésartan surl'évolution de la néphropathie diabétique.

Les effets du candésartan cilexétil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaireont été évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés(de 70 à 89 ans ; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant unehypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une duréemoyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Lespatients recevaient du candésartan cilexétil ou un placebo en addition à unautre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle aété réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquemen­tsignificative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation(mor­talité cardio-vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel etinfarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour1 000 patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartancontre 30,0 événements pour 1 000 patients-années dans le groupe témoin(risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06, p = 0,19).

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirableset certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Insuffisance cardiaque

Le traitement par candésartan cilexétil réduit la mortalitécardio-vasculaire et les hospitalisations liées à l'insuffisance cardiaque etaméliore les symptômes des patients présentant une dysfonction systoliqueven­triculaire gauche, comme démontré dans le programme d'études CHARM(Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality andmorbidity).

Ce programme d'essais en double aveugle, contrôlés versus placebo conduitchez des patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) declasse fonctionnelle II à IV de la NYHA était constitué de trois étudesdistinctes : CHARM-Alternative (n = 2 028) chez des patients ayant une FEVG ≤40 % non traités par IEC en raison d'une intolérance (essentiellement enraison de la toux, 72 %), CHARM-Added (n = 2 548) chez des patients ayant uneFEVG ≤ 40 % traités par IEC et CHARM-Preserved (n = 3 023) chez despatients ayant une FEVG > 40 %. Les patients bénéficiant d'un traitementoptimal de leur ICC au début de l'étude ont été randomisés pour recevoir unplacebo ou du candésartan cilexétil (dose allant de 4 mg ou 8 mg une foispar jour jusqu'à 32 mg une fois par jour ou jusqu'à la plus forte dosetolérée, dose moyenne de 24 mg) et ont été suivis pendant une duréemédiane de 37,7 mois. Après 6 mois de traitement, 63 % des patients quiprenaient toujours du candésartan cilexétil (89 %) recevaient la dose ciblede 32 mg.

Dans l'étude CHARM-Alternative, le critère principal composite demortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC a étésignificati­vement réduit avec le candésartan par rapport au placebo, risquerelatif RR 0,77 (IC 95 % de 0,67 à 0,89, p < 0,001). Ceci correspond àune diminution du risque relatif de 23 %. Le critère principal est survenuchez 33 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 30,1 à 36,0) et40 % des patients sous placebo (IC à 95 % de 37,0 à 43,1), la différenceabsolue était de 7,0 % (IC à 95 % de 11,2 à 2,8). Pour éviter la survenued'un décès d'origine cardiovasculaire ou d'une hospitalisation pourinsuffisance cardiaque, 14 patients ont du être traités pendant la durée del'étude. Le critère composite de mortalité toutes causes ou premièrehospi­talisation pour ICC était significativement réduit avec le candésartan,RR 0,80 (IC à 95 % de 0,70 à 0,92, p = 0,001). Le critère principal estsurvenu chez 36,6 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 33,7 à39,7) et 42,7 % des patients sous placebo (IC à 95 % de 39,6 à 45,8), ladifférence absolue était de 6,0 % (IC à 95 % de 10,3 à 1,8). Les deuxcomposantes de ces critères d'évaluation composite, mortalité et morbidité(hos­pitalisation pour ICC) ont contribué aux effets favorables du candésartan.Le traitement par candésartan cilexétil a entraîné une amélioration de laclasse fonctionnelle NYHA (p = 0,008).

Dans l'étude CHARM-Added, le critère principal composite de mortalitécardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC était significative­mentréduit avec le candésartan par rapport au placebo, RR 0,85 (IC à 95 % de0,75 à 0,96, p = 0,011). Ceci correspond à une diminution du risque relatifde 15 %. Le critère principal est survenu chez 37,9 % des patients souscandésartan (IC à 95 % de 35,2 à 40,6) et 42,3 % des patients sous placebo(IC à 95 % de 39,6 à 45,1), la différence absolue était de 4,4 % (IC à95 % de 8,2 à 0,6). Pour éviter la survenue d'un décès d'originecardi­ovasculaire ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque,23 pa­tients devaient être traités pendant la durée de l'étude. Le critèrecomposite de mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour ICCétait également significativement réduit avec le candésartan, RR 0,87 (IC à95 % 0,78 à 0,98, p = 0,021). Le critère principal est survenu chez 42,2 %des patients sous candésartan (IC à 95 % de 39,5 à 45,0) et 46,1 % despatients sous placebo (IC à 95 % de 43,4 à 48,9), la différence absolueétait de 3,9 % (IC à 95 % de 7,8 à 0,1). Les deux composantes de cescritères d'évaluation composite, mortalité et morbidité, ont contribué auxeffets favorables du candésartan. Le traitement par candésartan cilexétil aentraîné une amélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p = 0,020).

Dans l'étude CHARM-Preserved, aucune réduction statistiquemen­tsignificative n'a été obtenue pour le critère principal composite demortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC, RR 0,89 (ICà 95 % de 0,77 à 1,03, p = 0,118).

La mortalité toutes causes n’a pas été statistiquement significative­lorsqu'elle a été analysée séparément dans chacune des trois études CHARM.Toutefois, la mortalité toutes causes a également été évaluée enregroupant les populations : CHARM-Alternative et CHARM-Added, RR 0,88 (IC à95 % de 0,79 à 0,98, p = 0,018) ainsi que dans les trois études, RR 0,91 (ICà 95 % de 0,83 à 1,00, p = 0,055).

Les effets bénéfiques du candésartan ont été observés quels que soientl'âge, le sexe et la nature des traitements associés. Le candésartan a parailleurs été efficace chez les patients prenant à la fois des bêta-bloquantset des IEC, et le bénéfice a été obtenu que les IEC aient été pris à ladose cible recommandée ou non.

Chez les patients présentant une ICC et une altération de la fonctionsystolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche, FEVG≤ 40 %), le candésartan diminue les résistances vasculaires systémiques etla pression capillaire pulmonaire, augmente l'activité rénine plasmatique etla concentration de l'angiotensine II et diminue le taux d'aldostérone.

Population pédiatrique : hypertension

Les effets antihypertenseurs du candésartan ont été évalués chez desenfants âgés de 1 à 6 ans et de 6 à 17 ans présentant une hypertensiondans deux études randomisées multicentriques en double aveugle d’une duréede 4 semaines portant sur plusieurs doses différentes.

Chez les enfants âgés de 1 à 6 ans, 93 patients, dont 74 % avec unepathologie rénale, ont été randomisés en vue de recevoir une dose decandésartan cilexétil en suspension par voie orale dosée à 0,05, 0,20 ou0,40 mg/kg une fois par jour. La méthode principale d’analyse était ladiminution dans les changements de la pression artérielle systolique (PAS)considérée en fonction de la dose. La PAS et la pression artérielledias­tolique (PAD) ont diminué de 6,0/5,2 à 12,0/11,1 mmHg à partir dudébut de l’étude et en passant par les trois doses de candésartanci­lexétil. Cependant, comme il n’y avait pas de groupe placebo, l’ampleurréelle des effets sur la pression artérielle demeure incertaine, ce qui rendl’évaluation du rapport bénéfice/risque difficile pour cettetranche d’âge.

Chez les enfants âgés de 6 à 17 ans, 240 patients ont été randomiséspour recevoir soit un placebo, soit une dose faible, moyenne ou élevée decandésartan cilexétil, avec un rapport 1/2/2/2. Pour les enfants pesant <50 kg, les doses de candésartan cilexétil étaient de 2, 8 ou 16 mg unefois par jour. Pour les enfants pesant >50 kg, les doses de candésartanci­lexétil étaient de 4, 16 ou 32 mg une fois par jour. Pour l’ensemble desdoses du candésartan, la PAS en position assise a été réduite de 10,22 mmHg(P < 0,0001) et la PAD en position assise (P = 0,0029) a été réduite de6,56 mmHg par rapport au début de l’étude. Dans le groupe placebo, unebaisse de 3,667 mmHg a également été observée pour la PAS en positionassise (p = 0,0074), et une baisse de 1,80 mmHg a été observée pour la PADen position assise (p = 0,0992) par rapport au début de l’étude. Malgrél’effet placebo important, toutes les doses individuelles de candésartan (demême que toutes les doses réunies) se sont révélées largement supérieuresau placebo. La réponse maximale en termes de diminution de la pressionartérielle chez les enfants de poids inférieur ou supérieur à 50 kg a étéatteinte pour les doses de 8 mg et de 16 mg respectivement, et les effets sesont stabilisés une fois ce point atteint.

Parmi les participants, il y avait 47 % de patients noirs et 29 % de femmes; l’âge moyen +/- écart-type était de 12,9 ans +/- 2,6 ans. Chez lesenfants âgés de 6 à 17 ans, les effets sur la tension artérielle avaienttendance à être moins importants chez les patients noirs que chez les autrespatients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé encandésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartanest d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartanci­lexétil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport àcelle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faiblevariabilité. La biodisponibilité absolue estimée du comprimé est donc de14 %. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques decandésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses.Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétiquedu candésartan. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations sériques decandésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par laprise de repas. Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques(plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de0,1 L/kg.

La biodisponibilité du candésartan n’est pas modifiée parl’alimentation.

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voiesurinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolisme hépatique(CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pasd'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on nes’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont lemétabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 mL/min/kgavec une clairance rénale d'environ 0,19 mL/min/kg. L'élimination rénale ducandésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué auC14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme decandésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 %de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 %sous forme de métabolite inactif.

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans), la Cmax et l'ASC ducandésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 %comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelleet l'incidence d'événements indésirables sont similaires aprèsl'adminis­tration d'une dose donnée de CANDESARTAN TEVA chez les patients jeuneset les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,la Cmax et l'ASC du candésartan augmentent après administration répétéed'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t½n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénaleest normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisancerénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t½ terminaledu candésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisancerénale sévère. L'ASC du candésartan des patients hémodialysés estsimilaire à celle des patients en insuffisance rénale sévère.

Dans deux études, incluant toutes deux des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l’ASCmoyenne du candésartan d’approximativement 20 % pour une étude et de 80 %pour l’autre étude a été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y apas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques du candésartan ont été évaluéeschez des enfants atteints d’hypertension âgés de 1 à 6 ans et de 6 à17 ans dans deux études de pharmacocinétique à dose unique.

Chez les enfants âgés de 1 à 6 ans, 10 enfants pesant 10 à 25 kg ontreçu une dose unique de 0,2 mg/kg sous forme de suspension orale. Il n’yavait pas de corrélation entre la Cmax ainsi que l’ASC et l’âge ou lepoids. Aucune donnée concernant la clairance n’a été collectée. Ainsi, lapossibilité d’une corrélation entre la clairance et le poids/l’âge danscette population reste indéterminée.

Chez les enfants âgés de 6 à 17 ans, 22 enfants ont reçu une doseunique de 16 mg sous forme de comprimé. Il n’y avait pas de corrélationentre la Cmax ainsi que l’ASC et l’âge. Cependant, il semble y avoir uneforte corrélation entre le poids et la Cmax (p = 0,012) ainsi que l’ASC (p =0,011). Aucune donnée concernant la clairance n’a été collectée. Ainsi, lapossibilité d’une corrélation entre la clairance et le poids/l’âge danscette population reste indéterminée.

Les enfants âgés de plus de 6 ans ont présenté une exposition similaireà celle des adultes à qui l’on a administré la même dose.

Les propriétés pharmacocinétiques du candésartan cilexétil n’ont pasété étudiées chez les patients âgés de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune preuve de toxicité systémique ou des organes cibles anormale n'aété observée à des doses cliniquement pertinentes. Dans les études desécurité préclinique, le candésartan a eu des effets sur les reins et surles paramètres érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat,le chien et le singe. Le candésartan a entraîné une réduction desparamètres de la lignée rouge (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Leseffets sur les reins (notamment néphrite interstitielle, distension tubulaire,tubules basophiles ; hausse des concentrations plasmatiques d'urée et decréatinine) provoqués par le candésartan pourraient être secondaires àl'effet hypotenseur conduisant à des altérations de la perfusion rénale. Deplus, le candésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires. Ces modifications ont été considérées comme étantinduites par l'action pharmacologique du candésartan. Pour les dosesthérapeutiques de candésartan chez l'homme, l'hyperplasie/hy­pertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas pertinente.

Une foetotoxicité a été observée en fin de grossesse (voirrubrique 4.6).

Les données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquentque le candésartan n'exerce aucune activité mutagène ou clastogène dans desconditions d'utilisation clinique. Il n’y a eu aucune preuve decarcinogénicité.

Lors d’études précliniques chez les rats nouveau-nés et juvéniles àtension normale, le candésartan a causé une diminution de la masse corporelleet de la masse du cœur. De même que chez les animaux adultes, ces effets sontconsidérés comme résultant de l’action pharmacologique du candésartan. Àla dose la plus basse de 10 mg/kg, l’exposition au candésartan cilexétilétait 12 à 78 fois supérieure aux niveaux détectés chez les enfantsâgés de 1 à 6 ans ayant reçu du candésartan cilexétil à une dose de0,2 mg/kg, et 7 à 54 fois supérieure aux niveaux détectés chez lesenfants âgés de 6 à 17 ans ayant reçu du candésartan cilexétil à unedose de 16 mg. Comme aucune dose sans effet observable n’a été identifiéeau cours de ces études, la marge de sécurité pour les effets sur la masse ducœur ainsi que la pertinence clinique de ces découvertes sont inconnues.

Le système rénine-angiotensine-aldostérone joue un rôle primordial dansle développement des reins in utero. Il a été démontré que le blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone provoque un développement anormaldes reins chez les très jeunes souris. L’administration de médicaments quiagissent directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peutaltérer le développement normal des reins. De ce fait, les enfants âgés demoins d’un an ne doivent pas recevoir de candésartan (voirrubrique 4.3).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs prégélatinisé, povidone K-30, carmellose calcique,cellulose microcristalline (E460), lactose monohydraté, stéarate demagnésium, L-leucine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes OPA/Aluminium/PVC – PVC/PVAC/Aluminium : 12 mois.

Plaquettes OPA/Aluminium/PE avec agent dessicant/PE –PE/Aluminium :2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes OPA/Aluminium/PVC – PVC/PVAC/Aluminium :

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. A conserver dansl’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

Plaquettes OPA/Aluminium/PE avec agent dessicant/PE –PE/Aluminium :

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50 × 1 doses unitaires (conditionnemen­thospitalier), 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250 ou 300 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC – PVC/PVAC/Aluminium ou OPA/Aluminium/PE avec agentdessicant/PE–PE/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

110–110 Esplanade du Général de Gaulle

92931 Paris La Défense Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 266 297 5 5 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/PVC-Aluminium/PVC/PVAC).

· 34009 266 298 1 6 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/PVC-Aluminium/PVC/PVAC).

· 34009 266 299 8 4 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/PE-Aluminium/PE).

· 34009 266 300 6 5 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/PE-Aluminium/PE)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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