CAPECITABINE BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPECITABINE BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Capécitabine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur pêche, oblong en forme de gélule avecl’inscription « 500 » gravée sur une face, de dimensions approximatives de17,1 mm x 8,1 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CAPECITABINE BIOGARAN est indiqué :

· en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes)après résection (voir rubrique 5.1) ;

· dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique5.1) ;

· en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, enassociation à une chimiothérapie à base de sel de platine (voir rubrique5.1) ;

· en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1) dans le traitementdu cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à unechimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comportéune anthracycline ;

· en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancéou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenantune anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie par anthracycline n’est pasindiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

CAPECITABINE BIOGARAN doit être seulement prescrit par un médecinqualifié, expérimenté dans l’utilisation des médicaments anti-cancéreux.Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant lepremier cycle de traitement.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie oud’apparition d’une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standardet réduites de CAPECITABINE BIOGARAN en fonction de la surface corporelle, pourdes doses initiales de 1 250 mg/m² et 1 000 mg/m², se reporterrespec­tivement aux tableaux 1 et 2.

Posologie recommandée (voir rubrique 5.1) :

Monothérapie

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans letraitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectalmétas­tatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de1 250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidiennetotale de 2 500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sanstraitement de 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III,il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.

Association de traitement

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

En association de traitement, la dose initiale recommandée de capécitabinedoit être réduite à 800‑1 000 mg/m² deux fois par jour pendant14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours, ou à625 mg/m² deux fois par jour en administration continue (voir rubrique 5.1).En cas d’association avec l’irinotécan, la dose initiale recommandée estde 800 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, associée àl’irinotécan à 200 mg/m2 le Jour 1, suivie d’une période sans traitementde 7 jours. L’ajout du bevacizumab à un traitement d’association n’a pasd’effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour les patients quireçoivent l’association capécitabine/cis­platine, une prémédication­destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi qu’un antiémétiquedoivent être débutés avant l’administration du cisplatine (conformément auRCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent l’association­capécitabine/o­xaliplatine, une prémédication par un antiémétique estrecommandée conformément au RCP de l’oxaliplatine. En traitement adjuvant ducancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée de6 mois.

Cancer du sein

En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée decapécitabine dans le traitement du cancer du sein métastatique est de1 250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une périodesans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusiond’une heure, toutes les 3 semaines.

Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine/do­cétaxel,une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone,doit être débutée avant l’administration de docétaxel (conformément auRCP de docétaxel).

Calcul de la dose de CAPECITABINE BIOGARAN

Tableau 1. Calcul de la dose standard et de la dose réduite decapécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de1 250 mg/m²

Tableau 2. Calcul de la dose standard et de la dose réduite decapécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de1 000 mg/m²

Généralités

La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôléepar un traitement symptomatique et/ou par une modification de la posologie(inte­rruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la doseréduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour lestoxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablementpas devenir graves ou menacer le pronostic vital, par exemple l’alopécie,l’al­tération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut êtrepoursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients soustraitement par la capécitabine devront être informés de la nécessitéd’in­terrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d’unetoxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raisonde la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiquesre­commandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Tableau 3. Schéma d’adaptation de dose de la capécitabine (cycle de3 semaines ou traitement continu)

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National CancerInstitute of Canada Clinical Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP(Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteriafor Adverse Events) du programme d’évaluation des traitements anticancéreuxde l’US National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome main‑piedet l’hyperbiliru­binémie, voir la rubrique 4.4.

Hématologie

Les patients présentant une neutropénie < 1,5 × 109/L et/ou unethrombocytopénie < 100 × 109/L à l’initiation du traitement ne doiventpas être traités par la capécitabine. Si des analyses biologiques, nonprogrammées, effectuées au cours d’un cycle de traitement, révèlent uneneutropénie inférieure à 1,0 × 109/L ou que le taux de plaquettes chute àune valeur inférieure à 75 × 109/L, le traitement par la capécitabine doitêtre interrompu.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine estutilisée en association pendant des cycles de 3 semaines

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabineest utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines, devront êtreréalisées conformément aux recommandations données dans le tableau3 ci-dessus pour la capécitabine, et conformément au résumé descaractéristiques du (des) médicament(s) associé(s).

Au début d’un cycle, s’il est indiqué de reporter un traitement,qu’il s’agisse de la capécitabine ou du (des) médicament(s) associé(s),alors l’administration de tous les médicaments devra être retardéejusqu’à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soientremplies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par lemédecin traitant comme non liées à la capécitabine, la capécitabine devraêtre poursuivie et la posologie du médicament associé devra être ajustéeconformément au résumé des caractéristiques du produit.

Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement,le traitement par la capécitabine peut être repris lorsque les conditions àla reprise du traitement par la capécitabine sont remplies.

Cette recommandation s’applique à toutes les indications et à toutes lespopulations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine estutilisée en continu et en association

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabineest utilisée en association, devront être réalisées conformément auxrecommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine etconformément au résumé des caractéristiques du ou des médicament(s)as­socié(s).

Insuffisance hépatique

Les données d’efficacité et de tolérance disponibles concernant lespatients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pourpermettre de donner des recommandations d'ajustements posologiques. Iln’existe pas de données disponibles sur l’insuffisance hépatiqueconsé­cutive à une cirrhose ou une hépatite.

Insuffisance rénale

La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale sévère (clairance de la créatinine avant traitementinfé­rieure à 30 mL/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à la populationglobale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez lespatients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine avant traitement comprise entre 30–50 mL/min) est augmentée. Chezles patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, ilest recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de1 250 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale modéréeavant traitement, aucune réduction de posologie n’est recommandée pour unedose initiale de 1 000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisancerénale légère (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre51–80 mL/min), aucun ajustement posologique de la dose initiale n'estrecommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitementsont conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2,3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie commeindiqué dans le tableau 3 ci‑dessus. Si la clairance de la créatininecalculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 mL/min,le traitement par CAPECITABINE BIOGARAN doit être interrompu. Cesrecommandations d’adaptation de posologie pour l’insuffisance rénaleconcernent à la fois la monothérapie et l’association (voir aussi leparagraphe « sujet âgé » ci-dessous).

Chez le sujet âgé

En monothérapie par la capécitabine, aucun ajustement de la posologieinitiale n’est nécessaire. Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés chez les patientsâgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes. Lorsque lacapécitabine a été associée à d’autres médicaments, les patients âgés(≥ 65 ans) ont présenté davantage d’effets indésirables de grade 3 et4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement, comparativement auxpatients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de 60 ansou plus est recommandée.

· En association avec le docétaxel : une augmentation de l’incidence deseffets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement et des effetsindésirables graves liés au traitement ont été observés chez des patientsâgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de60 ans ou plus, une réduction de la première dose de capécitabine à 75 %(950 mg/m2 deux fois par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n’estobservée chez les patients âgés de 60 ans ou plus, avec une posologieinitiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la posologie dela capécitabine peut être prudemment augmentée jusqu'à 1 250 mg/m2 deuxfois par jour.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de la capécitabine dans lapopulation pédiatrique dans les indications du cancer du côlon, du cancercolorectal, du cancer gastrique et du cancer du sein.

Les comprimés de CAPECITABINE BIOGARAN doivent être avalés entiers avec del’eau dans les 30 minutes qui suivent les repas.

Les comprimés de CAPECITABINE BIOGARAN ne doivent pas être écrasés nicoupés.

4.3. Contre-indications

· Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitementcontenant une fluoropyrimidine ;

· hypersensibilité à la capécitabine, au fluorouracile ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voirrubrique 4.4) ;

· pendant la grossesse et l'allaitement ;

· chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopé­niesévère ;

· chez les insuffisants hépatiques sévères ;

· chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 mL/min) ;

· traitement récent ou concomitant par la brivudine (voir rubriques 4.4 et4.5 con­cernant les interactions médicamenteuses) ;

· si une contre-indication existe pour l’un des médicaments associés,quel qu’il soit, alors ce médicament ne doit pas être utilisé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleursabdomi­nales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanéemain-pied, érythrodysesthésie palmo‑plantaire). La plupart des effetssecondaires sont réversibles et n’entraînent pas l’arrêt définitif dutraitement bien que l’on soit amené à suspendre le traitement ou à réduireles doses.

Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillésatten­tivement. En cas de déshydratation, une réhydratationhydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un traitementanti-diarrhéique standard (par exemple : lopéramide) peut être utilisé. Lesdiarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentationdes selles jusqu’à 4 à 6/jour ou des selles nocturnes, les diarrhées degrade 3 comme une augmentation des selles jusqu’à 7 à 9/jour ou unediarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent àune augmentation des selles jusqu’à 10 ou plus /jour ou des diarrhées trèssanglantes ou la nécessité d’un apport parentéral. Une diminution de ladose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôtpossible. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées,des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Lesdéshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, enparticulier chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée oulorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étantnéphroto­xiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à unedéshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation degrade 2 (ou plus) survient, le traitement par la capécitabine doit êtreimmédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement nepourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes lescauses aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de dosesappliquées doivent correspondre aux événements indésirables à l’originede la déshydratation (voir rubrique 4.2).

Le syndrome main-pied est également connu sous le nom de réaction cutanéemain-pied ou d'érythrodyses­thésie palmo-plantaire ou d’érythème desextrémités chimio-induit. Le syndrome main‑pied de grade 1 se définit par: engourdissement, dysesthésie/pa­resthésie, fourmillements, œdème sansdouleur ou érythème des mains et/ou des pieds et/ou inconfort quin’empêchent pas les activités normales du patient.

Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'unérythème douloureux et d'un œdème des mains et/ou des pieds, et/ou uninconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.

Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'unedesquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévèresdes mains et/ou des pieds, et/ou d’un inconfort sévère, empêchant lepatient de travailler ou d’effectuer ses activités quotidiennes. Un syndromemain-pied persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peut éventuellemen­tentraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une incidencesur l'identification du patient. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou3 survient, l'administration de la capécitabine doit être interrompuejusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures decapécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine et lecisplatine sont associés, l’utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) entraitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndromemain-pied n’est pas recommandée, car les publications montrent qu’elle peutdiminuer l’efficacité du cisplatine Le dexpanthénol a montré une certaineefficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traitéspar la capécitabine.

Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par lesfluoropyri­midines, à type d'infarctus du myocarde, angine de poitrine, troublesdu rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomaliesélec­trocardiograp­hiques (telles que de très rares cas d’allongement del’intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chezles patients aux antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque(tels que fibrillation ventriculaire, torsade de pointe et bradycardie),d'an­gine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et decardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par lacapécitabine. Il convient d’être prudent chez les patients ayant desantécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme oud'angine de poitrine (voir rubrique 4.8).

Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement parla capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant unehypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique 4.8).

La prudence est de rigueur en cas d'atteinte du système nerveux central oupériphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voirrubrique 4.8).

La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabètesucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent êtreaggravés lors du traitement par la capécitabine.

Dans une étude d’interaction avec administration d'une dose unique dewarfarine, il y a eu une augmentation significative de l’Aire Sous la Courbe(ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent uneinteraction, probablement due à une inhibition de l’isoenzyme 2C9 ducytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ouTP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et desanticoagulants coumariniques par voie orale doivent être surveillésrégu­lièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence (voirrubrique 4.5).

La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec lacapécitabine. Des cas d’issue fatale ont été rapportés à la suite decette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doitêtre observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début dutraitement par la capécitabine. Le traitement par la brivudine peut êtreinstauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine (voir rubriques4.3 et 4.5). En cas d’administration accidentelle de brivudine à despatients traités par la capécitabine, des mesures efficaces doivent êtreprises pour réduire la toxicité de la capécitabine. Une hospitalisati­onimmédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être prises pourprévenir les infections systémiques et la déshydratation.

En l’absence de données d’efficacité et de tolérance chez lesinsuffisants hépatiques, l’utilisation de la capécitabine doit fairel’objet d’une surveillance étroite chez les patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée, qu’il y ait présence ou non de métastaseshépa­tiques.

L'administration de la capécitabine doit être interrompue lorsque sontobservées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 foissupérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminaseshé­patiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeursnormales. Le traitement par la capécitabine en monothérapie peut être reprislorsque le taux de bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux detransaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.

Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables degrade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée(clairance de la créatinine : 30 – 50 mL/min) est augmentée (voirrubriques 4.2 et 4.3).

L’activité de la DPD détermine la vitesse du catabolisme du5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les patients présentant un déficit en DPDont, par conséquent, un risque accru de toxicité liée aux fluoropyrimidi­nes,incluant par exemple la survenue de stomatite, diarrhées, inflammation desmuqueuses, neutropénie et neurotoxicité.

La toxicité liée au déficit en DPD survient généralement durant lepremier cycle de traitement ou après une augmentation de la dose.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la populationcau­casienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposésà un risque élevé de toxicité engageant le pronostic vital ou d’évolutionfatale et ne doivent pas être traités par CAPECITABINE BIOGARAN (voirrubrique 4.3).

Déficit partiel en DPD

Il est estimé que le déficit partiel en DPD concerne 3 à 9 % de lapopulation caucasienne. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sontexposés à un risque accru de toxicité sévère et susceptible d’engager lepronostic vital. Une réduction de la dose initiale doit être envisagée pourlimiter cette toxicité.

Le déficit en DPD doit être considéré comme un paramètre à prendre encompte, conjointement avec d’autres mesures de routine, pour la réduction dela dose. La réduction de la dose initiale peut impacter l’efficacité dutraitement. En l’absence de toxicité grave, les doses ultérieures pourraientêtre augmentées sous surveillance étroite.

Dépistage du déficit en DPD

Il est recommandé de procéder à un dépistage phénotypique et/ougénotypique avant le début du traitement par CAPECITABINE BIOGARAN, malgrél’existence d’incertitudes concernant les méthodologies optimales dedépistage avant traitement. Les recommandations cliniques en vigueur doiventêtre prises en considération.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

Le dépistage avant le début du traitement des mutations rares du gène DPYDpermet d’identifier les patients avec un déficit en DPD.

Les quatre variants DPYD c.1905+1G>A [également connu comme DPYD*2A],c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent entraînerl’absence complète ou la diminution de l’activité enzymatique de la DPD.D'autres variants rares pourraient également être associés à un risque accrude toxicité grave ou engageant le pronostic vital.

Certaines mutations homozygotes et mutations hétérozygotes combinées dulocus du gène DPYD (par exemple des associations des quatre variants avec aumoins un allèle de c.1905+1G>A ou c.1679T>G) sont connues pour êtreresponsables de l’absence complète ou quasi complète de l’activitéenzy­matique de la DPD.

Il a été montré que les patients présentant certains variantshétéro­zygotes DPYD (incluant les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G,c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) avaient un risque accru de toxicité gravequand ils étaient traités par fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A pour le gène DPYDchez les patients caucasiens est environ de 1 %, 1,1 % pour les variantsc.2846A>T, 2,6 à 6,3 % pour les variants c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à0,1 % pour les variants c.1679T>G.

Les données sont limitées sur la fréquence de ces quatre variants DPYDdans les populations autres que la population caucasienne. A ce jour, lesquatre variants DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T etc.1236G>A/HapB3) sont considérés comme pratiquement absents dans lespopulations d’origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandéde mesurer, avant l’initiation du traitement, le taux sanguin du substratendogène de la DPD : l’uracile (U) dans le plasma.

Des concentrations élevées d’uracile avant traitement sont associées àun risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes sur les seuilsd’uracile définissant un déficit complet et partiel en DPD, une uracilémie≥ 16 ng/mL et < 150 ng/mL doit être considérée comme évocatrice d'undéficit partiel en DPD et associée à un risque accru de toxicité auxfluoropyri­midines. Une uracilémie ≥ 150 ng/mL doit être considérée commeévocatrice d’un déficit complet en DPD et associée à un risque detoxicité aux fluoropyrimidines engageant le pronostic vital ou d’évolutionfatale.

Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecterl’appa­rition de complications oculaires telles que kératites ou affectionscor­néennes, en particulier si ils ont des antécédents d’affectionso­culaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonctiondes signes cliniques.

CAPECITABINE BIOGARAN peut provoquer des réactions cutanées sévèrestelles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique.En cas de survenue d’une réaction cutanée sévère pendant le traitement,CA­PECITABINE BIOGARAN doit être arrêté définitivement.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les comprimés de CAPECITABINE BIOGARAN ne doivent pas être écrasés nicoupés. En cas d’exposition du patient ou du soignant à des comprimésécrasés ou coupés, des effets indésirables du médicament peuvent survenir(voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Brivudine

Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudineet les fluoropyrimidines (par exemple capécitabine, 5-Fluorouracile, tegafur) aété décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydro- pyrimidinedéshy­drogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraînerl'au­gmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale.En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps quela capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4). Une période minimum de4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine, etle début du traitement par la capécitabine. Le traitement par brivudine peutêtre instauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine.

Substrats du Cytochrome P-450 2C9

Excepté avec la warfarine, aucune étude formelle d’interaction entre lacapécitabine et d'autres substrats du CYP2C9 n’a été menée. Desprécautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée demanière concomitante avec des substrats 2C9 (par exemple, la phénytoïne).Voir également l'interaction avec les anticoagulants coumariniques ci-dessous,et la rubrique 4.4.

Anticoagulants coumariniques

Des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ontété rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de lacapécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme lawarfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voireles mois suivant le début du traitement par la capécitabine et dans quelquescas dans le mois suivant l’arrêt du traitement par la capécitabine. Dans uneétude clinique d’interaction pharmacocinétique, après une dose unique de20 mg de warfarine, un traitement par la capécitabine a augmenté l’ASC deS-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur del'International Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de laR-warfarine n’a pas été affecté, ces résultats indiquent que lacapécitabine diminue la régulation de l’isoenzyme 2C9, mais n'a pas d'effetsur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) despatients prenant de façon concomitante de la capécitabine et desanticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillésrégu­lièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence.

Phénytoïne

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïneentraînant des symptômes d’intoxication à la phénytoïne a étérapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante decapécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant defaçon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit êtreeffectué afin de surveiller l'augmentation des concentrations plasmatiques dela phénytoïne.

Acide folinique/acide folique

Une étude de l'association capécitabine-acide folinique a montré quel'acide folinique n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de lacapécitabine et de ses métabolites. L'acide folinique influe cependant sur lapharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée parl’acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule,en traitement intermittent, est de 3 000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'estque de 2 000 mg/m² par jour, lorsque la capécitabine est associée àl'acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale). L'augmentation de latoxicité doit être prise en considération lors du passage d’un traitementavec 5-FU/LV à un traitement avec la capécitabine. Cela doit également êtrepris en considération lors d’une supplémentation en acide folique en cas decarence en folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et del'acide folique.

Antiacides

L'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxydede magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié.Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l'un de sesmétabolites (5'-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n'a étéconstaté sur les trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).

Allopurinol

Des interactions entre le 5-FU et l’allopurinol ont été observées avecune diminution possible de l'efficacité du 5-FU. L’administrati­onconcomitante de l’allopurinol avec la capécitabine doit être évitée.

Interféron alpha

Associé à l'interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de lacapécitabine était de 2000 mg/m² par jour, alors qu'elle était de3 000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.

Radiothérapie

La DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schémaintermittent, est de 3 000 mg/m² par jour, alors qu’en association à laradiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la capécitabine est de2 000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soitquotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de6 semaines.

Oxaliplatine

Aucune différence cliniquement significative d’exposition à lacapécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total n’aété observée lorsque la capécitabine a été administrée en association àl’oxaliplatine avec ou sans bevacizumab.

Bevacizumab

Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif du bevacizumab sur lesparamètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, enprésence d’oxaliplatine.

Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre lacapécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles detolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il estrecommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriturediminue le taux d’absorption de la capécitabine (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toutegrossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossessesurvenue au cours d’un traitement par la capécitabine, les risques potentielspour le fœtus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficacedoit être utilisée pendant le traitement et pendant 6 mois après ladernière dose de capécitabine.

D’après les données de toxicité génétique, les patients hommes ayantdes partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser un moyen decontraception efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant ladernière dose de capécitabine.

Il n'existe pas d'étude chez la femme enceinte avec la capécitabine ;toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femmeenceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le fœtus. Lorsd’études de la toxicité au cours de la reproduction chez l’animal,l'ad­ministration de la capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire etdes effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivésde la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de lagrossesse.

Le passage de la capécitabine dans le lait maternel n’est pas connu.Aucune étude pour évaluer l’impact de la capécitabine sur la production delait ou sur sa présence dans le lait maternel humain n’a été conduite. Desquantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont étéretrouvées dans le lait de souris allaitantes. Etant donné que le risqued’effets délétères sur le nourrisson allaité n’est pas connu,l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par la capécitabineet pendant les 2 semaines suivant la dernière dose.

Il n'existe pas de donnée concernant l’impact de la capécitabine sur lafécondité. Les études pivotales de la capécitabine ont inclus des femmes enâge de procréer et des hommes sous réserve qu’ils aient acceptéd’utiliser une méthode de contraception afin d’éviter toute grossessependant la durée de l’étude et pendant une durée appropriée après la finde l’étude.

Des effets sur la fécondité ont été observés dans les études menéeschez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. La capécitabine peutprovoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.

4.8. Effets indésirables

Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de donnéesrecueillies chez plus de 3 000 patients, traités par la capécitabine enmonothérapie, ou par la capécitabine en association à différenteschi­miothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de lacapécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancercolorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables.Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et lesprincipaux résultats d’efficacité, se reporter à la rubrique 5.1.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportéset/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-intestinales(par­ticulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales,sto­matites), le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire),fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénauxchez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, etthrombose/em­bolie.

Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l’administrationde la capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible,probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la capécitabineest administrée en monothérapie et dans tableau 5 lorsque la capécitabineest administrée en association à différentes chimiothérapies dansdifférentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer leseffets indésirables par fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare(≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000). Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

Le tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l’utilisation dela capécitabine en monothérapie, d’après une analyse de l’ensemble desdonnées de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de1 900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirablessont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l’incidenceglobale provenant de l’analyse de l’ensemble des données.

Tableau 4. Résumé des effets indésirables notifiés chez les patientstraités par la capécitabine en monothérapie

D’après l’expérience post-commercialisation, un syndromed’éryt­hrodysesthésie palmo‑plantaire persistant ou sévère peutéventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales (voirrubrique 4.4).

Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l’utilisation de lacapécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentesin­dications, d’après les données de tolérance chez plus de3 000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe defréquence (Très fréquent ou Fréquent) selon l’incidence la plus élevéeretrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classésseulement s’il s’agit d’autres effets indésirables que ceux observésavec la capécitabine en monothérapie ou dans un groupe de fréquencesupérieure comparée à la capécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Leseffets indésirables peu fréquents observés lors de l’association de lacapécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec lacapécitabine en monothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé enmonothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés descaractéristiques des produits respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemmentobservés avec un médicament associé (par exemple : neuropathie sensitivepérip­hérique avec le docétaxel ou l’oxaliplatine, hypertension avec lebevacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par lacapécitabine ne peut être exclue.

Tableau 5. Résumé des effets indésirables notifiés chez les patientstraités par la capécitabine en association de traitement, autres que ceuxdéjà observés avec la capécitabine en monothérapie ou à une fréquencesupérieure comparée à la capécitabine en monothérapie.

+Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effetsindésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveaude fréquence est celui des effets indésirables de grade 3–4. Les effetsindésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observéedans les principales études cliniques.

Syndrome main-pied (voir rubrique 4.4)

Lors de l’administration de 1 250 mg/m2 de capécitabine deux fois parjour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % desyndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniquesincluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancerdu côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer dusein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupecapécita­bine/docétaxel dans le traitement du cancer du sein métastatique.Lors de l’administration de 1 000 mg/m2 de capécitabine deux fois par jourpendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % desyndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine enassociation de traitement.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issuesde plus de 4 700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie,soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dansde multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) amontré qu’un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez2 066 patients (43 %) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC95 % 201, 288] après le début du traitement par la capécitabine. Dans toutesles études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manièrestatis­tiquement significative à une augmentation du risque de développer unsyndrome main-pied : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme),diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation del’intensité de la dose relative durant les six premières semaines,augmen­tation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge(par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l’étatinitial (0 versus ≥ 1).

Diarrhées (voir rubrique 4.4)

La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plusde 50 % des patients traités.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issuesde plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que danstoutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à uneaugmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquemen­tsignificative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme),augmen­tation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge(par tranche de 10 ans) et sexe féminin.

Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à unediminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dosecumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l’intensité de ladose relative durant les 6 premières semaines.

Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4)

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, leseffets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moinsde 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d’après une analyse del’ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans lecancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) :cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles­ventriculaires.

Encéphalopathie

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, etd’après l’analyse de l’ensemble des données de tolérance issues de7 études cliniques, citée ci-dessus, l’encéphalopathie a également étéassociée à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie avec uneincidence de moins de 0,1 %.

Exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés

En cas d’exposition à des comprimés de capécitabine écrasés oucoupés, les effets indésirables suivants ont été rapportés : irritation desyeux, gonflement des yeux, éruption cutanée, maux de tête, paresthésie,di­arrhées, nausées, irritation gastrique et vomissements.

Patients âgés (voir rubrique 4.2)

Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ouplus traités par la capécitabine en monothérapie et une analyse des patientstraités par l'association capécitabine/do­cétaxel ont montré uneaugmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsique des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport auxpatients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités parl’association capécitabine/do­cétaxel ont également eu plus d’arrêtsprématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport auxpatients âgés de moins de 60 ans.

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avecdes données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabineont montré que dans toutes les études combinées, l’augmentation de l’âge(par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquemen­tsignificative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-piedet des diarrhées et à une diminution du risque de développer uneneutropénie.

Sexe

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avecdes données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabineont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin étaitassocié de manière statistiquement significative à une augmentation du risquede développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution durisque de développer une neutropénie.

Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2)

Une analyse de la tolérance chez les patients traités par la capécitabineen monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avanttraitement a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables degrade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonctionrénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisancerénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénalelégère n = 257 et 54 % lorsque l'insuffisance rénale était modérée n =59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance rénalemodérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose(44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chezles patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation desarrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement pendant les deuxpremiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 %chez les patients avec insuffisance rénale légère.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées,vomis­sements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragie gastro-intestinaleset dépression médullaire. Le traitement médical du surdosage doit associerles mesures thérapeutiques et d'assistance habituellement prises pour corrigerles troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : cytostatique (antimétabolite), code ATC :L01BC06.

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique etse comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fractioncytoto­xique, le 5-fluorouracile (5-FU). L'activation de la capécitabine suitplusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L'enzyme impliquée dans laconversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localiséedans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellementà des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, lacapécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avec ledocétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidinephos­phorylase par le docétaxel.

Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique laméthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbela synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation du 5-FUentraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et des protéines.Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la croissancecellu­laire, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence enthymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire.Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau descellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vitele 5-FU.

La capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (Etude X-ACT ; M66001),multi­centrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III(Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en traitementadjuvant chez des patients atteints d’un cancer du côlon. 1 987 patientsont été randomisés dans cette étude pour être traités soit par lacapécitabine (1 250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’unepériode d’1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines étaitadministré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocoleMayo Clinic : 20 mg/m² de leucovorine IV suivi de 425 mg/m² de 5-FU en bolusintraveineux, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant 24 semaines). Lacapécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LV par voie IV pour la surviesans maladie de la population per protocole (hazard ratio 0,92 ; IC 95 % :0,80–1,06). Sur l’ensemble de la population randomisée, les testsstatistiques comparant la capécitabine vs 5-FU/LV en termes de survie sansmaladie et de survie globale ont montré respectivement des hazard ratios de0,88 (IC 95 % : 0,77–1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC 95 % : 0,74–1,01 ; p =0,060). Le suivi médian à la date de l’analyse était de 6,9 ans. Lasupériorité de la capécitabine vs 5-FU bolus/LV a été démontrée dans uneanalyse multivariée de Cox planifiée. Les facteurs spécifiés dans le pland’analyse statistique et inclus dans le modèle ont été : l’âge, ledélai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux d’ACE(antigène carcino-embryonnaire) à l’inclusion, les ganglions lymphatiques àl’inclusion et le pays. Sur l’ensemble de la population randomisée, lacapécitabine s’est montrée supérieure au 5-FU/LV tant en termes de surviesans maladie (hazard ratio 0,849 ; IC 95 % 0,739‑0,976 ; p = 0,0212) qu’entermes de survie globale (hazard ratio 0,828 ; IC 95 % 0,705–0,971 ; p =0,0203).

Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (étude NO16968),multi­centrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III(Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en associationavec l’oxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients atteintsd’un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomiséset traités par des cycles toutes les 3 semaines de la capécitabine pendant24 semaines (1 000 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’unepériode d’1 semaine sans traitement) en association avec l’oxaliplatine(130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutesles 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés et traités par des bolusde 5-FU et leucovorine. Dans l’analyse principale de la survie sans maladiedans la population en intention de traiter, XELOX a été montré commesignifica­tivement supérieur à 5-FU/LV (HR = 0,80, IC 95 % : 0,69 – 0,93 ;p = 0.0045). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOXversus 67 % pour 5‑FU/LV. L’analyse de la survie sans rechute, critèred’évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC 95 %; 0,67 – 0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX vs 5-FU/LV. XELOX a montré unetendance à une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC 95 % ;0,72 – 1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit par une diminution de 13 % durisque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pourXELOX versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données d’efficacité sont basées surune durée d’observation médiane de 59 mois pour la survie globale et de57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention detraiter, le taux de sorties d'étude dû aux évènements indésirables étaitplus important dans le bras en association de traitements XELOX (21 %) que dansle bras en monothérapie 5-FU/LV (9 %).

La capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectalmétas­tatique

Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) deprotocole identique, multicentriques, randomisées et contrôlées supportentl'u­tilisation de la capécitabine en première ligne dans le traitement ducancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont étérandomisés pour le traitement par la capécitabine (1 250 mg/m2 deux fois parjour pendant 2 semaines, suivi d'1 semaine sans traitement, le tout étantconsidéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été randomiséspour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m2 deleucovorine en intraveineux suivi de 425 mg/m2 de 5-FU par bolus intraveineux ;les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globaledans toute la population randomisée (évaluation de l'investigateur) étaientde 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (régime Mayo) ; p <0,0002. Letemps de progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus144 jours (régime Mayo). La survie médiane était de 392 jours(capé­citabine) versus 391 jours (régime Mayo). Actuellement, il n'y a pas dedonnées disponibles comparant la capécitabine en monothérapie dans le cancercolorectal avec des associations en première ligne.

Traitement associé en première ligne du cancer colorectalmétas­tatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16966) multicentriqu­e,randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine enassociation à l’oxaliplatine seul ou associé au bevacizumab en traitement depremière ligne du cancer colorectal métastatique. L’étude comportait deuxparties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ontété randomisés en deux groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4,puis une partie factorielle 2×2 dans laquelle 1 401 patients ont étérandomisés en quatre groupes de traitement : XELOX plus placebo, FOLFOX‑4plus placebo, XELOX plus bevacizumab, et FOLFOX-4 plus bevacizumab. Voirtableau 6 pour les traitements.

Tableau 6. Traitements de l’étude NO16966 (CCRm)

De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparésaux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sansprogression dans la population des patients éligibles et dans la population enintention de traiter (voir tableau 7). Ces résultats indiquent que XELOX estéquivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 7). Lacomparaison de XELOX plus bevacizumab à FOLFOX-4 plus bevacizumab était uneanalyse exploratoire pré-définie.

Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus bevacizumaba été similaire à FOLFOX-4 plus bevacizumab en termes de survie sansprogression (risque relatif 1,01 ; IC 97,5 % : 0,84 – 1,22). Le suivimédian au moment de l’analyse principale de la population en intention detraiter était de 1,5 ans ; les données issues des analyses réalisées aprèsune année supplémentaire de suivi sont également présentées dans le tableau7. Cependant, les résultats de la PFS et de la survie globale n’ont pasété confirmés lors de l’analyse de la PFS « sous-traitement » : le risquerelatif de XELOX versus FOLFOX-4 était de 1,24 avec un intervalle deconfiance IC à 97,5 % 1,07 – 1,44. Bien que les analyses de sensibilitémontrent que les différences de schéma d’administration des traitementsainsi que le temps d’évaluation de la tumeur impactent l’analyse de la PFS« sous-traitement », aucune autre explication n’a pu être apportée.

Tableau 7. Principaux résultats concernant l’efficacité selonl’analyse de non infériorité de l’étude NO16966

<em>PPE : population des patients éligibles ; ITT : populationen intention de traiter</em>

L’effet de l’utilisation de la capécitabine à la dose initiale de1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association àl’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III(CAIRO) randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pourrecevoir soit un traitement séquentiel (n = 410), soit une association detraitement (n = 410). Le traitement séquentiel se composait d’un traitementde première ligne par la capécitabine (1 250 mg/m² deux fois par jourpendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1)et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1 000 mg/m²deux fois par jour pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour1). Le traitement en association se composait d’un traitement de premièreligne par la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours)associée à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde lignepar capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plusoxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaientadministrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne,la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiterétait de 5,8 mois (IC 95 % 5,1 – 6,2 mois) pour la capécitabine enmonothérapie et de 7,8 mois (IC 95 % 7,0 – 8,3 mois ; p = 0,0002) pourXELIRI.

Toutefois, cela était associé à une augmentation de l’incidence detoxicité gastro-intestinale et de neutropénie pendant le traitement depremière ligne avec XELIRI (respectivement, 26 % pour XELIRI et 11 % pour lacapécitabine en première ligne).

XELIRI a été comparé avec 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois étudesrandomisées chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Lesrégimes XELIRI se composaient de la capécitabine à 1 000 mg/m² deux foispar jour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines et l'irinotécan à250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude (BICC – C), les patientsont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 144), le 5-FU enbolus (mIFL) (n = 145) ou XELIRI (n = 141) et en outre randomisés pour recevoiren double aveugle le célécoxib ou un placebo. La médiane de PFS était de7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avecFOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La médiane de survie globaleétait de 23,1 mois pour FOLFIRI, 17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 moispour XELIRI (p = 0,27). Une augmentation de la toxicité gastro-intestinale aété observée chez les patients traités avec XELIRI par rapport à ceuxtraités par FOLFIRI (respectivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 %pour FOLFIRI).

Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir enouvert soit FOLFIRI (n = 41) soit XELIRI (n = 44) et en outre randomisés pourrecevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. Les médianes de PFS etde survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus FOLFIRI (PFS de5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un tauxexcessif de diarrhées a été rapporté chez les patients recevant letraitement XELIRI (41 % pour XELIRI, 5,1 % pour FOLFIRI).

Dans l'étude publiée par Skof et al, les patients ont été randomiséspour recevoir soit FOLFIRI soit XELIRI. Le taux de réponse globale était de49 % dans le bras XELIRI et 48 % dans le bras FOLFIRI (p = 0,76). A la fin dutraitement, 37 % des patients du bras XELIRI et 26 % des patients du brasFOLFIRI ne montraient aucun signe de la maladie (p = 0,56). La toxicité étaitsimilaire entre les traitements à l’exception de la neutropénie, rapportéeplus fréquemment chez les patients traités par FOLFIRI.

Montgnani et al ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus poureffectuer une analyse globale des études randomisées comparant les régimesFOLFIRI et XELIRI dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Uneréduction significative du risque de progression a été associée à FOLFIRI(HR = 0,76 ; IC 95 % : 0,62 à 0,95, p < 0,01), un résultat en partie dûà une mauvaise tolérance aux régimes XELIRI utilisés.

Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al, 2012),comparant FOLFIRI + bevacizumab avec XELIRI + bevacizumab n'a pas montré dedifférence significative de PFS ou d’OS entre les traitements. Les patientsont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bevacizumab (bras A, n =167) soit XELIRI plus bevacizumab (bras B, n = 166). Dans le bras B, le régimeXELIRI se composait de la capécitabine à 1 000 mg/m² deux fois par jourpendant 14 jours et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Respective­mentpour FOLFIRI-bev et XELIRI-bev, la médiane de survie sans progression (PFS)était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64 ; la survie globale était de25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux de réponse était de 45,5 % et39,8 %, p = 0,32. Une incidence significativement plus élevée de diarrhées,de neutropénie fébrile et de réaction cutanée main-pied a été rapportéechez les patients traités par XELIRI + bevacizumab par rapport aux patientstraités par FOLFIRI + bevacizumab avec une augmentation significative detraitements retardés, de réductions de doses et d’arrêts de traitement.

Les données d’une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentriqu­e,randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine à laposologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les troissemaines en association à l’irinotécan et au bevacizumab dans le traitementde première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique.120 pa­tients ont été randomisés pour recevoir un régime XELIRI modifié secomposant de la capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deuxsemaines suivies d’une période sans traitement de sept jours), del’irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes lestrois semaines) et le bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutesau jour 1 toutes les trois semaines) ; 127 patients ont été randomisés pourrecevoir un traitement composé de la capécitabine (1 000 mg/m² deux foispar jour pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement de septjours), l’oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour1 toutes les trois semaines) et le bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci-dessousprésente les réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de lapopulation de l’étude de 26,2 mois.

Tableau 8. Principaux résultats concernant l’efficacité de l’étudeAIO KRK

Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectalmétas­tatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16967) multicentriqu­e,randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine enassociation à l’oxaliplatine en traitement de deuxième ligne du cancercolorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints d’uncancer colorectal métastatique ayant reçu en première ligne del’irinotécan en association à un traitement à base de fluoropyrimidine ontété randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX-4. Pour plus de précisions surle schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX-4 (sans addition deplacebo ou bevacizumab), se reporter au tableau 6. La non infériorité deXELOX versus FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progressiondans la population per protocole et dans la population en intention de traiter(voir tableau 9). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent àFOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 9). Le suivi médian aumoment de l’analyse principale de la population en intention de traiter étaitde 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après six moissupplémentaires de suivi sont également présentées dans le tableau 9.

Tableau 9. Principaux résultats concernant l’efficacité selonl’analyse de non infériorité de l’étude NO16967

*PPP : population per protocole ; **ITT : population en intention detraiter

Les données d’une étude de phase III (ML17032), multicentriqu­e,randomisée, contrôlée supportent l'emploi de la capécitabine en premièreligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai,160 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine(1 000 mg/­m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sanstraitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heurestoutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir untraitement par 5-FU (800 mg/m2 par jour en perfusion continue les jours 1 à5, toutes les 3 semaines) et cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heures lejour 1, toutes les 3 semaines. Lors de l’analyse per protocole, la surviesans progression de la capécitabine associée au cisplatine était noninférieure à celle du 5-FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ; IC 95% :0,63 – 1,04). La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois(capé­citabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine) Le hazardratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de la survie sansprogression (HR = 0,85 ; IC 95% : 0,64 – 1,13). La durée médiane de survieétait de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU +cisplatine).

Les données d’une étude randomisée, multicentrique de phase IIIcomparant la capécitabine au 5-FU et l’oxaliplatine au cisplatine, chez despatients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer l’utilisation dela capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé(étude REAL-2). Dans cette étude, 1 002 patients ont été randomisés selonun plan factoriel en 2×2 à l’un des 4 groupes suivants :

· ECF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),cis­platine (60 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les troissemaines) et 5-FU (200 mg/m2 par jour, en perfusion continue via une voiecentrale) ;

· ECX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),cis­platine (60 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les3 semaines) et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu) ;

· EOF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),o­xaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les3 semaines), et 5-FU (200 mg/m2 une fois par jour en perfusion continue viaune voie centrale) ;

· EOX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines),o­xaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les3 semaines), et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu).

Les analyses principales d’efficacité, dans la population per protocole,ont démontré la non infériorité de la survie globale pour les régimescontenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU (HR = 0,86 ; IC95 % 0,8 – 0,99) et pour les régimes contenant l’oxaliplatine par rapportà ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92 ; IC 95 % 0,80 – 1,1). Lamédiane de survie globale était de 10,9 mois avec les chimiothérapies àbase de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de 5-FU.La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies àbase de cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à based’oxaliplatine.

La capécitabine a également été utilisée en association àl’oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les étudesmenées avec la capécitabine en monothérapie montrent que la capécitabine estactive dans le cancer gastrique avancé.

Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796,M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporte le remplacement par la capécitabinedu 5-FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancersdigestifs. Cette analyse de l’ensemble des données a porté sur3 097 patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et3 074 patients traités par des protocoles à base de 5-FU. La durée médianede la survie globale était de 703 jours (IC95 % : 671 ; 745) chez les patientstraités par des protocoles contenant de la capécitabine et de 683 jours (IC95% : 646 ; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Lerapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC95 % : 0.89 ; 1.00, p= 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant de la capécitabinesont non-inférieurs à ceux contenant le 5-FU.

La capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du seinlocalement avancé ou métastatique

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phaseIII supportent l'emploi de la capécitabine en association avec le docétaxelpour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique aprèséchec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cet essai,255 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine(1 250 mg/­m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sanstraitement d'une semaine) et 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineusede 1 heure toutes les 3 semaines. 256 patients ont été randomisés pourrecevoir le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heuretoutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avecassociation capécitabine/do­cétaxel (p = 0,0126). La survie médiane étaitde 442 jours (capécitabine + docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul).Les taux de réponse objective globale dans la population randomisée(éva­luation par l'investigateur) étaient de 41,6 % (capécitabine +docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu’àprogression était supérieur dans le bras avec associationca­pécitabine/do­cétaxel (p <0,0001). Le temps médian jusqu’àprogression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours(docé­taxel seul).

La capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapieà base d’anthracyclines ou pour lesquels des anthracyclines ne sont pasindiquées

Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l'emploide la capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients chezlesquels une chimiothérapie par taxane et anthracycline a échoué ou untraitement par anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces études, 236 patientsau total ont été traités par la capécitabine (1 250 mg/m2 2 fois par jourpendant 2 semaines suivi d’une semaine sans traitement). Les taux de réponseobjective globale (évaluation par l'investigateur) étaient de 20 % (premieressai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusqu’à progression étaitrespectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et373 jours.

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avecdes données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine enmonothérapie ou en association à différentes chimiothérapies dans demultiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ontmontré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndromemain-pied ont eu une survie globale plus longue comparée aux patients quin’ont pas développé de syndrome main-pied : temps de survie globale médian1 100 jours (IC 95 % 1007 ; 1200) vs 691 jours (IC 95 % 638 ; 754) avec unrisque relatif de 0,61 (IC 95 % 0,56 ; 0,66).

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation àl’obligation de mener des études avec la capécitabine dans tous lessous-groupes de la population pédiatrique dans les indications del’adénocarcinome du côlon et du rectum, de l’adénocarcinome gastrique etdu carcinome du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évaluésdans l'intervalle posologique compris entre 502 et 3 514 mg/m2/jour. Lesparamètres de la capécitabine, des 5’‑désoxy‑5‑flu­orocytidine(5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR) mesurés aux jours 1 et14 étaient identiques. Au jour 14, l'ASC du 5-FU était augmentée de 30 à35 %. La diminution de l’exposition systémique au 5-FU n’est pasproportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plusimportante en raison de la pharmacocinétique non linéaire dumétabolite actif.

Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largementabsorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5'-DFCRet 5'-DFUR. L'administration avec des aliments diminue le taux d'absorption dela capécitabine, mais n'a que peu d’effet sur l'ASC du 5'-DFUR et l'ASC dumétabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m2, le produitétant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmaxen microgrammes/mL) de la capécitabine, des 5'‑DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBALétaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délaid'obtention des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) étaitrespectivement de 1,50 ; 2 ; 2 ; 2 et 3,34. Les valeurs de l'ASC 0-∞ enmicrogrammes.h/mL étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ;2,03 et 36,3.

Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine,les 5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement àl'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.

La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestéra­sehépatique en 5'-DFCR qui est ensuite converti en 5'-DFUR par la cytidinedésaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux.L'ac­tivation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de lathymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activationca­talytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissussains, bien qu'habituellement à des taux moindres. La biotransforma­tionenzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à desconcentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas destumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partiedans le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale decapécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de laconcentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à laconcentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeursextrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma étaitde 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8 ; n = 8). L'activité thymidinephos­phorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectalepri­mitive que dans le tissu sain voisin. Selon les étudesimmuno-histochimiques, la thymidine phosphorylase apparaît localisée en grandepartie dans le stroma des cellules tumorales.

Le 5-FU est ensuite catabolisé par l’enzyme dihydropyrimi­dinedéshydrogé­nase (DPD) en dihydro‑5 fluorouracil (FUH2) beaucoup moinstoxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l’acide5-fluorouréidopro­pionique (FUPA). Finalement la β-uréidopropionase clive leFUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminé dans l’urine.L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constituel’étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de latoxicité de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les demi-vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ;0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétésessen­tiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée ont étéretrouvés dans les urines. L’excrétion fécale est minimale (2,6 %). Lemétabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines.

Des études de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur lapharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n’ontdémontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique dudocétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni d’effet du docétaxel ou dupaclitaxel sur la pharmacocinétique du 5’DFUR.

Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez505 patients présentant un cancer colorectal après l'administration de lacapécitabine à la posologie de 1 250 mg/m² deux fois par jour. Sexe,présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score deKarnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucuneffet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FUet du FBAL.

Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastaseshépa­tiques

D’après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patientscancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée à lasuite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine etl'exposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaison aux patients dontla fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucune donnéepharmaco­cinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère.

Patients présentant une insuffisance rénale

D’après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patientscancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, laclairance de la créatinine n'a aucune influence évidente sur lapharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance de la créatininea une influence sur l'exposition systémique au 5'-DFUR (35 % d'augmentationdans l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL(114 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminuede 50 %). FBAL est un métabolite sans activité antiproliférative.

Patients âgés

D’après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une populationavec une large fourchette d'âges (27 à 86 ans) et incluant 234 patientsâgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu aucune influence sur lapharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec l'âge(une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 % del'ASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification dela fonction rénale.

Facteurs ethniques

Suite à l’administration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux foispar jour pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminutionde la Cmax d’environ 36 % et une diminution de l’AUC de 24 % de lacapécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les patientsjaponais ont également eu une diminution de la Cmax d’environ 25 % et unediminution de l’AUC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens.La pertinence clinique de ces différences est inconnue. Aucune différencesig­nificative dans l’exposition aux autres métabolites (5’-DFCR, 5’-DFURet 5-FU) n’est intervenue.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l'administrati­onquotidienne de la capécitabine par voie orale à des singes cynomolgus et àdes souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif, lymphoïde ethématopoïétique ; ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effetstoxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par desmodifications dégénératives/ré­gressives, a été observée avec lacapécitabine. La capécitabine n'a pas eu d’effet toxique au niveauhépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovascula­ire(ex. allongement de l'intervalle PR et QT) a été observée chez le singecynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg). Cette toxicitén'a pas été observée après administration orale (1 379 mg/m²/jour) dedoses répétées.

Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n'a été mis en évidencelors de l'étude de cancérogenèse conduite sur deux ans chez la souris.

Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilitéa été observée chez des souris femelles recevant de la capécitabine. Ceteffet était toutefois réversible après une période sans traitement. De plus,au cours d’une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques etdégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues.Ces effets étaient toutefois réversibles après une période sans traitement(voir rubrique 4.6).

Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénèse chez la souris,l’augmen­tation de la résorption fœtale et de la tératogénicité qui ontété observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une mortalitéembry­onnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, maissans signe de tératogénicité.

In vitro, la capécitabine n'était pas mutagène pour les bactéries (testde Ames), ni pour les cellules de mammifères (test de mutation génique surcellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme d’autres analoguesnuclé­osidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dansles lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positivepour les tests des micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris(in vivo).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, hypromellose, silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 400, oxyde de ferrouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

120 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) et(PVC/PE/PVD­C/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les procédures pour la manipulation en toute sécurité des médicamentscy­totoxiques doivent être suivies.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 276 268 8 3 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 276 269 4 4 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou enhématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillancepar­ticulière pendant le traitement.

Prescription et délivrance subordonnées à l’obtention du résultat dudépistage d’un déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription« résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cettemention lors de la dispensation.

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