CAPTOPRIL EG 50 mg, comprimé quadrisécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPTOPRIL EG 50 mg, comprimé quadrisécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Captopril....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......50 mg

Pour un comprimé quadrisécable.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté

Chaque comprimé contient 130 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés.

Comprimés plats, ronds, blancs, dotés d’une barre de cassure en croix surles deux faces.

Diamètre : 10 mm

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension : CAPTOPRIL EG est indiqué dans le traitement del’hypertension.

Insuffisance cardiaque : CAPTOPRIL EG est indiqué dans le traitement del’insuffisance cardiaque chronique avec dysfonctionnement systolique duventricule gauche, en association avec des diurétiques et, si nécessaire, desdigitaliques et des bêta-bloquants.

Infarctus du myocarde :

· Traitement à court terme (4 semaines) : CAPTOPRIL EG est indiqué cheztout patient cliniquement stable dans les 24 heures suivant un infarctus.

· Prévention à long terme de l’insuffisance cardiaque symptomatique :CAPTOPRIL EG est indiqué chez les patients cliniquement stables avecdysfoncti­onnement asymptomatique du ventricule gauche (fraction d’éjection≤ 40 %).

Néphropathie diabétique de type 1 : CAPTOPRIL EG est indiqué dans letraitement de la néphropathie diabétique avec macroprotéinurie chez lesdiabétiques de type 1 (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose doit être adaptée individuellement d’après le profil du patient(voir rubrique 4.4) et l’effet sur la pression sanguine. La dose quotidiennemaximale recommandée est de 150 mg.

CAPTOPRIL EG peut être pris avant, pendant ou après les repas.

Hypertension : la dose initiale recommandée est de 25–50 mg/jour répartiesur deux prises. A intervalles d’au moins 2 semaines, la dose peut êtreaugmentée jusqu’à 100–150 mg/jour, en deux prises, afin d’atteindre lesvaleurs tensionnelles visées. Le captopril peut être utilisé seul ou associéà d’autres antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1), surtoutdes diurétiques thiazidiques. Un schéma posologique à une seule prisequotidienne peut être indiqué lorsque l’on ajoute simultanément autraitement des antihypertenseurs, comme les diurétiques thiazidiques.

Chez les patients montrant une puissante activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (hypovolémie, hypertension rénovasculaire etdécompensation cardiaque), on recommande de débuter par une dose unique de6,25 mg ou 12,5 mg. Ce traitement doit de préférence être instauré sousétroite surveillance médicale. Ces doses peuvent ensuite être administréesdeux fois par jour.

La dose peut être progressivement augmentée jusqu’à 50 mg/jour en uneou deux prises et, si nécessaire, jusqu’à 100 mg/jour en une ou2 prises.

Insuffisance cardiaque : le traitement de l’insuffisance cardiaque par lecaptopril doit être instauré sous étroite surveillance médicale. La doseinitiale habituelle est de 6,25 mg-12,5 mg deux ou trois fois par jour. Latitration jusqu’à la dose d’entretien (75–150 mg/jour) doit se faired’après la réponse du patient, son état clinique et sa tolérance, et ladose d’entretien maximale est de 150 mg/jour en prises fractionnées. Lesdoses doivent être augmentées – à intervalles d’au moins2 semaines – selon la réponse du patient.

Infarctus du myocarde :

Traitement à court terme : le traitement par captopril doit être instauréen milieu hospitalier dans les plus brefs délais possibles aprèsl’apparition des signes et/ou symptômes chez les patients hémodynamique­mentstables. Une dose d’essai de 6,25 mg doit être administrée, suivie2 heures plus tard par une dose de 12,5 mg et, 12 heures plus tard, par unedose de 25 mg. A partir du jour suivant, le captopril peut être administréà la dose de 100 mg/jour en 2 prises quotidiennes pendant 4 semaines siaucune réaction hémodynamique négative ne survient. Au terme des 4 semainesde traitement, l’état du patient devra de nouveau être évalué avant deprendre une décision concernant le traitement à instaurer enpost-infarctus.

Traitement chronique : si le traitement par captopril n’est pas instaurédans les premières 24 heures suivant l’infarctus aigu du myocarde, onsuggère d’instaurer le traitement entre le 3e et le 16e jour post-infarctusdès que le patient répond aux conditions nécessaires pour le traitement(hé­modynamique stable et traitement d’une éventuelle ischémie résiduelle).Le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous étroitesurveillance médicale (surtout contrôle de la pression sanguine) jusqu’à ceque la dose de 75 mg soit atteinte. La dose initiale doit être faible (voirrubrique 4.4), surtout si le patient est normo- ou hypotendu au début dutraitement. Le traitement doit être instauré à la dose de 6,25 mg, puis12,5 mg trois fois par jour pendant 2 jours et ensuite 25 mg trois fois parjour si aucune réaction hémodynamique négative n’est observée. La doserecommandée pour une cardioprotection efficace lors d’un traitement à longterme est de 75 mg à 150 mg/jour en 2 ou 3 prises. En cas d’hypotension­symptomatique, comme en cas d’insuffisance cardiaque, la dose de diurétiqueset/ou d’autres vasodilatateurs concomitants peut être réduite pour atteindrela dose d’équilibre de captopril. Si nécessaire, la dose de captopril doitêtre adaptée aux réponses cliniques du patient. Le captopril peut êtreutilisé en association avec d’autres traitements de l’infarctus dumyocarde, tels que thrombolytiques, bêta-bloquants et acideacétylsa­licylique.

Néphropathie diabétique de type 1 : chez les patients avec néphropathiedi­abétique de type 1, la dose quotidienne recommandée de captopril est de75–100 mg en prises fractionnées. S’il s’avère nécessaire d’obtenirune baisse tensionnelle plus importante, d’autres antihypertenseurs peuventêtre ajoutés au traitement (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Insuffisance rénale

Le captopril étant principalement excrété par les reins, il convient deréduire la dose ou d’allonger l’intervalle entre les prises chez lespatients dont la fonction rénale est diminuée. Si un traitement concomitantpar diurétiques est nécessaire, la préférence ira à un diurétique del’anse (ex. furosémide) au lieu d’un diurétique thiazidique chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère.

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, les dosesquotidiennes suivantes sont recommandées pour éviter toute accumulation ducaptopril.

Patients âgés

Comme c’est le cas pour d’autres antihypertenseurs, le traitement doitdébuter par une dose plus faible (6,25 mg deux fois par jour) chez lespatients âgés présentant une diminution de la fonction rénale et d’autresdysfon­ctionnements organiques (voir ci-dessus et rubrique 4.4).

La dose doit être titrée en fonction de la réponse tensionnelle et êtremaintenue aussi basse que possible pour obtenir un contrôle adéquat de lapression sanguine.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité du captopril n’ont pas été complètementé­tablies. Chez l’enfant et l’adolescent, le traitement par le captoprildoit être instauré sous étroite surveillance médicale. La dose initiale decaptopril est d’environ 0,3 mg/kg de poids corporel. Chez les patientsnécessitant des mesures de précaution particulières (enfants avec fonctionrénale diminuée, prématurés, bébés et nourrissons, vu que leur fonctionrénale est différente de celle des enfants plus âgés et des adultes), ladose initiale ne peut pas dépasser 0,15 mg captopril/kg de poids corporel. Engénéral, le captopril est administré à raison de 3 fois par jour chezl’enfant, mais la dose et l’intervalle entre les prises doivent êtreadaptés individuellement en fonction de la réponse du patient.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à tout autre inhibiteur del’enzyme de conversion (IEC) ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· Antécédents d’angio-œdème associé à un précédent traitement parun IEC.

· Œdème angioneurotique héréditaire/i­diopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de CAPTOPRIL EG à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Association à un traitement de sacubitril/val­sartan. Le captopril nedoit pas être initié moins de 36h après la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension

On a rarement constaté une hypotension excessive chez les patients avechypertension non compliquée.

L’hypotension symptomatique est probablement plus fréquente chez lespatients hypertendus avec déplétion volumique et/ou sodée due à untraitement diurétique agressif, à un régime hyposodé, des diarrhées, desvomissements ou une hémodialyse. La déplétion volumique et/ou sodée doitêtre corrigée avant l’administration d’un IEC et il faut envisager deréduire la dose initiale.

Les patients avec insuffisance cardiaque ont un risque majoréd’hypoten­sion. Dès lors, il faut envisager de débuter par une dose plusfaible lorsque l’on instaure un traitement par un IEC. La prudence est de miselorsque l’on augmente la dose de captopril ou d’un diurétique chez lespatients avec insuffisance cardiaque.

Comme c’est le cas pour tous les antihypertenseurs, une baisse tensionnelleex­cessive chez les patients atteints d’affections cardiovasculaires oucérébrovascu­laires ischémiques peut aggraver le risque d’infarctus dumyocarde ou d’AVC. Si une hypotension survient, le patient doit être mis enposition couchée. Une réplétion volumique avec une solution saline ordinaireen intraveineuse peut être nécessaire.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement par IEC comporte un risque majoré d’hypotension etd’insuffisance rénale chez les patients avec sténose bilatérale del’artère rénale ou sténose unilatérale d’un seul rein fonctionnel. Lafonction rénale peut être abolie, en cas de modifications même légères destaux sériques de créatinine. Chez ces patients, le traitement doitdébuter – sous étroite surveillance médicale – par des doses faibles,avec augmentation prudente et contrôle de la fonction rénale.

Insuffisance rénale

Lorsque la fonction rénale est diminuée (clairance de la créatinine ≤40 ml/min.), la dose initiale de captopril doit être adaptée à la clairancede la créatinine du patient (voir rubrique 4.2) et ensuite en fonction de laréponse individuelle au traitement. Le contrôle régulier des taux depotassium et de créatinine fait partie du traitement médical normal de cespatients.

Hypersensibili­té/angio-œdème

Un angio-œdème touchant les extrémités, le visage, les lèvres, lesmuqueuses, la langue, la glotte et/ou le larynx a été rapporté chez despatients traités par IEC, y compris par captopril. Cela peut se produire àn'importe quel moment pendant le traitement, en particulier au cours despremières semaines de traitement. Dans ces cas, le captopril doit êtrearrêté immédiatement et on doit instaurer une surveillance appropriée dupatient de manière à s'assurer de la disparition complète des symptômesavant d'arrêter la surveillance. Dans les cas où l'œdème est confiné auvisage et aux lèvres, l'affection disparaît habituellement sans traitement,même si les antihistaminiques se sont avérés utiles pour soulager lessymptômes. Un angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal.Lorsqu'il y a une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx susceptiblede provoquer une obstruction des voies aériennes, il faut rapidementadmi­nistrer un traitement approprié qui peut comporter l'injectionsous-cutanée d'adrénaline à 1:1000 (0,3 à 0,5 ml) et/ou des mesures visantà assurer le maintien de la perméabilité des voies aériennes.

On a rapporté que les patients de race noire qui prennent des IECprésentent une incidence accrue d'œdème angioneurotique par rapport auxpatients non noirs.

Les patients avec antécédents d'œdème angioneurotique non lié à untraitement par IEC sont susceptibles de présenter un risque accru d'œdèmeangione­urotique lorsqu'ils reçoivent un IEC (voir rubrique 4.3). De rares casd'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez les patients traités parIEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nauséesou vomissements) ; dans certains cas il n'y avait pas d'angio-œdème facial aupréalable et le taux de C1-estérase était normal. L'angio-œdème a étédiagnostiqué lors d'examens tels que scanner abdominal, échographie ou aucours d'une chirurgie et les symptômes ont disparus à l'arrêt de l'IEC.L'angio-œdème intestinal doit être un diagnostic différentiel chez lespatients traités par IEC se présentant pour douleur abdominale (voirrubrique 4.8).

L’utilisation concomitante d’IEC et de sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème. Le traitement parsacubitril/val­sartan ne doit pas être initié moins de 36h après ladernière dose de captopril. Le traitement par le captopril ne doit pas êtreinitié moins de 36h après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.5).

L’usage concomitant d’IEC avec du racécadotril, des inhibiteurs de mTOR(par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et de la vildagliptine­peuvent entrainer un risque accru d’angio-œdème (par exemple, gonflement desvoies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire)(voir rubrique 4.5). Il faut être prudent lors du traitement par leracécadotril, les inhibiteurs de mTOR (ex : sirolimus ; everolimus ;temsirolimus)et la vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

Toux

Une toux a été rapportée suite à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzymede conversion. Elle est non productive et caractérisée par sa persistanceainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par un ictèrecholestatique et évoluant vers la nécrose hépatique fulminante et (parfois)vers l’issue fatale. Le mécanisme de ce syndrome est inconnu. Les patientstraités par IEC qui montrent un ictère ou une élévation importante desenzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et faire l’objetd’un suivi médical adéquat.

Potassium sérique

Les IEC, dont le captopril, peuvent causer une hyperkaliémie car ilsinhibent la libération de l’aldostérone. L’effet n’est généralementpas significatif chez les patients présentant une fonction rénale normale.Cependant, une hyperkaliémie peut survenir chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale, de diabète sucré et/ou chez les patients prenant dessuppléments potassiques (incluant les substituts de sel), des diurétiquesépar­gneurs de potassium, d’autres médicaments augmentant la kaliémie (parex : héparine, triméthoprime ou du co-trimoxazole aussi connu commetrimétho­prime/sulfamét­hoxazole) et en particulier les antagonistesd’al­dostérone ou les antagonistes des récepteurs d’angiotensine. Lesdiurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs del'angiotensine doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevantdes IEC, et le potassium sérique et la fonction rénale doivent êtresurveillés (voir rubrique 4.5).

Sténose de la valve mitrale et aortique/cardi­omyopathie hypertrophiqu­eobstructive

Les IEC doivent être utilisés avec prudence chez les patients avecvalvulopathie ventriculaire gauche et obstruction de la chambre d’éjection,et il faut les éviter en cas de choc cardiogénique et d’obstruction­hémodynamique­ment significative.

Neutropénie/a­granulocytose

Une neutropénie/a­granulocytose, une thrombopénie et une anémie ont étérapportées chez les patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, dont le captopril. La neutropénie survient rarement chez lespatients à fonction rénale normale et ne présentant pas d'autres facteurs derisque.

Le captopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez les patientsayant une collagènose, chez ceux recevant un traitement immunosuppresseur, encas de traitement par allopurinol ou procaïnimide ou en cas d'association deces facteurs de risque, particulièrement en présence d'une insuffisancerénale pré-existante. Certains de ces patients ont présenté des infectionsgraves qui, dans un petit nombre de cas, n'ont pas répondu à uneantibiothérapie intensive.

Si le captopril est administré à ces patients, il est conseilléd'ef­fectuer une numération des globules blancs et de la formule leucocytaireavant le début du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les troispremiers mois du traitement par captopril et périodiquement par la suite.Pendant le traitement, chaque patient doit recevoir comme consigne de signalertout signe d'infection (par exemple, maux de gorge, fièvre) et une numérationde la formule leucocytaire doit être effectuée. Le captopril et tout autretraitement concomitant en cause (voir rubrique 4.5) seront interrompus si uneneutropénie (neutrophiles < 1 000/mm3) est détectée ou suspectée.

Chez la plupart des patients, la numération des neutrophiles revientrapidement à la normale après arrêt du captopril.

Protéinurie

Une protéinurie est possible, surtout chez les patients avec diminutionpré­existante de la fonction rénale ou traités par des doses relativementé­levées d’IEC.

Une protéinurie totale supérieure à 1 g/jour a été observée chezenviron 0,7 % des patients traités par le captopril. La plupart des patientsmontraient des signes de pathologie rénale préexistante ou avaient reçu desdoses relativement élevées de captopril (plus de 150 mg/jour) ou les deux. Lesyndrome néphrotique s’est développé chez environ 1/5 des patients avecprotéinurie. Dans la plupart des cas, celle-ci a diminué ou disparu dans les6 mois, indépendamment de la poursuite du traitement par le captopril. Lesparamètres de fonction rénale – tels qu’urémie et créatininémie –étaient rarement modifiés chez les patients avec protéinurie.

Chez les patients avec pathologie rénale préexistante, la protéinurie doitêtre déterminée (bandelette dans la première urine du matin) avant letraitement et périodiquement par la suite.

Réactions anaphylactoïdes sous traitement de désensibilisation

Des réactions anaphylactoïdes persistantes et potentiellement fatales ontété rarement rapportées chez des patients sous traitement dedésensibilisation à la toxine d’Hymenoptera alors qu’ils étaient traitéspar un autre IEC. Chez ces mêmes patients, ces réactions ont été évitéesen arrêtant temporairement l’IEC, mais elles sont réapparues lors d’unenouvelle exposition involontaire. La prudence est par conséquent de mise chezles patients sous IEC qui sont soumis à une telle cure dedésensibili­sation.

Réactions anaphylactoïdes sous dialyse avec membranes à hautdébit/aphérèse des lipoprotéines

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients soushémodialyse avec membranes à haut débit ou soumis à une aphérèse LDL(aphérèse des lipoprotéines de basse densité) avec absorption par sulfate dedextran. Chez ces patients, il faut envisager d’utiliser un autre type demembrane de dialyse ou un médicament d’une autre classe.

Chirurgie/anes­thésie

Une hypotension est possible chez les patients qui doivent subir unechirurgie lourde ou lors d’un traitement par des anesthésiques réputés pourabaisser la pression sanguine. En cas d’hypotension, celle-ci peut êtrecorrigée par expansion volumique.

Patients diabétiques

La glycémie doit être attentivement surveillée chez les patientsdiabétiques précédemment traités par antidiabétiques oraux ou insuline,notamment durant le premier mois du traitement par IEC.

Risque d'hypokaliémie

La combinaison d'un IEC à un diurétique thiazidique n'exclut pas lasurvenue d'une hypokaliémie. Il faut contrôler régulièrement lakaliémie.

Association avec le lithium

Le captopril est déconseillé en association avec le lithium en raison d'unepotentia­lisation de la toxicité du lithium (voir rubrique 4.5).

Spécificité ethnique

Comme observé avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, le captopril est apparemment moins actif sur la pressionartérielle chez les personnes de couleur noire que chez les autres personnesproba­blement en raison d'une plus forte prévalence d'un taux de rénine basdans la population noire hypertendue.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit êtrearrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif seradébuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doiventpas être utilisés en concomitance chez les patients souffrant de néphropathiedi­abétique.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC et de sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème (voir rubriques4.3 et 4­.4).

L’usage concomitant d’IEC avec racecadotril, des inhibiteurs de mTOR (ex: sirolimus, everolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peuvent entrainer unrisque accru d’angioedemes (voir rubrique 4.4)

Diurétiques d’épargne potassique, suppléments de potassium potassium ousubstituts de sel contenant du potassium

Les IEC atténuent les pertes potassiques induites par les diurétiques. Bienque la kaliémie reste habituellement dans les normes, une hyperkaliémie peutse produire chez certains patients traités par captopril. Les diurétiquesd’é­pargne potassique (par ex., spironolactone, triamtérène ou amiloride),les suppléments de potassium ou les substituts sodés contenant du potassiumpeuvent augmenter significativement les taux sériques de potassium. Il fautégalement prendre des précautions lorsque le captopril est co-administré avecd’autres agents qui augmentent le potassium sérique, comme le triméthoprimeet le co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole), car le triméthoprimeest connu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium, commel’amiloride. De ce fait, l’association du captopril avec les médicamentsmen­tionnés ci-dessus n’est pas recommandée. Si leur utilisation concomitanteest indiquée, ils doivent être utilisés avec prudence et contrôle fréquentdes taux sériques de potassium.

Diurétiques (diurétiques thiazidiques ou de l’anse)

Un précédent traitement par des doses élevées de diurétiques peutentraîner une déplétion volumique et comporter un risque d’hypotension àl’instauration d’un traitement par le captopril (voir rubrique 4.4). Leseffets hypotenseurs peuvent être diminués en arrêtant le diurétique, enadministrant du liquide ou du sel, ou en instaurant un traitement par une faibledose de captopril. Toutefois, les études spécifiques avecl’hydrochlo­rothiazide ou le furosémide n’ont objectivé aucuneinteraction médicamenteuse cliniquement significative.

Autres antihypertenseurs

Le captopril a été administré en toute sécurité avec d’autresantihy­pertenseurs largement utilisés (par ex., bêta-bloquants, méthyldopa etantagonistes calciques à longue durée d’action). L’utilisation­concomitante de ces médicaments peut renforcer les effets hypotenseurs ducaptopril. La prudence est de mise en cas de traitement par la nitroglycérineet autres dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs.

Alpha-bloquants

L'utilisation concomitante de médicaments alpha-bloquants peut augmenter leseffets antihypertenseurs du captopril et augmenter le risque d'hypotensionor­thostatique.

Traitement de l’infarctus aigu du myocarde

Le captopril peut être utilisé avec l’acide acétylsalicylique (à dosescardiolo­giques), des thrombolytiques, des bêta-bloquants et/ou dérivésnitrés chez les patients avec infarctus du myocarde.

Lithium

Une élévation réversible des taux sériques de lithium et une toxicitéont été rapportées en cas d’utilisation simultanée de lithium et d’IEC.L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut aggraverdavantage le risque déjà élevé de toxicité du lithium avec les IEC.L’adminis­tration concomitante de lithium et de captopril doit être effectuéeavec prudence. Si cette association s’avère nécessaire, une surveillanceat­tentive des taux sériques de lithium est recommandée au cours del’utilisation concomitante (voir rubrique 4.4).

Antidépresseurs tricycliques/an­tipsychotiques/a­nesthésiques

Les IEC peuvent renforcer les effets hypotenseurs de certains médicamentsanes­thésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques (voirrubrique 4.4).

Une hypotension posturale est possible.

Allopurinol, procaïnamide, cytostatiques ou immunosuppresseurs

La prise simultanée de ces médicaments et d’IEC peut aggraver le risquede leucopénie, surtout si ces derniers sont utilisés à des doses plusélevées que celles actuellement recommandées.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Lorsque des IEC sont administrés de façon simultanée avec desanti-inflammatoires non stéroïdiens (c.-à-d. inhibiteurs sélectifs de laCOX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS non sélectifs) uneatténuation de l’effet antihypertenseur peut être observée. On a décritque les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les IEC exercent uneffet additif sur l'augmentation du potassium sérique, alors que la fonctionrénale peut diminuer. En principe, ces effets sont réversibles.L’u­tilisation concomitante d’inhibiteurs de l’IEC et d’AINS peutaugmenter le risque d’une aggravation de la fonction rénale, y compris, dansde rares cas, une insuffisance rénale aiguë, particulièrement chez lespatients avec une pauvre fonction rénale pré-existante tels que les patientsâgés ou déshydratés. Les patients doivent être hydratés de manièreadéquate et il faut considérer une surveillance de la fonction rénale aprèsl’instauration du traitement concomitant ainsi que périodiquemen­tensuite.

L'administration chronique d’AINS peut réduire l'effet antihypertense­urd'un IEC.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent diminuer les effets antihypertenseurs des IECet un suivi attentif des patients est donc nécessaire.

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administrati­onconcomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux)peut entraîner une augmentation importante de l’effet hypoglycémiant avec unrisque d’hypoglycémie. Ces cas sont plus susceptibles de survenir dans lespremières semaines du traitement associé, ainsi que chez des patients ayantune insuffisance rénale. Si semblable interaction – très rare –survient, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose del’antidiabétique en cas de traitement simultané par IEC.

Tests de laboratoire

Le captopril peut donner un test urinaire faux positif pour l’acétone.

Immunosuppresseurs, cytostatiques, corticoïdes par voie systémique ouprocaïnamide, allopurinol

L’association de captopril avec des médicaments immunosuppresseurs et/oudes médicaments pouvant provoquer une leucopénie doit être évitée.

Antiacides

Les antiacides (par ex., hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium,simét­hicone) peuvent altérer l’absorption du captopril et de ce fait,l’adminis­tration des deux médicaments doit être effectuée à un intervallede 2 heures minimum.

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut se produire lors de l’usage concomitant d’IEC etde ciclosporine. Une surveillance du potassium sérique est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut se produire lors de l’usage concomitant d’IEC etd’héparine. Une surveillance du potassium sérique est recommandée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation d’IEC n’est pas recommandée pendant le premier trimestrede la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation d’IEC est par ailleurscontre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques ne sont pas concluantes quant au risque detératogénicité consécutif à une exposition aux IEC pendant le premiertrimestre de grossesse ; on ne peut toutefois exclure une faible élévation dece risque. À moins que la poursuite de la thérapie par IEC paraisseindis­pensable, les patientes qui souhaitent une grossesse doivent passer àd'autres traitements antihypertenseurs offrant un profil d'innocuité permettantleur utilisation pendant la grossesse.

Si une grossesse est diagnostiquée, le traitement par IEC doit êtrearrêté immédiatement, et, si nécessaire, une thérapie de rechange devraêtre instaurée.

On sait que l’exposition à un traitement par IEC pendant les deuxième ettroisième trimestres induit chez l’homme une fœtotoxicité (altération dela fonction rénale, oligoamnios, retard d’ossification du crâne) et unetoxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3). Si une exposition à un IEC s’est produite à partir dudeuxième trimestre de la grossesse, une vérification échographique del’état de la fonction rénale et du crâne est recommandée. Les nourrissonsdont la mère a pris un IEC doivent faire l'objet d’une recherche attentived’une éventuelle hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Des données pharmacocinétiques limitées révèlent l'existence de trèsfaibles concentrations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que cesconcentrations semblent dénuées de répercussion clinique, l’utilisation decaptopril pendant l'allaitement n’est pas recommandée aux enfants nés avantterme ainsi que pendant les quelques premières semaines qui suiventl'accou­chement, du fait du risque théorique d'effets cardiovasculaires etrénaux et du manque d’expérience clinique.

Chez les nourrissons plus âgés, l’utilisation de captopril par une mèrequi allaite peut être envisagée si ce traitement lui est indispensable et sil'enfant fait l'objet d’une recherche de tous les effets indésirablespos­sibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme c’est le cas pour d’autres antihypertenseurs, l’aptitude àconduire un véhicule ou à utiliser des machines peut être réduite, notammentau début du traitement, lors de l’adaptation de la dose ou en cas deconsommation simultanée d’alcool, mais ces effets dépendent de lasensibilité individuelle.

4.8. Effets indésirables

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité : Très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors du traitement parle captopril et/ou des IEC :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : neutropénie/a­granulocytose (voir rubrique 4.4),pancytopénie, surtout chez les patients avec insuffisance rénale (voirrubrique 4.4), anémie (entre autres anémie aplasique et hémolytique),throm­bopénie, lymphadénopathie, éosinophilie, maladies autoimmunes et/oupositivité des taux d’AAN.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : anorexie.

Très rare : hyperkaliémie, hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques

Fréquent : troubles du sommeil.

Très rare : confusion, dépression.

Affections du système nerveux

Fréquent : modification du goût, vertiges.

Rare : somnolence, maux de tête et paresthésies.

Très rare : accidents vasculaires cérébraux, notamment accident vasculairecérébral et syncope.

Affections oculaires

Très rare : vision trouble.

Affections cardiaques

Peu fréquent : tachycardie ou tachyarythmie, angor, palpitations.

Très rare : arrêt cardiaque, choc cardiogénique.

Affections vasculaires

Peu fréquent : hypotension (voir rubrique 4.4), syndrome de Raynaud,rougeur, pâleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux irritative sèche (non productive) et dyspnée.

Très rare : bronchospasme, rhinite, alvéolite allergique/pne­umonie àéosinophiles.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, irritation gastrique, douleur abdominale,di­arrhée, constipation, bouche sèche.

Rare : stomatite/ulcé­rations aphteuses, angio-œdème intestinal (voirrubrique 4.4).

Très rare : glossite, ulcère peptique, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Très rare : diminution de la fonction hépatique et cholestase (notammentictère), hépatite, notamment nécrose, élévation des enzymes hépatiques etde la bilirubine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : prurit avec ou sans éruption, éruption cutanée etalopécie.

Peu fréquent : angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Très rare : urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe,pho­tosensibilisa­tion, érythrodermie, réactions pemphygoïdes et dermatiteexfo­liative.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare : myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : troubles de la fonction rénale, notamment insuffisance rénale,polyurie, oligurie, augmentation de la fréquence des mictions.

Très rare : syndrome néphrotique.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : impuissance, gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : douleur thoracique, fatigue, malaise.

Très rare : fièvre.

Investigations

Très rare : protéinurie, éosinophilie, hyperkaliémie, hyponatrémie,é­lévation de l’urémie, de la créatininémie et de la bilirubinémie,ba­isse du taux d’hémoglobine, d’hématocrite, des leucocytes, desthrombocytes, positivité des taux d’AAN, augmentation de la vitesse desédimentation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes du surdosage sont : hypotension sévère, choc, étatstuporeux, bradycardie, troubles électrolytiques et insuffisance rénale.

En cas d’ingestion récente, il convient d’instaurer des mesures pourprévenir l’absorption (par ex., lavage gastrique, administration­d’adsorbants et de sulfate sodique dans les 30 minutes suivant l’ingestion)et accélérer l’élimination.

En cas d’hypotension, le patient doit être mis en position de choc etrecevoir rapidement une supplémentation hydrosodée. Il faut envisager untraitement par l’angiotensine II. Une bradycardie ou des réactions vagalessévères doivent être traitées par une administration d’atropine.L’u­tilisation d’un pacemaker peut être envisagée.

Le captopril peut être éliminé de la circulation sanguine parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC) seuls, code ATC : C09AA01.

Le captopril est un inhibiteur compétitif très spécifique de l’enzyme deconversion de l’angiotensine I (IEC).

Les effets positifs des IEC découlent essentiellement de l’inhibition dusystème plasmatique rénine-angiotensine-aldostérone. La rénine est uneenzyme endogène formée par les reins et libérée dans la circulation, oùelle transforme l’angiotensinogène en angiotensine I, un décapeptidere­lativement inactif. L’angiotensine I est alors transformée en angiotensineII par l’enzyme de conversion de l’angiotensine, une peptidyldipep­tidase.L’angi­otensine II est un vasoconstricteur puissant qui provoque unevasoconstriction des artères, une élévation de la pression artérielle et uneaugmentation de la sécrétion d’aldostérone par les surrénales.L’in­hibition de l’IEC provoque une diminution des taux plasmatiquesd’an­giotensine II, ce qui entraîne une diminution de l’activitévaso­pressive et de la sécrétion d’aldostérone. Bien que la sécrétiond’al­dostérone diminue peu, une légère élévation des taux sériques depotassium est possible, associée à une perte hydrosodée et de liquide.L’arrêt du rétrocontrôle négatif de l’angiotensine II sur la sécrétionde rénine entraîne une élévation de l’activité rénineplasmati­que (ARP).

Une autre fonction de l’enzyme de conversion est la dégradation de labradykinine, un puissant peptide kinine vasodépresseur, en métabolitesinac­tifs. Par conséquent, l’inhibition de l’IEC entraîne une activitéaccrue du système kallicréine-kinine circulant et local, qui contribue à lavasodilatation périphérique par activation du système des prostaglandines :ce mécanisme pourrait contribuer à l’effet antihypertenseur des IEC et estresponsable de certains effets indésirables.

La baisse tensionnelle est habituellement maximale 60 à 90 minutes aprèsla prise orale d’une dose unique de captopril. La durée de l’effet estdose-dépendante. La baisse de la pression artérielle peut être progressive ;pour obtenir les effets thérapeutiques maximaux, plusieurs semaines detraitement peuvent être nécessaires. Les effets antihypertenseurs du captoprilet des diurétiques thiazidiques sont additifs.

Chez les patients atteints d’hypertension, le captopril abaisse la pressionartérielle en position couchée et debout, sans induire une élévationcompen­satoire de la fréquence cardiaque ni une rétention hydrosodée.

Lors des examens hémodynamiques, le captopril a induit une nette baisse dela résistance vasculaire périphérique. En général, on n’a observé aucunemodification cliniquement significative de la perfusion rénale ou du débit defiltration glomérulaire. Chez la plupart des patients, l’effetantihy­pertenseur s’est manifesté environ 15 à 30 minutes après la priseorale de captopril ; le pic d’effet a été atteint après 60 à 90 minutes.La baisse maximale de la pression sanguine après ingestion d’une dose biendéterminée de captopril s’observait en général après 3 à 4 semaines.A la dose quotidienne recommandée, l’effet antihypertenseur se maintient,même en cas de traitement prolongé. L’arrêt temporaire du captopriln’entraîne aucune élévation tensionnelle rapide ou excessive (rebond). Letraitement antihypertenseur par le captopril atténue égalementl’hy­pertrophie ventriculaire gauche.

Les examens hémodynamiques réalisés chez des patients avec insuffisancecar­diaque ont montré que le captopril réduit la résistance vasculairesys­témique périphérique et augmente la capacité veineuse. Ceci s’esttraduit par une diminution de la pré-charge et de la post-charge du cœur(diminution de la pression de remplissage ventriculaire). On a égalementobservé une augmentation du débit cardiaque, de l’indice de travail et de latolérance à l’effort lors d’un traitement par le captopril.

Dans une vaste étude contrôlée contre placebo, conduite chez des patientsavec dysfonctionnement ventriculaire gauche (FEVG ≤ 40 %) après infarctus dumyocarde, le captopril (traitement instauré entre le 3e et le 16e jourpost-infarctus) a allongé la survie et réduit la mortalité cardiovascula­ire.Par rapport au placebo, ce dernier effet s’est manifesté par undéveloppement plus lent de l’insuffisance cardiaque symptomatique et unbesoin moindre d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Par rapport auplacebo, on a également rapporté une baisse du taux de récidivesd’in­farctus et de revascularisations cardiaques et/ou du besoin de médicationcon­comitante par diurétiques et/ou digitaliques, ou de la nécessitéd’au­gmenter la dose de ces derniers. Une analyse rétrospective a montré quele captopril réduit le nombre de récidives d’infarctus et de procédures derevascularisation (aucun de ces deux aspects n’était un critère de jugementde l’étude).

Une autre vaste étude contrôlée contre placebo, menée chez des patientsen post-infarctus, a montré que le captopril (traitement instauré dans les24 heures suivant l’accident et poursuivi pendant 1 mois) réduitsignifi­cativement la mortalité à 5 semaines, par rapport au placebo.L’effet positif du captopril sur la mortalité totale restait visible, mêmeà 1 an. On n’a noté aucun effet négatif par rapport à la mortalitéprécoce au premier jour du traitement.

Les effets cardioprotecteurs du captopril sont observés, quels que soientl’âge ou le sexe du patient, la localisation de l’infarctus et lestraitements simultanés ayant une efficacité prouvée durant la périodepost-infarctus (thrombolytiques, bêta-bloquants et acideacétylsa­licylique).

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événements indésirableset certains événements indésirables graves tels (hyperkaliémie, hypotensionet insuffisance rénale) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo.

Néphropathie diabétique de type 1

Lors d’une étude clinique multicentrique, en double aveugle et contrôléecontre placebo, menée chez des diabétiques insulinodépendants (type 1),hypertendus ou non, avec protéinurie (l’utilisation concomitante d’autresantihy­pertenseurs était autorisée pour contrôler la pression sanguine), lecaptopril a réduit significativement (de 51 %) le délai jusqu’au doublementdes taux initiaux de créatinine par rapport au placebo ; l’incidence del’insuffisance rénale terminale (dialyse, transplantation) ou de lamortalité était significativement plus faible sous captopril que sous placebo(51 %). Chez les patients diabétiques avec microalbuminurie, le traitement parle captopril a réduit l’excrétion d’albumine en l’espace de 2 ans.

L’effet d’un traitement par le captopril sur le maintien de la fonctionrénale vient s’ajouter aux effets positifs de la baisse tensionnelle.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le captopril est un médicament actif par voie orale qui ne nécessite aucunebiotran­sformation pour exercer son activité. L’absorption minimale moyenneest d’environ 75 %. Les pics plasmatiques sont atteints dans les 60–90minutes. La présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal réduitl’absorption d’environ 30–40 %. Environ 25–30 % du médicament circulantse lient aux protéines plasmatiques.

L’apparente demi-vie d’élimination du captopril inchangé dans le sangest de 2 heures environ. Plus de 95 % de la dose absorbée sont excrétésdans l’urine dans les 24 heures ; 40–50 % du médicament restent sous formeinchangée et les % restants sont des métabolites disulfides inactifs(captopril disulfide et captopril cystéine disulfide). Une diminution de lafonction rénale peut entraîner une accumulation du médicament. Il convientpar conséquent de réduire la dose et/ou d’allonger l’intervalle entre lesprises chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Les études animales montrent que le captopril ne traverse passignificati­vement la barrière hémato-méningée.

Allaitement

Chez douze femmes qui prenaient du captopril par voie orale à raison de100 mg 3 fois par jour, la concentration maximale dans le lait était enmoyenne de 4,7 μg/l et était atteinte 3,8 heures après l'administration. Enfonction de ces données, la dose quotidienne maximale qu'un nourrissonrecevrait serait inférieure à 0,002 % de la dose absorbée chaque jour parla mère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études animales avec le captopril, réalisées durant l’organogenèse,n’ont objectivé aucun effet tératogène, mais la substance a eu des effetstoxiques sur le fœtus chez plusieurs espèces, notamment mortalité du fœtusau terme de la gestation, retard de croissance et mortalité postnatale chezle rat.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogénèse et n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon de maïsprégélatinisé, acide stéarique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en PVC et aluminium.

Présentations :

20, 24, 28, 30, 45, 50, 56, 60, 80, 90, 100, 200, 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 348 036–0 4: 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 348 135–9 7: 24 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 348 037–7 2: 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 348 038–3 3: 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 348 040–8 3: 45 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 348 041–4 4: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 348 042–0 5: 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 348 043–7 3: 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 348 136–5 8: 80 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 348 044–3 4: 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 348 046–6 3: 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 348 137–1 9: 200 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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