CAPTOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 50 mg/25 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG 50 mg/25 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Captopril....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......50 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............25 mg

Pour un comprimé sécable

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont lapression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le captopril seul oul'hydrochlo­rothiazide se­ul.

4.2. Posologie et mode d'administration

CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG peut être administré en une ou deuxprises par jour avec ou sans nourriture chez les patients dont la pressionartérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le captopril seul oul'hydrochlo­rothiazide se­ul.

La posologie maximum quotidienne de 50 mg de captopril/25 mgd'hydrochlo­rothiazide ne doit pas être dépassée.

Si une baisse satisfaisante de la pression artérielle n'a pas été obtenue,un autre traitement antihypertenseur peut être associé (voir rubriques 4.3,4.4, 4.5 et 5.1).

Adulte

L'administration d'une association fixe de captopril etd'hydrochlo­rothiazide est habituellement recommandée après titration descomposants pris individuellement. La dose d'entretien habituelle est de50 mg/25 mg une fois par jour, le matin. Lorsque cela est cliniquementjus­tifié, un passage direct de la monothérapie à l'association fixe peutêtre envisagé.

Insuffisance rénale

Clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min: la posologie initialeest habituellement de 25 mg/12,5 mg en une prise par jour, le matin.

L'association captopril/hydrochlo­rothiazide est contre-indiquée chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min).

Populations particulières

Chez les patients présentant une déplétion hydrosodée, les patientsâgés et les patients diabétiques, la posologie initiale habituelle est de25 mg/12,5 mg en une prise par jour.

Population pédiatrique

Il n'y a aucune indication appropriée à l'utilisation deCAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG chez l'enfant.

Voie orale

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients(men­tionnés en rubrique 6.1) ou à tout autre inhibiteur de l’enzyme deconversion de l’angiotensine ou à tout autre sulfamide ;

· antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzymede conversion de l'angiotensine ;

· angio-œdème héréditaire/i­diopathique ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min.) ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· second et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· l’association de CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril / valsartan .CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir égalementrubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension

De rares cas d'hypotension ont été observés chez des patients présentantune hypertension non compliquée. Une hypotension symptomatique peut survenirplus particulièrement chez des patients hypertendus en état de déplétionhydrosodée suite à un traitement diurétique important, un régime hyposodé,une diarrhée, des vomissements ou une hémodialyse. La déplétion hydrosodéedoit être corrigée avant d'administrer un inhibiteur de l'enzyme de conversionet une dose initiale plus faible doit être envisagée.

Comme avec tout antihypertenseur, une baisse excessive de la pressionartérielle peut augmenter le risque d'infarctus du myocarde ou d'accidentvas­culaire cérébral chez les patients présentant une cardiopathie ischémiqueou une pathologie vasculaire cérébrale.

Si une hypotension se développe, le patient doit être placé en positionallongée. Un remplissage volémique par une solution saline administrée parvoie intraveineuse peut être nécessaire.

Hypertension rénovasculaire

Le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale augmente chez les patientsavec sténose bilatérale des artères rénales ou sténose artérielle rénalesur rein fonctionnellement unique traités par un inhibiteur de l'enzyme deconversion. La perte de la fonction rénale peut survenir même en cas demodification légère de la créatinine sérique. Chez ces patients, letraitement doit être initié sous surveillance médicale étroite avec desposologies faibles, une titration prudente et un suivi de la fonctionrénale.

Hypersensibilité / Angio-œdème

Un œdème angioneurotique de la face, des extrémités, des lèvres, de lalangue, de la glotte et ou du larynx, a été rapporté chez les patientstraités par inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris par le captopril.Cet effet peut apparaître à n'importe quel moment au cours du traitement. Dansce cas, le traitement par captopril doit être interrompu immédiatement et unesurveillance appropriée doit être mise en place pour s'assurer de la complèterésolution des symptômes avant la sortie du patient de l'hôpital. En cas degonflement limité à la face et aux lèvres, ces effets disparaissentgé­néralement sans traitement, toutefois les antihistaminiques ont été utilesà la résolution des symptômes.

Un œdème angioneurotique associé à un œdème du larynx peut être fatal.En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptibled'ob­struer les voies aériennes, un traitement approprié, pouvant inclurel'admi­nistration sous-cutanée d'une solution d'épinéphrine au 1/1000 (0,3 mlà 0,5 ml) et/ou des mesures de maintien de la liberté des voies aériennes,doit être mis en place rapidement.

L'incidence de l'angio-œdème est plus élevée chez les patients de couleurnoire traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion par rapport aux autrespatients.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'IECpeuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous IEC (voirrubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde la protéine mTOR (exemple : sirolimus, everolimus, temsirolimus) et lavildagliptine peut entrainer un risque accru d’angio-œdème (exemple :gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinterespi­ratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lorsde la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p.ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patientprenant déjà un IEC.

De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez lespatients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Ces patientsprésen­taient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ;dans certains cas il n'y avait pas d'angio-œdème facial au préalable et letaux de C1-estérase était normal. L'angio-œdème a été diagnostiqué lorsd'examens tels que scanner abdominal, échographie ou au cours d'une chirurgieet les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinaldoit être un diagnostic différentiel chez les patients traités par IEC seprésentant pour douleur abdominale (voir rubrique 4.8).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose deCAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG . Le traitement parCAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Toux

Une toux a été rapportée suite à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzymede conversion. Elle est non productive et caractérisée par sa persistanceainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement.

Insuffisance hépatique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été rarement associés à unsyndrome débutant par un ictère cholestatique et progressant vers une nécrosehépatique fulminante et parfois une issue fatale. On ignore le mécanisme de cesyndrome. Les patients sous traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion présentant un ictère ou une augmentation marquée des enzymeshépatiques doivent arrêter le traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion et recevoir une surveillance médicale appropriée.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie peut survenir durant le traitement avec un inhibiteur del'enzyme de conversion. Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ilsinhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement passignificatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Lespatients à risque de développer une hyperkaliémie comprennent les patientsayant une fonction rénale altérée, les patients diabétiques, les patientsatteints d’hypoaldosté­ronisme et/ou ceux recevant un traitement associé àdes diurétiques épargneurs potassiques, une supplémentation en potassium oudes substituts de sels contenant du potassium ou les patients prenant d'autressubstances actives pouvant entrainer une augmentation de la kaliémie (parexemple l'héparine, cotrimoxazole « association detriméthopri­me/sulfamétho­xazole ») et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Sil'administration concomitante des produits susmentionnés est considérée commenécessaire, il est recommandé de surveiller la kaliémie et la fonctionrénale régulièrement (voir rubrique 4.5).

Rétrécissement aortique et mitral / myocardiopathie obstructive / choccardiogénique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avecprécaution chez les patients présentant un rétrécissement valvulaire ou unobstacle à l'éjection ventriculaire gauche et évités en cas de choccardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

Neutropénie / agranulocytose

Une neutropénie/a­granulocytose, une thrombopénie et une anémie ont étérapportées chez les patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, dont le captopril. La neutropénie survient rarement chez lespatients à fonction rénale normale et ne présentant pas d'autres facteurs derisque. Le captopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez lespatients ayant une collagénose, chez ceux recevant un traitementimmu­nosuppresseur, en cas de traitement par allopurinol ou procaïnamide ou encas d'association de ces facteurs de risque, particulièrement en présenced'une insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ontprésenté des infections graves qui, dans un petit nombre de cas, n'ont pasrépondu à une antibiothérapie intensive.

Si le captopril est administré à ces patients, il est conseilléd'ef­fectuer une numération des globules blancs et de la formule leucocytaireavant le début du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les troispremiers mois du traitement par captopril et périodiquement par la suite.Pendant le traitement, chaque patient doit recevoir comme consigne de signalertout signe d'infection (par exemple, maux de gorge, fièvre) et une numérationde la formule leucocytaire doit être effectuée. Le captopril et tout autretraitement concomitant en cause (voir rubrique 4.5) seront interrompus si uneneutropénie (granulocytes neutrophiles < 1000/mm3) est détectée oususpectée.

Chez la plupart des patients, la numération des neutrophiles revientrapidement à la normale après arrêt du captopril.

Protéinurie

Une protéinurie peut survenir, notamment chez les patients présentant uneinsuffisance rénale préexistante ou recevant des doses relativement élevéesd'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Une protéinurie totale excédant 1 g par jour a été observée chezenviron 0,7% des patients traités par captopril.

La majorité des patients avait une pathologie rénale préexistante ou avaitreçu des doses relativement élevées de captopril (plus de 150 mg/jour) oules deux. Un cinquième des patients protéinuriques ont présenté un syndromenéphro­tique. Dans la plupart des cas, la protéinurie a diminué ou totalementrégressé en six mois, que le traitement par captopril ait été poursuiviou non.

Les patients atteints de protéinurie ont rarement présenté desaltérations des paramètres de la fonction rénale, tels que l'urée ou lacréatinine.

Une estimation de la protéinurie (« test-bandelette » sur les premièresurines du matin) doit être effectuée, avant le début du traitement etpériodiquement par la suite, chez les patients avec antécédents de pathologierénale.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une désensibilisation

Des réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant le pronostic vital ontrarement été rapportées chez des patients suivant un traitement dedésensibilisation au venin d'hyménoptères alors qu'ils recevaient un autretraitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Chez les mêmespatients, l'arrêt temporaire de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion a permisd'éviter ces réactions mais celles-ci sont réapparues suite à une repriseinvolon­taire. Par conséquent, une surveillance particulière doit êtreexercée chez les patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion quisuivent ce type de désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une dialyse à haut débit/aphérèse deslipoprotéi­nes (LDL)

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientshémodi­alysés avec des membranes de dialyse à haut débit ou soumis à uneaphérèse des lipoprotéines de faible densité par absorption sur dextranesulfate. Chez ces patients, un changement de type de membrane de dialyse ou declasse de médicament doit être envisagé.

Intervention chirurgicale/a­nesthésie

Une hypotension peut survenir chez des patients subissant une interventionchi­rurgicale majeure ou traités par un agent anesthésique. En casd'hypotension celle-ci pourra être corrigée par un remplissage volémique.

Patient diabétique

La glycémie fera l'objet d'une surveillance particulière chez les patientsdiabétiques préalablement traités par antidiabétiques oraux ou par insuline,notamment pendant le premier mois de traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion.

Comme observé avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG est apparemment moins actifsur la pression artérielle chez les personnes de couleur noire que chez lesautres personnes, probablement en raison d'une plus forte prévalence d'un tauxde rénine bas dans la population noire hypertendue.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'une maladie rénale, les thiazidiques peuventprovoquer une augmentation de l'urémie. Des effets liés à l'accumulation duproduit peuvent survenir chez les insuffisants rénaux.

En cas de survenue d'une insuffisance rénale évolutive, révélée par uneaugmentation de l'urémie, le traitement sera soigneusement réévalué etl'arrêt du traitement diurétique sera discuté (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou une hépatopathie évolutive, desaltérations même discrètes de l'équilibre hydro-électrolytique pouvantdéclencher la survenue d'un coma hépatique (voir rubrique 4.3).

Effets métaboliques et endocriniens

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose.Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline oudes hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire. Un diabète sucré latentpeut se révéler pendant un traitement par thiazidiques.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéassociées au traitement par diurétiques thiazidiques. Chez certains patients,un traitement thiazidique peut précipiter la survenue d'une hyperuricémie oud'une goutte.

Déséquilibre électrolytique

Comme pour tout patient suivant un traitement diurétique, un dosage desélectrolytes sériques doit être effectué à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorot­hiazide, peuvent provoquer undéséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalosehypochlo­rémique). Les signes d'alerte d'un déséquilibre hydroélectroly­tiquesont les suivants: sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie,som­nolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire,hy­potension, oligurie, tachycardie et troubles gastriques tels que nausées ouvomissements. Alors que l'utilisation des diurétiques thiazidiques peutentraîner une hypokaliémie, le traitement concomitant par captopril peutréduire l'hypokaliémie provoquée par les diurétiques. Le risqued'hypoka­liémie est plus important chez les patients atteints d'une cirrhosehépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez lespatients dont l'apport oral électrolytique est inadéquat et chez les patientstraités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH (voirrubrique 4.5).

Par temps chaud une hyponatrémie de dilution peut survenir chez les patientsprésentant des œdèmes. En règle générale, le déficit en chlore estmodéré et ne nécessite habituellement pas de traitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium etprovoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absencede désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peutrévéler une hyperparathyroïdie masquée. Le traitement par thiazidiques doitêtre interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été montréeavec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

Contrôle antidopage

L'hydrochlorot­hiazide contenu dans ce médicament peut induire uneréaction positive lors d'un contrôle anti-dopage.

Autres

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez des patients avec ousans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.

La possibilité d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateuxdis­séminé a été rapportée.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent causer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé.L’hydrochlo­rothiazide étant un sulfonamide, seuls quelques cas isolés deglaucome aigu à angle fermé ont été rapportés à ce jour sans lien decausalité définitive avec la prise de l’hydrochlorot­hiazide. Lessymptômes qui incluent une apparition soudaine de la diminution de l’acuitévisuelle ou les douleurs oculaires surviennent en général quelques heures ouquelques semaines qui suivent l’initiation du traitement. Un glaucome aigu àangle fermé non traité peut conduire à la perte définitive de la vision. Lepremier traitement consiste à arrêter aussi rapidement que possiblel’hydrochlo­rothiazide. Des mesures médicales ou chirurgicales doivent êtreenvisagées si la pression intraoculaire demeure non contrôlée.

Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermépourraient inclure des antécédents d’allergie à la pénicilline ou auxsulfonamides.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG doit être retiré et untraitement approprié doit être administré. L’hydrochlorot­hiazide ne doitpas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à lasuite d’une prise d’hydrochlorot­hiazide.

Grossesse

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ne doivent pas être débutés aucours de la grossesse. A moins que le traitement par inhibiteur de l’enzymede conversion ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé auxpatientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement parinhibiteur de l’enzyme de conversion doit être arrêté immédiatement et sinécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques4.3 et 4­.6).

Risque d'hypokaliémie

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie. Une surveillanceré­gulière de la kaliémie doit être effectuée.

Association avec le lithium

CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG est déconseillé en association avec lelithium en raison d'une potentialisation de la toxicité du lithium (voirrubrique 4.5).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques épargneurs de potassium , suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium ou d’autres médicamentshy­perkaliémiants

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion atténuent la perte potassiqueinduite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (exemple: spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments en potassium, oules sels de régime contenant du potassium peuvent entraîner des augmentationssig­nificatives de la kaliémie. Si l'utilisation concomitante est indiquée enraison d'une hypokaliémie démontrée, ils doivent être utilisés avecprécaution et avec un contrôle fréquent de la kaliémie. Il convientégalement de faire preuve de prudence lors de l’administration deCAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG avec les médicamentssus­mentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante estindiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’unesurveillance fréquente de la kaliémie. (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)

Un traitement préalable avec des diurétiques à dose élevée peutprovoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lors de l'instauration dutraitement par le captopril (voir rubrique 4.4). Les effets hypotenseurs peuventêtre réduits par arrêt du diurétique, par augmentation de la prise sodée ouhydrique et l'initiation d'un traitement par une faible dose de captopril.Cepen­dant, les études spécifiques avec l'hydrochlorot­hiazide ou lefurosémide n'ont pas mis en évidence d'interactions médicamenteuses­cliniquement significatives.

+ Autres agents antihypertenseurs

Le captopril a été administré sans problème avec d'autresantihy­pertenseurs communément utilisés (bêtabloquants, inhibiteurs calciquesà longue durée d'action). L'administration concomitante de ces agents peutpotentialiser les effets hypotenseurs du captopril.

Un traitement concomitant par nitroglycérine et autres dérivés nitrés oupar vasodilatateurs devra être administré avec prudence.

+ Alpha-bloquants

L’administration concomitante d’alpha-bloquants peut potentialiser leseffets antihypertenseurs du captopril et augmenter le risque d’hypotensionor­thostatique.

+ Traitement de l'infarctus aigu du myocarde

Le captopril peut être administré en association avec l'acideacétyl­salicylique (à doses cardiologiques), les thrombolytiques, lesbêtabloquants et/ou les dérivés nitrés chez des patients ayant subi uninfarctus du myocarde.

+ Antidépresseurs tricycliques / antipsychotiques

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent augmenter les effetshypotenseurs de certains antidépresseurs tricycliques et des antipsychotiqu­es(voir rubrique 4.4). Il existe un risque d'hypotension orthostatique.

+ Allopurinol, procaïnamide, cytostatiques ou immunosuppresseurs

L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutaugmenter le risque de leucopénie et particulièrement lorsque ce dernier estutilisé à des doses supérieures à celles actuellement recommandées.

+ Sympathomimétiques

Ils peuvent réduire les effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l'enzymede conversion; les patients doivent être surveillés étroitement.

+ Antidiabétiques

Des études pharmacologiques ont montré que les inhibiteurs de l'enzyme deconversion, dont le captopril, peuvent majorer les effets hypoglycémiants del'insuline et des antidiabétiques oraux comme les sulfonylurées chez lesdiabétiques. Lorsque cette interaction, très rare, survient, il peut s'avérernécessaire de réduire la posologie de l'antidiabétique pendantl'admi­nistration simultanée de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+Amphotéricine B (voie parentérale), carbénoxolone, corticostéroïdes,cor­ticotrophine (ACTH) ou laxatifs stimulants

L'hydrochlorot­hiazide peut majorer le déséquilibre électrolytiqu­e,particulière­ment l'hypokaliémie.

+ Sels de calcium

Une association avec les diurétiques thiazidiques peut entraîner uneélévation de la calcémie suite à une réduction de l'élimination.

+ Digitaliques

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques peut augmenter le risque detoxicité digitalique.

+ Cholestyramine et colestipol

Ils peuvent retarder ou diminuer l'absorption de l'hydrochlorot­hiazide.

L'administration des diurétiques sulfamides doit avoir lieu au moins uneheure avant, ou entre quatre et six heures après celle de ces médicaments.

+ Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple, chlorure de tubocurarine)

Les effets de ces produits peuvent être potentialisés parl'hydrochlo­rothiazide.

+ Médicaments induisant des torsades de pointe

En raison du risque d'hypokaliémie, l'hydrochlorot­hiazide doit êtreadministré avec prudence en association avec les médicaments induisant destorsades de pointe, par exemple certains antiarythmiques, certainsantip­sychotiques et d'autres produits connus pour induire des torsades depointe.

+ Carbamazépine

L’administration concomitante de carbamazépine etd’hydrochlo­rothiazide a été associée à un risque d’hyponatrémi­esymptomatiqu­e. Les taux d’électrolytes doivent être surveillés pendantl’admi­nistration concomitante. Si possible, une autre classe de diurétiquesdoit être utilisée.

+ Lithium

Une augmentation réversible de la lithémie et de la toxicité du lithium aété rapportée lors de l'administration concomitante de lithium et d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion. L'administration concomitante dediurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium etamplifier le risque déjà accru avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversionde toxicité du lithium. L'association du captopril et del'hydrochlo­rothiazide avec le lithium est donc déconseillée, mais sil'association est jugée nécessaire, une surveillance étroite de la lithémiedoit être effectuée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Il a été décrit un effet additif des anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS) et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur l'augmentation de lakaliémie, tandis que la fonction rénale peut décroître. En principe, ceseffets sont réversibles. De rares cas d'insuffisance rénale aiguë peuventsurvenir, particulièrement chez les patients à fonction rénale altéréecomme les personnes âgées ou les personnes déshydratées. Une administration­chronique d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduire l'effetantihy­pertenseur de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion. L'administrati­ond'AINS peut réduire l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur desdiurétiques thiazidiques.

+ Biochimie

Le captopril peut conduire à un faux positif lors de la recherche urinaired'acétone.

L'hydrochlorot­hiazide peut provoquer des interférences lors de larecherche de bentiromide.

Les thiazidiques peuvent diminuer les taux sanguins d'iode lié auxprotéines, sans apparition de signes thyroïdiens.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets des composants de l'association sur la grossesse,l'u­tilisation CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG n'est pas recommandéependant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).

L'utilisation de CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG est contre-indiquéependant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse (cf rubriques4.3 et 4­.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au cours du 1er trimestre de la grossessene permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtreétroitement surveillés sur le plan tensionnel (hypotension) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

L’expérience de l’hydrochlorot­hiazide durant la grossesse estlimitée, particulièrement pendant le premier trimestre. Les études chezl’animal sont insuffisantes. L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrièreplacen­taire. Compte tenu du mécanisme d’action pharmacologique del’hydrochlo­rothiazide, son utilisation pendant le second et le troisièmetrimestre de la grossesse peut altérer la circulation fœtoplacentaire et peutinduire des effets fœtaux et néonatals comme un ictère, des altérations del’équilibre électrolytique et une thrombocytopé­nie.L’hydrochlo­rothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter un œdèmegestationnel, une hypertension gestationnelle ou une prééclampsie à cause durisque de diminution du volume plasmatique et de l’hypoperfusion placentaire,sauf si un effet bénéfique est attendu sur l’évolution de la maladie.L’hydrochlo­rothiazide ne doit pas être utilisé pour l’hypertensio­nessentielle chez la femme enceinte excepté dans de rares cas où aucun autretraitement ne peut être utilisé.

Des données limitées de pharmacocinétique ont mis en évidence de faiblesconcen­trations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2).

Bien que ces concentrations ne semblent pas être significatives sur le planclinique, l'utilisation de CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG n'est pasrecommandée en cas d'allaitement d'enfants prématurés et pendant lespremières semaines après l'accouchement, du fait du risque hypothétiqued'ef­fets cardiovasculaire et rénal en l'absence d'une expérience cliniqueinsuf­fisante.

En cas d'allaitement d'un enfant plus âgé, l'utilisation deCAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG chez la mère peut être envisagée sicelui-ci lui est nécessaire et si l'enfant est surveillé pour les effetsindésirables.

L’hydrochlorot­hiazide est excrétée dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation deCAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG durant l’allaitement n’est pasrecommandée. Si CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG est utilisé au cours del’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faiblespossibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme avec les autres antihypertenseurs, l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines peut être réduite, au début dutraitement, à la modification de la posologie et lors de la prise concomitanted'al­cool. Cependant, ceci est fonction de la sensibilité individuelle dupatient.

4.8. Effets indésirables

La fréquence est définie en utilisant la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥1/100, à <1/10); peu fréquent(≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) et trèsrare (< 1/10 000) et inconnu (la fréquence ne peut être évaluée àpartir des données disponibles).

Les effets indésirables rapportés lors du traitement par le captopril et/oules inhibiteurs de l'enzyme de conversion incluent les effets suivants:

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare: neutropénie/a­granulocytose (voir rubrique 4.4), pancytopéniepar­ticulièrement chez les patients avec une fonction rénale altérée (voirrubrique 4.4), anémie (y compris aplasique et hémolytique), thrombopénie,lym­phadénopathie, éosinophilie, maladies auto-immunes et/ou anticorpsanti­nucléaires positifs.

Affections du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: anorexie

Très rare: hyperkaliémie, hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques

Fréquent: troubles du sommeil.

Très rare: confusion, dépression.

Affections du système nerveux

Fréquent: altération du goût, sensations vertigineuses.

Peu fréquent : céphalées, paresthésie.

Rare: somnolence.

Très rare: incidents cérébrovasculaires, y compris accident vasculairecérébral, insuffisance vasculaire cérébrale et syncope.

Affections oculaires

Très rare: vision trouble.

Affections cardiaques

Peu fréquent: tachycardie ou tachyarythmie, angor, palpitations.

Très rare: arrêt cardiaque, choc cardiogénique.

Affections vasculaires

Peu fréquent: hypotension (voir rubrique 4.4), syndrome de Raynaud, flush,pâleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: toux sèche et irritative (non productive) (voir rubrique 4.4) etdyspnée.

Très rare: bronchospasme, rhinite, alvéolite allergique/pne­umopathie àéosinophiles.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, vomissements, irritations gastriques, douleursabdomi­nales, diarrhée, constipation, sécheresse buccale, ulcèregastro-intestinal.

Rare: stomatite/ulcé­ration aphteuses, angio-œdème intestinal (voirrubrique 4.4).

Très rare: glossite, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Très rare: troubles de la fonction hépatique et cholestase (incluantl'ictère), hépatite incluant la nécrose, élévations des enzymes hépatiqueset de la bilirubine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: prurit, rash, et alopécie.

Peu fréquent: angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Très rare: urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe,pho­tosensibilité, réactions pemphigoïdes, érythrodermie et dermatiteexfo­liatrice.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare: myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires:

Rare: troubles de la fonction rénale dont insuffisance rénale, polyurie,oligurie, augmentation de la fréquence des mictions.

Très rare: syndrome néphrotique.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare: impuissance, gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent: douleur thoracique, fatigue, malaise.

Très rare: fièvre.

Investigations

Très rare: protéinurie, éosinophilie, hyperkaliémie, hyponatrémie,au­gmentation de l'urémie, de la créatinine et de la bilirubine sériques,baisse de l'hémoglobine, de l'hématocrite, des leucocytes, des plaquettes,an­ticorps antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse desédimentation.

Infections et infestations

Sialadénite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes)

Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinomeépider­moïde) (fréquence «indéterminée»). D'après les donnéesdisponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulativedose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussirubriques 4.4 et 5.1).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie, neutropénie/a­granulocytose, thrombopénie, anémie aplasique,anémie hémolytique, aplasie médullaire.

Affections du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, déséquilibreé­lectrolytique (notamment hyponatrémie et hypokaliémie), augmentation ducholestérol et des triglycérides.

Affections psychiatriques

Agitation, dépression, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux

Perte d'appétit, paresthésie, sensation de tête vide.

Affections oculaires

Xanthopsie, vision trouble transitoire, myopie aigüe et glaucome aigusecondaire à angle fermé, épanchement choroïdien (fréquenceindé­terminée)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Vertiges.

Affections cardiaques

Hypotension orthostatique, arythmie cardiaque.

Affections vasculaires

Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Détresse respiratoire (notamment pneumopathie inflammatoire et œdèmepulmonaire).

Très rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voirrubrique 4.4)

Affections gastro-intestinales

Irritation gastrique, diarrhée, constipation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Ictère (ictère par cholestase intrahépatique).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réaction de photosensibili­sation, rash, réaction de type lupusérythémateux disséminé, réactivation d'un lupus érythémateux disséminé,urti­caire, réaction anaphylactique, nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Spasme musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Altération de la fonction rénale, néphrite interstitielle.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fièvre, faiblesse.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage sont: une augmentation de la diurèse, undésordre électrolytique, une hypotension sévère, une altération de laconscience (incluant le coma), des convulsions, une parésie, des arythmiescardi­aques, une bradycardie et une insuffisance rénale.

En cas d'ingestion récente, des mesures doivent être prises pour empêcherl'absor­ption et accélérer l'élimination, par exemple le lavage gastrique,l'ad­ministration d'agents adsorbants et de sulfate de sodium dans les30 minutes suivant l'ingestion.

En cas d'hypotension, mettre le patient en position adaptée au choc etadministrer rapidement un supplément de chlorure de sodium et soluté deremplissage. Un traitement par angiotensine II peut être envisagé.

La bradycardie ou une réaction vagale étendue doivent être traitées parl'administration d'atropine. La pose d'un pacemaker peut être envisagée. Unesurveillance constante de l'hydratation, de l'équilibre électrolytique etacido-basique, du glucose sanguin est essentielle. En cas d'hypokaliémie, unesubstitution potassique est nécessaire.

Le captopril est hémodialysable. Le degré d'élimination del'hydrochlo­rothiazide par hémodialyse n'a pas été établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : captopril et diurétiques, code ATC :C09BA01.

CAPTOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE EG est l’association d'un inhibiteur del'enzyme de conversion, le captopril, et d'un diurétique antihypertense­ur,l'hydrochlo­rothiazide. L'association de ces composants a un effetantihyper­tenseur additif, qui entraîne une baisse de la pression artérielleplus importante que chacun des composants utilisés seuls.

Le captopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), c'est-à-direqu'il inhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine, enzyme impliquée dans laconversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictri­cestimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.

Il résulte de cette inhibition:

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

· une baisse des résistances périphériques totales (avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaires et rénaux) sans que cettebaisse s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe lorsd'un traitement au long cours. L'action antihypertensive du captopril semanifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations en rénine basses ounormales.

Le captopril est efficace à tous les stades de l'hypertension artérielle:légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la15è minute, et atteint un maximum entre 1 heure à 1 heure 30 aprèsl'admi­nistration du produit. La durée d'action est dose- dépendante et variede 6 à 12 heures.

La normalisation tensionnelle (PAD assis < 90 mmHg) chez les patientsintervient au bout de deux semaines à un mois de traitement, et l'efficacitédu produit se maintient dans le temps. Les patients sont également considérésrépon­deurs lorsque la PAD assis a diminué de 10% ou plus par rapport à lapression artérielle initiale.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond tensionnel.

Le traitement de l'hypertension artérielle par le captopril entraîne uneaugmentation de la compliance artérielle, un accroissement du débit sanguinrénal sans baisse significative du débit de filtration glomérulaire, ainsiqu'une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit parinhibition de la réabsorption du sodium dans le segment cortical de dilutiondes tubules rénaux. Il augmente l'élimination urinaire du sodium et du chlore,et à un degré moindre, l'élimination du potassium et du magnésium,augmen­tant ainsi la diurèse et exerçant un effet antihypertenseur.

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient pendant 6 à12 heures. L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques atteint unplateau au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirablescon­tinuent d'augmenter. En cas d'inefficacité du traitement, l'augmentation desdoses au- delà des posologies recommandées n'est pas utile et favorisel'appa­rition d'effets indésirables.

L'administration concomitante de captopril et d'hydrochlorot­hiazide aentraîné, au cours d'études cliniques, une réduction plus importante de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seuls.

L'administration de captopril inhibe le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueinduite par l'hydrochlorot­hiazide.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique entraîne un effet synergique et diminue en outre le risqued'hypoka­liémie induite par le diurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associéeà un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %:1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %:3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %:1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le captopril est rapidement absorbé après administration orale et atteintsa concentration sérique maximale environ une heure après son administration­.L'absorption minimale moyenne est d'environ 75%. Les pics plasmatiques sontatteints dans les 60 à 90 minutes. La présence d'aliments dans le tubedigestif réduit l'absorption d'environ 30 à 40%. Environ 25 à 30% de lasubstance circulante sont liés aux protéines plasmatiques. La demi-vied'élimination apparente du captopril inchangé dans le sang est d'environ2 heures. Plus de 95% de la dose absorbée sont éliminés dans les urines en24 heures; 40 à 50% sont retrouvés sous forme inchangée et le reste estformé de métabolites disulphides inactifs (captopril disulphide et captoprilcystéine disulphide). L'insuffisance rénale peut induire une accumulation.

Les études animales démontrent que le captopril ne traverse pas labarrière hématoencéphalique de façon significative.

L'absorption orale de l'hydrochlorot­hiazide est relativement rapide. Lademi-vie plasmatique moyenne à jeun varie de 5 à 15 heures.L'hy­drochlorothia­zide est éliminé rapidement par le rein et est excrétéinchangé (> 95%) dans les urines.

Chez 12 femmes ayant reçu un traitement oral par captopril à la posologiede 100 mg 3 fois par jour, les concentrations maximales de captopril dans lelait étaient de 4,7 µg/l 3,8 heures après la prise. On estime à partir deces données qu'un enfant allaité recevrait une dose quotidienne maximaleinférieure à 0,002% de la dose quotidienne de la mère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études réalisées chez l'animal pendant l'organogenèse avec lecaptopril et/ou l'hydrochlorot­hiazide n'ont montré aucun effet tératogènemais le captopril a entraîné une toxicité fœtale dans plusieurs espèces,incluant une mortalité fœtale en fin de grossesse, un retard de croissance etune mortalité post-natale chez le rat.

Les données précliniques basées sur les études conventionnelles desécurité pharmacologique, de toxicologie à dose répétée, de génotoxicitéet du pouvoir carcinogène, n'ont pas révélé d'autres risques spécifiquespour l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon de maïsprégélatinisé, acide stéarique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Pour les plaquettes (PVC/Aluminium) et le pilulier (Polypropylène) muni d'unbouchon (PEBD) avec fermeture de sécurité: 18 mois

Pour les plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium): 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

28, 30, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

28 ou 100 comprimés en pilulier (Polypropylène) muni d'un bouchon (PEBD)avec fermeture de sécurité.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 374 662 2 6: 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 374 663 9 4: 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 387 566 7 8: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 379 962 4 2: 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 379 963 0 3: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 374 664 5 5: 28 comprimés en pilulier (Polypropylène).

· 34009 568 982 2 0: 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 568 983 9 8: 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 568 984 5 9: 100 comprimés en pilulier (Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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