CARBAMAZEPINE MYLAN L.P. 200 mg, comprimé sécable à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARBAMAZEPINE MYLAN L.P. 200 mg, comprimé sécable à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carbamazépine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............200 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable à libération prolongée.

Comprimés ronds, plats, à bords biseautés, en forme de trèfle, de couleurblanche ou jaunâtre, portant une double barrette de sécabilité et4 entailles sur le bord.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Épilepsie

o épilepsie généralisée tonicoclonique

o épilepsie partielle

· Douleurs paroxystiques de la névralgie du trijumeau.

· Prévention des épisodes maniaques ou hypomaniaques dans le cadre despsychoses maniaco-dépressives, chez les patients résistants ou présentant descontre-indications au lithium.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie sera déterminée en fonction du contrôle des crises ou del'apparition d'effets indésirables. Les dosages plasmatiques permettent devérifier si un patient se situe ou non dans les taux thérapeutiques afind'expliquer l'absence de contrôle des crises ou le développement d'uneintolérance. Ceci est particulièrement utile en cas de polythérapiean­tiépileptique. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques decarbamazépine sont généralement entre 4 et 12 μg/l, ce qui correspond àune posologie de 400 à 1 200 mg par jour.

Dans certains cas, chez l'adulte, la dose maximale de 1 600 à 2 000 mgpeut être nécessaire.

Lors de la substitution d'une carbamazépine à libération immédiate, ladose quotidienne totale n'est généralement pas modifiée. Chez quelquespatients, il peut s'avérer nécessaire d'augmenter la dose quotidienne totale,notamment en cas de polythérapie antiépileptique.

En cas de maladie cardiovasculaire, d'insuffisance hépatique ou rénalesévères et chez le sujet âgé, une posologie réduite peut s'avérersuffisante.

En outre, pour certains patients, en raison de l'augmentation du métabolismepar auto-induction des enzymes hépatiques ou résultant d'interaction­smédicamenteu­ses dans le cadre d'une polythérapie, une posologie trèsdifférente des doses de départ et d'entretien recommandées ci-après peutêtre nécessaire.

Une recherche de l'allèle HLA-B*1502 devrait être effectuée autant quepossible avant instauration d'un traitement par carbamazépine chez les sujetsd'origines Thaïlandaise ou chinoise Han étant donné que sa présence seraitliée à un risque élevé de survenue d'un Syndrome de Stevens-Johnson(SSJ)(voir informations sur les tests génétiques et les réactions cutanéesmentionnées à la rubrique 4.4).

Épilepsie

La posologie est strictement individuelle et fonction du type et de lasévérité des symptômes. Mise en place du traitement avec une dose initialefaible, elle sera ensuite augmentée graduellement de façon à atteindre ladose d'entretien optimale convenant à chaque patient.

Une monothérapie antiépileptique par la carbamazépine est recommandéechaque fois que cela est possible. Lorsqu'on substitue la carbamazépine à unautre antiépileptique, la dose de ce dernier doit être réduiteprogres­sivement.

Lorsque la substitution de la carbamazépine par un autre traitementanti­épileptique s'avère nécessaire, celle-ci doit être réaliséeprogres­sivement par paliers et en aucun cas de manière brutale.

Tout arrêt du traitement par la carbamazépine se fera par réduction lentede la posologie.

Les comprimés de carbamazépine à libération prolongée peuvent êtrecassés en deux permettant ainsi d'administrer si nécessaire des dosesfractionnées à l'enfant ou à l'adulte.

* Les comprimés à libération prolongée de carbamazépine sontgénéralement déconseillés chez l'enfant de moins de 5 ans. Il estrecommandé de prescrire la carbamazépine sous une forme conventionnelle,com­primés à libération immédiate ou sirop.

Un traitement antiépileptique est un traitement au long cours.

En général, la diminution ou l’arrêt d’un traitement antiépileptiquedoit être considéré quand le patient n’a plus de crise d’épilepsiedepuis au moins 2 à 3 ans. L’ajustement de la posologie peut se faire chezles enfants en fonction du poids et non de l’âge.

Prévention des douleurs paroxystiques associées à la névralgie dutrijumeau

La dose initiale quotidienne recommandée est de 100 à 400 mg/jour decarbamazépine. La dose initiale la plus faible peut être suffisante chez lepatient âgé ou sensible. La posologie sera ensuite augmentée jusqu'àdisparition de la douleur, celle-ci étant habituellement obtenue avec une dosede 600 à 800 mg/jour répartie en 1 à 2 prises, la dose maximale étant de1 600 mg. La dose peut être réduite progressivement après la disparition dela douleur et le traitement peut éventuellement être suspendu au bout dequelques semaines en cas d'absence de récidive.

Prévention des épisodes dans le cadre des psychosesmaniaco-dépressives

La dose initiale de 100 à 400 mg par jour répartie en plusieurs prisesest augmentée progressivement jusqu'à la disparition des symptômes oujusqu'à 800 mg maximum. Dans des cas exceptionnels, un maximum de1 600 mg/jour, répartis en plusieurs prises, peut être nécessaire. La dosed'entretien recommandée est de 400 à 600 mg par jour, répartie en plusieursprises.

La prévention des épisodes dans le cadre des psychoses maniaco-dépressivesre­présente un traitement au long cours.

Afin de prévenir une interaction médicamenteuse, il est nécessaire demaintenir la concentration plasmatique de carbamazépine à un niveau inférieurà 8 μg/ml et le lithium à un taux thérapeutique minimal (0,3 à0,8 mEq/l), dans les cas exceptionnels où la carbamazépine est administréeen association avec le lithium en prévention dans le cadre de la psychosemaniaco-dépressive ne répondant pas au lithium en monothérapie. Touttraitement neuroleptique concomitant est à exclure et doit en outre avoir étéinterrompu au minimum 8 semaines avant l'instauration de la carbamazépine.

L'altération de la capacité de réagir rapidement se manifesteparti­culièrement en cas d'association avec le lithium (voir rubrique 4.7).

Population pédiatrique

Sans objet.

Le comprimé peut être divisé en deux moitiés égales et la dosequotidienne est généralement répartie en deux prises, pendant ou après lerepas, avec un peu d'eau. Les comprimés doivent être avalés entiers sans lescroquer, ni les écraser.

Pour les patients ayant des difficultés à avaler, les comprimés àlibération prolongée peuvent également être mis en suspension dans l'eau oùils se désintégreront sous forme de granules. Le mécanisme de la libérationprolongée étant conservé dans la suspension pendant un laps de temps assezbref la suspension devra donc, dans ce cas, être ingérée aussitôt.

4.3. Contre-indications

L'administration de carbamazépine est contre-indiquée en cas de :

· hypoplasie médullaire connue,

· anomalies de la conduction auriculo-ventriculaire,

· hypersensibilité à la substance active, ou aux substancesstruc­turellement apparentées (par exemple, les antidépresseurs tricycliques)ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· antécédents de porphyrie hépatique (par ex. : porphyrie aiguëintermittente, porphyrie mixte, porphyrie cutanée tardive,

· traitement concomitant avec des inhibiteurs de la monoamino-oxidase (IMAO)(voir rubrique 4.5),

· traitement concomitant avec le voriconazole (voir rubrique 4.5),

· préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Idées et comportements suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Uneméta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur desantiépileptiques a également montré une légère augmentation du risqued'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pasconnues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'uneaugmentation de ce risque pour la carbamazépine.

Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pourtout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement appropriédoit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées etde comportements suicidaires.

Grossesse et femmes en âge de procréer

La carbamazépine peut être associée à des dommages fœtaux lorsqu’elleest administrée chez la femme enceinte (voir rubrique 4.6). CARBAMAZEPINE MYLANL.P. 200 mg, comprimé sécable à libération prolongée ne doit êtreutilisé pendant la grossesse que si le rapport bénéfice-risque lejustifie.

En raison du risque tératogène potentiel pour le fœtus, des conseilsappropriés doivent être fournis sur les risques pendant la grossesse chez lesfemmes enceintes et les femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.6).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement par CARBAMAZEPINE MYLAN L.P. 200 mg, comprimé sécableà libération prolongée et pendant les deux semaines suivant la dernière dose(voir rubriques 4.5 « Contraceptifs hormonaux » et 4.6).

Réactions cutanées

Des réactions cutanées graves et menaçant dans certain cas le pronosticvital : nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome de Stevens-Johnson(SSJ), ont été décrites avec l’utilisation de la carbamazépine. On estimeque ces réactions se produisent chez 1 à 6 nouveaux utilisateurs sur10 000 dans les pays comprenant principalement des populations caucasiennes,mais le risque dans certains pays asiatiques a été estimé à un niveau10 fois plus élevé.

Des preuves de plus en plus nombreuses évoquent le rôle de différentsallèles HLA dans la prédisposition des patients à des effets indésirablesim­munitaires (voir rubrique 4.2).

Allèle HLA-B*1502 -dans la population chinoise Han, thaïlandaise et lesautres populations asiatiques

Il a été observé que la présence du HLA-B*1502 chez les sujets d'originethaïlan­daise ou chinoise Han a été fortement associée au risque de réactioncutanée sévère de type SSJ ou NET lors d'un traitement par carbamazépine. Laprévalence des porteurs de l’allèle HLA-B*1502 est d’environ 10 % dansles populations chinoise Han et thaïlandaise. Il est recommandé d’effectuer,dans la mesure du possible, une recherche de cet allèle chez ces sujets avantl’instauration d’un traitement par carbamazépine (voir rubrique 4.2). Si lerésultat de ce test est positif, la carbamazépine ne devrait pas êtreinstaurée chez ces patients, à l’exception des situations où aucune autrealternative thérapeutique n’est envisageable. Les patients pour lesquels larecherche de l'allèle HLA-B*1502 est négative ont un risque faible dedévelopper une réaction de type SSJ, mais ce risque ne doit pas êtrenégligé.

Certaines données suggèrent un risque accru de survenue du syndrome deStevens-Johnson ou NET graves associés à la carbamazépine dans d’autrespopulations asiatiques. À cause de la prévalence de cet allèle dans lesautres populations asiatiques (par exemple, supérieur à 15 % aux Philippineset en Malaisie), les tests génétiques dans les populations présentant unrisque d’être porteuses de l’allèle HLA-B*1502 peuvent êtreenvisagés.

La prévalence de l’allèle HLA-B*1502 est négligeable notamment dans lespopulations d’ascendance européenne, africaine ou hispanique, ainsi que chezles sujets japonais et coréens (< 1 %).

Allèle HLA-A*3101 – Population d’ascendance européenne et populationjaponaise

Certaines données suggèrent que l’allèle HLA-A*3101 est associé à unemajoration du risque d’événements indésirables cutanés induits par lacarbamazépine, notamment SSJ ou NET, éruption médicamenteuse avecéosinophilie (DRESS) ou pustulose exanthémateuse généralisée aiguë (AGEP)et éruption maculo-papuleuse moins sévères (voir rubrique 4.8) chez lespersonnes d’ascendance européenne et les Japonais.

La fréquence de l’allèle HLA-A*3101 varie largement entre les populationset­hniques. L’allèle HLA-A*3101 montre une prévalence de 2 à 5 % dans lespopulations européennes et d’environ 10 % dans la population japonaise.

La présence de l’allèle HLA-A*3101 peut aggraver le risqued’événements indésirables cutanés induits par la carbamazépine(prin­cipalement moins sévères) de 5,0 % dans la population générale à26,0 % chez les sujets d’ascendance européenne, tandis que son absence peutréduire le risque de 5,0 à 3,8 %.

Les données sont insuffisantes pour formuler une recommandation relative audépistage de l’allèle HLA-A*3101 avant le début du traitement par lacarbamazépine.

Si les patients d’ascendance européenne ou d’origine japonaise sontporteurs de l’allèle HLA-A*3101, l’administration de la carbamazépine peutêtre envisagée si les bénéfices peuvent prévaloir sur les risques.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes et surveillésétro­itement à la recherche de réactions cutanées. Le risque maximum desurvenue d’un SSJ ou d’une NET se situe dans les premières semaines detraitement.

En cas de symptômes ou signes de SSJ ou d’une NET (p. ex., éruptioncutanée progressive souvent accompagnée de cloques ou de lésions desmuqueuses), le traitement par carbamazépine doit être interrompu.

Le traitement du SSJ et de la NET a d’autant plus de chances de succès quele diagnostic a été fait tôt et que le médicament suspect a été arrêtéimmédia­tement. L’arrêt précoce est associé à un meilleur pronostic.

Si un patient a développé un SSJ ou une NET avec la carbamazépine, cettedernière ne doit jamais être reprise chez ce patient.

Limites du dépistage génétique

Les résultats d’un dépistage génétique ne peuvent jamais êtreremplacés par une vigilance clinique et une prise en charge appropriée dupatient. De nombreux patients asiatiques qui sont positifs pour le HLA-B*1502 etqui sont traités par carbamazépine ne développeront pas de SSJ/NET, et lespatients de n’importe quelle race négatifs pour le HLA-B*1502 peuventtoujours développer un SSJ / une NET. De même, des patients qui sont positifspour le HLA-A*3101 et qui sont traités par carbamazépine ne développeront pasde SSJ, NET, DRESS, AGEP ou une éruption maculo-papuleuse et des patients quisont négatifs pour le HLA-A* 3101 de n’importe quelle race pourrontnéanmoins développer ce type de réactions cutanées sévères. Le rôled’autres facteurs possibles dans le développement et la morbidité de ceseffets indésirables cutanés sévères, tels que les antiépileptiques, lacompliance, des médicaments supplémentaires, des comorbidités et le niveau desuivi dermatologique, n’a pas été étudié.

Autres réactions dermatologiques

Des réactions cutanées légères, par exemple un exanthème maculeux oumaculo-papuleux isolé, sont également possibles et le plus souventtransitoires et sans danger. Elles disparaissent habituellement en quelquesjours ou semaines, pendant la poursuite du traitement tel quel ou après unediminution de la posologie. Comme il peut être difficile de distinguer lespremiers signes d’une réaction cutanée légère transitoire de ceux d’uneréaction plus grave, les patients doivent cependant être maintenus soussurveillance étroite, en arrêtant immédiatement le médicament si laréaction s’aggrave avec la poursuite du traitement.

Il a été constaté que l’allèle HLA-A*3101 est associé à desréactions indésirables cutanées moins sévères à la carbamazépine etpermet de prédire leur risque de survenue, par exemple un syndromed’hyper­sensibilité aux anticonvulsivants ou une éruption cutanée sansgravité (éruption maculo-papuleuse). Il n’est cependant pas avéré quel’allèle HLA-B*1502 permet de prédire le risque des réactions cutanéessusmen­tionnées.

La prescription de carbamazépine exige que soient soigneusement examiné lerapport risque/bénéfice et nécessite la plus grande prudence dans lesconditions suivantes :

· anomalies hématologiques,

· anomalies du métabolisme du sodium,

· insuffisances cardiaque, hépatique et rénale sévères,

· grossesse et allaitement,

· dystrophie myotonique : risques de troubles de la conduction cardiaquechez ces patients.

Réactions hématologiques

L’agranulocytose et l’anémie aplasique ont été associées à lacarbamazépine. Cependant, compte tenu de la très faible fréquence de cestroubles, il est difficile d’obtenir une estimation significative du risque.Le risque global dans la population générale non traitée a été estimé à4,7 personnes par million et par an pour l’agranulocytose et à2,0 personnes par million et par an pour l’anémie aplasique.

Avant toute instauration d'un traitement par la carbamazépine, unhémogramme, une numération des plaquettes et un bilan biologique avec dosagedu fer et des électrolytes doivent être pratiqués. La formule sanguine doitêtre pratiquée une fois par mois au cours des cinq premiers mois, puis 2 à4 fois par an. La surveillance clinique est primordiale pendant toute la duréedu traitement. L'administration de carbamazépine doit être interrompue en casd'apparition de leucopénie ou de thrombopénie sévères.

Une diminution temporaire ou durable du nombre de leucocytes ou dethrombocytes se produit fréquemment avec l’utilisation de la carbamazépine.Ces effets sont cependant de nature passagère dans la majorité des cas, et ilest peu probable qu’ils soient le signe du développement d’une anémieaplasique ou d’une agranulocytose. Le traitement par carbamazépine doitcependant être interrompu en cas de survenue d’une leucopénie sévère(princi­palement une neutropénie) ou d’une thrombocytopénie accompagnée demanifestations cliniques, par exemple une fièvre ou un mal de gorge. Lacarbamazépine doit également être arrêtée en cas d’apparition de signesde dépression médullaire importante.

Tout patient prenant ce médicament doit être informé que l'apparition defièvre, d’un mal de gorge, d'éruption cutanée, d'ulcérations buccales,d'ap­parition spontanée d'ecchymoses, de purpura ou de pétéchies, de nausées,d’ictère et d’hépatomégalie, impose d'avertir tout de suite le médecintraitant.

En présence d'affections cardiovasculaires, d'affections hépatiques ourénales sévères et chez le sujet âgé, une surveillance rapprochée estnécessaire. La posologie doit être adaptée à chaque cas.

Crises d’épilepsie

La carbamazépine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant des crises de typologie mixte, y compris des crises d’absencetypiques ou atypiques. Dans tous les cas, la carbamazépine peut aggraver lesabsences. En cas d’aggravation des absences, le traitement par carbamazépinedoit être arrêté.

Comme avec d'autres antiépileptiques, la carbamazépine peut, dans certainscas, induire une augmentation de la fréquence des crises ou provoquerl'ap­parition de nouveaux types de crises. Ces phénomènes peuvent égalementrésulter d'un surdosage, d'une diminution des concentrations plasmatiques del'antiépileptique administré parallèlement ou d'un effet paradoxal.

Fonction hépatique

Des tests biologiques hépatiques doivent également être pratiqués avanttoute instauration du traitement, puis à intervalles réguliers, en particulierchez les patients ayant des antécédents d'affection hépatique et chez lespatients âgés. Les patients devront contacter leur médecin immédiatement siles symptômes d’une hépatite apparaissent : fatigue, perte d’appétit,nausées, jaunissement de la peau ou foie gonflé. L'apparition de signes etsymptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique impose l'interruption dutraitement par la carbamazépine.

Fonction rénale

Il est conseillé de réaliser une analyse d’urine et un dosage del’azote uréique sanguin (BUN) avant le début du traitement et à intervallesré­guliers.

Réactions d’hypersensibilité

La carbamazépine peut provoquer des réactions d’hypersensibilité, ycompris une éruption médicamenteuse avec éosinophilie (DRESS – Drug Rashwith Eosinophilia and Systemic Symptoms), une réactivation d’un HHV-6(herpès virus humain de type 6) associé au DRESS, une réactiond’hyper­sensibilité retardée multiviscérale pouvant affecter la peau, lefoie (canaux hépatobiliaires compris), les organes hématopoïétiques et lesystème lymphatique ou d’autres organes, individuellement ou ensemble, dansle cadre d’une réaction systémique (voir rubrique 4.8).

Il a été démontré que l’allèle HLA-A*3101 est associé à la survenued’un syndrome d’hypersensibilité, y compris une éruption cutanéemaculo-papuleuse.

Les patients qui ont présenté des réactions d’hypersensibilité à lacarbamazépine doivent être informés qu’environ 25 à 30 % d’entre euxpeuvent présenter des réactions d’hypersensibilité à l’oxcarbazépine.Une hypersensibilité croisée est possible entre la carbamazépine et lesantiépileptiques aromatiques (ex : la phénytoïne, la primidone et lephénobarbital).

Si des signes ou symptômes d’une réaction d'hypersensibi­litésurviennen­t, le traitement par carbamazépine doit être arrêtéimmédia­tement.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie peut se produire lors de la prise de carbamazépine. Chezles patients souffrant de problèmes rénaux préexistants associés à uneconcentration sérique basse du sodium ou chez les patients recevantconco­mitamment des médicaments faisant diminuer la concentration sérique dusodium, par exemple les diurétiques, la natrémie doit être mesurée avant letraitement. Elle doit être contrôlée deux semaines plus tard, puis tous lesmois pendant trois mois ou suivant la nécessité clinique. Les patients âgéssont particulièrement sensibles à ces facteurs de risque et, en cas deconstatation d’une hyponatrémie, la restriction hydrique est unecontre-mesure importante.

Hypothyroïdie

La carbamazépine peut diminuer la concentration des hormones thyroïdiennesvia une induction enzymatique, ce qui requiert une augmentation de la dose del’hormonothérapie substitutive (HTS) chez les patients hypothyroïdiens. Uncontrôle de la fonction thyroïdienne est recommandé afin d’ajuster la dosede la HTS.

En raison du risque de photosensibilité, les patients traités parcarbamazépine doivent éviter une exposition excessive au soleil pendant letraitement.

Contrôle des taux plasmatiques

Bien que les corrélations entre la posologie et les taux plasmatiques de lacarbamazépine, d’une part, et entre les taux plasmatiques et l’efficacitécli­nique ou la tolérance, d’autre part, soient plutôt faibles, un contrôledes taux plasmatiques peut néanmoins s’avérer utile dans les situationssuivantes : augmentation subite et importante du nombre de crises ; grossesse ;chez les enfants ou les adolescents ; en cas de suspicion de troubles de larésorption ; contrôle de la compliance ; en cas de suspicion d’un effettoxique lors de polymédication (voir rubrique 4.5).

Réduction de la dose et arrêt du traitement

L’arrêt brutal d’un traitement par la carbamazépine peut accélérerles crises d’épilepsie. Les patients doivent être sevrés progressivement dela carbamazépine sur une période de plusieurs mois. Lorsqu’un traitement parla carbamazépine doit être interrompu subitement, le passage à un nouvelantiépi­leptique doit se faire sous couvert d’un médicament adapté (p. ex.,benzodiazépines I.V. ou rectales, ou phénytoïne I.V.).

Effets endocrinologues

On a signalé un saignement utérin chez des femmes sous contraception­hormonale qui prenaient de la carbamazépine ; la fiabilité des contraceptifshor­monaux peut être influencée négativement par la carbamazépine et ilconvient de conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser d’autrescontra­ceptifs lorsqu’elles prennent de la carbamazépine (voirrubrique 4.6).

En cas de glaucome et de rétention urinaire, les patients doivent êtreinformés des risques éventuels associés à l'activité faiblementanticho­linergique de la carbamazépine. La pression intra-oculaire et lafonction rénale doivent être régulièrement contrôlées chez cespatients.

De fortes doses de carbamazépine peuvent être responsables de laréactivation d'une psychose latente et entraîner éventuellement agitation ouconfusion chez le patient âgé.

Chutes

Le traitement par carbamazépine a été associé à des cas d’ataxie,étou­rdissements, somnolence, hypotension, état confus, sédation pouvantentraîner des chutes et, en conséquence des fractures ou autres blessures.Chez les patients atteints de maladies, dans un état ou dont le traitement peutexacerber ces effets, une évaluation complète du risque de chutes doit êtreeffectuée régulièrement en cas de traitement à long-terme.

Alcool

La prise de boissons alcoolisées est formellement déconseillée, lacarbamazépine risquant d'en majorer les effets.

CARBAMAZEPINE MYLAN L.P. 200 mg, comprimé sécable à libérationprolongée contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) est la principale enzyme qui catalyse laformation du métabolite actif, la 10,11-époxycarbamazé­pine.L’adminis­tration simultanée d’inhibiteurs du CYP 3A4 peut augmenter lesconcentrations plasmatiques de carbamazépine et, de ce fait, accroître lerisque d’effets indésirables. L’administration simultanée d’inducteursdu CYP 3A4 peut stimuler le métabolisme de la carbamazépine et conduire ainsià une diminution possible des taux sériques de carbamazépine et de son effetthérapeutique. De la même manière, l’arrêt d’un inducteur du CYP 3A4peut diminuer le degré de métabolisation de la carbamazépine et induire uneaugmentation des taux plasmatiques de carbamazépine.

La carbamazépine est un puissant inducteur du CYP3A4 et d’autres systèmesenzyma­tiques de phase I et II du foie. L'administration concomitante decarbamazépine peut augmenter le métabolisme et donc diminuer lesconcentrations plasmatiques des médicaments éliminés par métabolisation.

Une attention particulière doit être attirée sur le fait que larifampicine est un puissant inducteur du CYP 450 et qu'elle diminue les tauxplasmatiques de la carbamazépine.

L’époxyde hydrolase microsomique humaine a été identifiée comme étantl’enzyme responsable de la formation du dérivé 10,11-transdiol de la10,11-époxycarbamazépine. L’administration simultanée d’inhibiteurs del’époxyde hydrolase microsomique humaine pourrait se traduire par uneaugmentation des taux plasmatiques de la 10,11-époxycarbamazépine.

Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) sont, de par leur structure,appa­rentés aux antidépresseurs tricycliques. L'utilisation de lacarbamazépine n'est pas recommandée en association avec les inhibiteurs de lamonoamine-oxydase (IMAO). Les IMAO doivent être arrêtés au moins 2 semainesou plus, si le tableau clinique le permet, avant d'administrer la carbamazépine(voir rubrique 4.3).

Une diminution du taux plasmatique de carbamazépine peut s'observer en casd'association avec d'autres inducteurs enzymatiques tels que :

Antiépileptiques : phénobarbital, phénytoïne, primidone, felbamate(environ 25 %), méthosuximide, oxcarbazépine, fosphénytoïne, progabide,val­promide, acide valproïque, phensuximide et clonazépam.

Antipaludiques : méfloquine.

Bronchodilatateurs ou anti-asthmatiques : théophylline, aminophylline.

Antituberculeux : rifampicine.

Antinéoplasiques : cisplatine ou doxorubicine.

Médicaments cardiovasculaires : digoxine.

Médicaments dermatologiques : isotrétinoïne.

En raison des interactions potentielles dans le cadre d'une polythérapiean­tiépileptique, les taux plasmatiques doivent faire l'objet d'une étroitesurveillance et la posologie doit être adaptée en conséquence. La mesuresanguine de leurs concentrations plasmatiques respectives peut varier d’unpatient à l’autre et, de plus, elle est généralement bidirectionnelle.

Les taux sériques de la carbamazépine peuvent être diminués en casd'administration concomitante de préparations contenant du millepertuis(Hy­pericum perforatum). Ceci est dû à l'effet inducteur sur les enzymesmétabolisant le médicament, qui peut persister jusqu'à deux semaines aprèsl'arrêt du traitement avec le millepertuis. Chez les patients prenant dumillepertuis, les taux sériques de la carbamazépine doivent être surveilléset le traitement avec le millepertuis doit être arrêté. Les taux decarbamazépine peuvent augmenter après l’arrêt du millepertuis. La dose decarbamazépine devra alors être ajustée.

Médicaments qui peuvent augmenter les taux plasmatiques du métaboliteactif 10,11-époxycarbamazépine

Les taux plasmatiques du métabolite actif 10,11-époxycarbamazépine peuventêtre augmentés avec : la quétiapine, la progabide, la loxapine, lavalnoctamide, le valpromide, l’acide valproïque, le felbamate (environ50 %), la primidone, le clonazépam et la digoxine.

L'augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine peutentraîner l'apparition de symptômes assimilés à des effets secondaires (voirrubrique 4.8 – p. ex. vertiges, fatigue, instabilité à la marche,diplopie). Si nécessaire, il convient de contrôler les taux plasmatiques decarbamazépine et de réduire la posologie, lorsque la carbamazépine estutilisée en même temps que les substances ci-dessous :

Analgésiques, anti-inflammatoires : dextropropoxyphène, propoxyphène,i­buprofène.

Androgènes : danazol.

Antibiotiques : antibiotiques macrolides (p. ex., érythromycine,tro­léandomycine, josamycine, clarithromycine), ciprofloxacine.

Antidépresseurs : désipramine, fluoxétine, fluvoxamine, néfazodone,pa­roxétine, trazodone, viloxazine.

Antiépileptiques : felbamate, lamotrigine, phénobarbital, primidone,sti­ripentol, vigabatrine.

Antifongiques : azoles (p. ex., itraconazole, kétoconazole, fluconazole,vo­riconazole). Des antiépileptiques alternatifs peuvent être recommandés auxpatients traités par itraconazole ou voriconazole.

Antihistaminiques : loratadine, terfénadine.

Antipsychotiques : olanzapine.

Antituberculeux : isoniazide.

Antiviraux : inhibiteurs de la protéase pour le traitement du VIH (p. ex.,ritonavir).

Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : acétazolamide.

Médicaments cardiovasculaires : diltiazem, vérapamil.

Médicaments gastro-intestinaux : éventuellement cimétidine,omé­prazole.

Relaxants musculaires : oxybutynine, dantrolène.

Neuroleptiques : loxapine, olanzapine, quétiadine

Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire : ticlopidine.

Autres interactions : jus de pamplemousse, nicotinamide (chez l’adulte etuniquement à forte posologie).

La carbamazépine peut faire baisser, diminuer ou supprimer l’activité decertains médicaments.

L'utilisation de la carbamazépine en association avec les substancesmédi­camenteuses mentionnées ci-après peut nécessiter un ajustement de laposologie pour assurer la réponse clinique recherchée, notamment lors del'instauration ou de l'interruption du traitement par la carbamazépine :

Analgésiques, anti-inflammatoires : fentanyl, méthadone, buprénorphine,pa­racétamol (l’administration à long terme du paracétamol et de lacarbamazépine peut être associée à une hépatotoxicité), phénazone,tramadol.

Antibiotiques : doxycycline, rifabutine.

Anticoagulants : anticoagulants oraux (p. ex., warfarine, phenprocoumone,di­coumarol, acénocoumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban et édoxaban).

Antidépresseurs : bupropion, citalopram, miansérine, sertraline,né­fazodone, trazodone.

Antidépresseurs tricycliques : imipramine, amitriptyline, nortriptyline,clo­mipramine.

Anti-émétiques : aprépitant.

Antiépileptiques : clobazam, clonazépam, éthosuximide, felbamate,lamo­trigine, eslicarbazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, primidone,tia­gabine, topiramate, acide valproïque, zonisamide.

Antifongiques : caspofungine, itraconazole, voriconazole. Desantiépileptiques alternatifs peuvent être recommandés aux patients traitéspar itraconazole ou voriconazole.

Anthelminthiques : albendrazole, praziquantel.

Antinéoplasiques : imatinib, cyclophosphamide, lapatinib, temsirolimus.

Antipsychotiques : clozapine, halopéridol, brompéridol, olanzapine,qu­étiapine, rispéridone, aripiprazole, palipéridone, ziprasidone.

Antiviraux : inhibiteurs de la protéase pour le traitement contre le VIH (p.ex., indinavir, ritonavir, saquinavir).

Anxiolytiques : alprazolam, midazolam, clobazam.

Bronchodilatateurs ou anti-asthmatiques : théophylline.

Contraceptifs : contraceptifs hormonaux (envisager d’autres méthodescontra­ceptives).

Médicaments cardiovasculaires : inhibiteurs des canaux calciques (groupe dela dihydropyridine, p. ex., félodipine), isradipine, digoxine, simvastatine,a­torvastatine, lovastatine, cérivastatine, ivabradine.

Corticostéroïdes : prednisolone, dexaméthasone.

Médicaments contre les troubles érectiles : tadalafil.

Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus.

Agents thyroïdiens : lévothyroxine.

Autres interactions médicamenteuses : quinidine, hydroquinidine,mét­hylphénidate, propranolol, flunarizine, produits contenant des œstrogèneset/ou de la progestérone (gestrinone, tibolone, torémifène).

Contraceptifs hormonaux

Pour les médicaments à base d'œstrogènes et/ou progestatifs, y comprisles contraceptifs oraux et le traitement hormonal substitutif (voir rubrique4.4), une autre méthode contraceptive fiable doit être utilisée. Chez lespatientes prenant des contraceptifs, il peut apparaître brutalement deshémorragies de privation ou un spotting imputables à la diminution del'activité du contraceptif. Ainsi, la carbamazépine peut annuler l’effetthérape­utique des médicaments contenant des œstrogènes et/ou desmédicaments contenant de la progestérone.

La carbamazépine peut diminuer les concentrations plasmatiques du bupropionet augmenter celles de son métabolite l'hydrobupropion.

L'association de carbamazépine à d'autres médicaments psychotropes, p. ex.neuroleptiques, antidépresseurs, sédatifs, hypnotiques, antalgiques,an­tihistaminiqu­es sédatifs, peut s'accompagner d'une augmentation de lafréquence des effets indésirables neurologiques.

L’association concomitante de carbamazépine à des anticoagulants orauxd’action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban et édoxaban) peutentraîner une diminution des taux plasmatiques des anticoagulants orauxd’action directe. De plus amples détails sont mentionnés dans le tableauci‑dessous :

Un risque augmenté de développer un syndrome de Stevens-Johnson existe encas d'association aux neuroleptiques.

L'association de carbamazépine et de paracétamol peut diminuer labiodisponibilité du paracétamol (acétaminophène) et l’association à longterme peut être associée à une hépatotoxicité.

La combinaison de carbamazépine et de lithium ou de métoclopramide, d’unepart, et celle de carbamazépine et de neuroleptiques (halopéridol,thi­oridazine), d’autre part, peut aggraver les effets indésirablesne­urologiques. Chez les patients prenant des neuroleptiques, la carbamazépineréduit les taux plasmatiques de ces médicaments et peut donc aggraver leurmaladie. Un ajustement des doses de neuroleptiques peut être nécessaire.

Les risques d'effets neurotoxiques peuvent être augmentés lors del'association de carbamazépine (ataxie) et de lithium (syndrome cérébelleux)même si les taux plasmatiques du lithium sont dans les limites de la normale(voir rubrique 4.2). Les autres symptômes de neurotoxicité possibles sont lessuivants : instabilité à la marche, nystagmus horizontal, hyper-réflexie,contrac­tions musculaires. Ces effets neurologiques sont réversibles à l'arrêtdu lithium.

L'hépatotoxicité de l'isoniazide peut être augmentée par lacarbamazépine.

L'association de carbamazépine et de diurétiques hypokaliémian­ts(diurétiques de l'anse et thiazides), par exemple l'hydrochlorot­hiazide et lefurosémide, peut induire une hyponatrémie (voir rubrique 4.4).

L'association de carbamazépine et anti-arythmiques, antidépresseur­scycliques ou érythromycine, augmente le risque d'anomalies de la conductioncar­diaque.

La carbamazépine peut réduire l'action des myorelaxants tels que lepancuronium. Un bloc neuromusculaire peut donc être plus rapidementréver­sible. Les patients doivent être surveillés en conséquence et laposologie du myorelaxant peut être augmentée si nécessaire.

En cas de traitement concomitant avec l'isotrétinoïne (anti-acnéique), ilconvient de surveiller les concentrations plasmatiques de carbamazépine car descas de modification imprévisible de la biodisponibilité de la carbamazépineet de son métabolite actif imputable à l'isotrétinoïne ont étésignalés.

La carbamazépine semble augmenter l'élimination des hormones thyroïdienneset par conséquent augmenter les besoins chez les patients atteintsd'hypot­hyroïdie. Un bilan thyroïdien sera donc pratiqué au début et àl'arrêt du traitement par carbamazépine en cas d'hormonothéra­piethyroïdien­ne substitutive. Un ajustement de la posologie de cette dernièrepeut s'avérer nécessaire.

L'administration concomitante de carbamazépine et de médicamentsin­hibiteurs la recapture de la sérotonine (p. ex., fluoxétine) peut entraînerun syndrome sérotoninergique toxique.

Les effets hématotoxiques graves de la clozapine peuvent être augmentés encas d'association à la carbamazépine.

Lors d’utilisation combinée de la carbamazépine et du lévétiracétam,on a rapporté une toxicité accrue induite par la carbamazépine.

Une augmentation de l'hypersensibilité (p. ex., éruptions cutanées,hype­réosinophilie) peut apparaître en cas d'association à laprocarbazine.

Comme les autres médicaments psycho-actifs, la carbamazépine peut réduirela tolérance à l’alcool. Les patients doivent donc s'abstenir de consommerde l'alcool pendant la durée du traitement.

Interférences avec les tests sérologiques

En raison de son interférence avec l’analyse par CLHP, la carbamazépinepeut entraîner des faux positifs pour la concentration de la perphénazine. Lacarbamazépine et son métabolite 10,11-époxyde peuvent induire desconcentrations faussement positives des antidépresseurs tricycliques avec laméthode du dosage immunologique par polarisation de fluorescence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer et contraception

En raison de l’interaction de la carbamazépine sur les médicamentscon­tenant des œstrogènes et/ou de la progestérone, une méthode decontraception alternative devra être utilisée pendant le traitement parcarbamazépine et pendant les deux semaines suivant la prise de la dernièredose (voir rubrique 4.5).

Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques engénéral :

Il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitéesle taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 %)de la population générale. Une augmentation du nombre d'enfants malformés aété observée dans la population traitée par une polythérapie, la partrespective des traitements et de la maladie n'a pas été réellementdéter­minée.

Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales etdes malformations cardiovasculaires.

Risque lié à la carbamazépine :

L'expérimentation animale met en évidence un effet tératogène.

Dans l'espèce humaine, le nombre de femmes traitées par la carbamazépine­pendant le premier trimestre dans les diverses études prospectives est encoretrop limité pour qu'on puisse tirer une conclusion précise en ce qui concernela réalité de ce risque malformatif. Cependant, quelques études suggèrent lapossibilité d'augmentation des anomalies de fermeture du tube neural, parexemple spina bifida, myéloméningocèle (le risque atteint 1 %, ce quicorrespond à un taux 10 fois supérieur à la normale), malformations pourlesquelles un diagnostic anténatal est possible ainsi que d’autres anomaliescongé­nitales, p. ex. : des malformations crânio-faciales et cardiovascula­ires,des hypospadias et des anomalies de divers systèmes corporels.

Compte tenu de ces données :

La carbamazépine ne peut être utilisée pendant la grossesse qu'après uneévaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice. Les femmes en âge deprocréer doivent être averties de la nécessité de la planification et de lasurveillance stricte de toute grossesse.

Si une femme est enceinte ou si une grossesse est envisagée :

· ceci représente l'occasion de peser à nouveau l'indication dutraitement ;

· dans l'épilepsie, si c'est possible, la carbamazépine sera prescrite enmonothérapie, à la dose minimale efficace, basée seulement sur la réponseclinique ;

· la surveillance des taux plasmatiques de carbamazépine est recommandée(voir rubrique 4.2).

Chez les femmes en âge de procréer, la carbamazépine doit, dans toute lamesure du possible, être prescrite en monothérapie, parce que l’incidencedes anomalies congénitales dans la descendance des femmes recevant untraitement combinant plusieurs antiépileptiques est plus importante que chezcelles qui sont traitées par une monothérapie.

Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par lacarbamazépine ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étantpréjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Surveillance et prévention :

La prévention par l'acide folique des anomalies du tube neural, chez lesfemmes enceintes traitées par la carbamazépine, n'est pas totalement étayéeà ce jour ; toutefois, étant donné que la déficience en acide folique due àl'inhibition enzymatique provoquée par la carbamazépine peut contribuer auxanomalies fœtales, il peut être bénéfique de prendre de l'acide folique2 mois avant la conception et pendant la grossesse.

Les patients doivent être informés du risque augmenté des malformations ;un examen prénatal est indiqué. Un diagnostic anténatal spécifique doitêtre proposé même aux femmes supplémentées en acide folique.

Chez le nouveau-né :

Les inducteurs enzymatiques ont pu provoquer :

· peu fréquemment, un syndrome hémorragique survenant dans les24 premières heures de la vie chez le nouveau-né de mère traitée. Uneprévention par la vitamine K1 per os chez la mère dans le mois précédantl'ac­couchement et un apport adapté au moment de la naissance chez lenouveau-né semblent appropriés ;

· rarement, des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de laminéralisation osseuse.

On a observé quelques cas de convulsions ou de dépressions respiratoires,ainsi que quelques cas de vomissements, de diarrhée et/ou de diminution de laprise de nourriture ont également été rapportés chez des nouveau-néslorsque la mère avait pris des anticonvulsivants. Ces réactions peuvent êtreune manifestation d’un syndrome de privation néonatal.

La carbamazépine et son principal métabolite, l’époxycarbama­zépine,sont tous les deux présents dans le lait maternel à des concentration­sd’environ 25 à 60 % de la concentration plasmatique totale. Compte tenu dela possibilité d'apparition d'effets indésirables non dose‑dépendants, parprécaution, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.L'a­llaitement sera interrompu en cas de signes de sédation.

Des hépatites cholestatiques ont été rapportées chez les nouveau-nésexposés à la carbamazépine pendant la grossesse ou durant l’allaitement.C’est pourquoi, les nourrissons allaités dont les mères sont traitées parcarbamazépine devront être étroitement surveillés pour déceler tout effetindésirable hépatobiliaire.

Dans de rares cas, on a rapporté une diminution de la fertilité chezl’homme et/ou une spermatogénèse anormale.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La carbamazépine agit de façon importante sur la capacité à conduire unvéhicule ou à utiliser des machines. Les réactions du patient peuvent êtreinfluencées négativement par des étourdissements, une somnolence, de lafatigue, une ataxie, une diplopie, une vision trouble, en particulier en débutde traitement. La capacité de réaction du patient peut être altérée encoreplus en cas d'utilisation de doses élevées ou d'association de lacarbamazépine à d'autres médicaments agissant sur le système nerveuxcentral, ou à des boissons alcoolisées. Les patients devront être avertis desdangers que peuvent représenter la conduite de véhicules et/ou l'utilisationde machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ci-après semblent être dose‑dépendants (doseinitiale très élevée ou chez les patients âgés) et sont observés notammenten début de traitement. Ils peuvent céder spontanément en quelques jours ouaprès une réduction temporaire de la posologie : étourdissemen­ts,céphalées, ataxie, somnolence, fatigue, diplopie, nausées, vomissements etréactions allergiques cutanées.

Les effets indésirables liés à la dose diminuent (ou disparaissent)gé­néralement après quelques jours, soit spontanément, soit après réductiontemporaire de la dose. Les effets indésirables au niveau du système nerveuxcentral peuvent être la manifestation d’un surdosage relatif ou d’unefluctuation significative du taux plasmatique. Dans ces cas, il est conseilléd’assurer un contrôle des taux plasmatiques et de fractionner la dosequotidienne en doses plus petites.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par système-organe et parfréquence. La classification selon la fréquence utilise la convention suivante: très fréquents (> 1/10), fréquents (> 1/100 – < 1/10), peufréquents (> 1/1 000 – < 1/100), rares (> 1/10 000 – <1/1 000) et très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Fréquence indéterminée : réactivation d’une infection avec HHV-6(herpès virus humain de type 6).

Très fréquents : leucopénie.

Fréquents : éosinophilie, thrombocytopénie.

Rare : lymphadénopathie, leucocytose.

Très rare : agranulocytose, anémie aplasique, érythroblasto­pénie,anémie, anémie mégaloblastique, réticulocytose, anémie hémolytique,splé­nomégalie, pancytopénie.

Fréquence indéterminée : aplasie médullaire.

Selon les données publiées, le trouble le plus fréquemment décrit est uneleucopénie bénigne, transitoire dans 10 % des cas, tandis que 2 % sontpersistants.

Peu fréquents : réaction d'hypersensibilité retardée systémique avecfièvre, éruptions cutanées, vascularite, adénopathies, pseudolymphome,ar­ticulations douloureuses (arthralgies), leucopénie, éosinophilie,hy­pogammaglobuli­ménie, hépatomégalie et splénomégalie ou anomalies destests hépatiques et syndrome de disparition des voies biliaires, cesmanifestations se combinant de diverses manières. D'autres organes tels que lespoumons, les reins, le pancréas et le muscle cardiaque peuvent également êtreaffectés.

Très rares : réaction allergique généralisée aiguë, réactionsanap­hylactiques, angio-œdème, hypogammaglobu­liménie.

Fréquence indéterminée : rash dû à des médicaments avec éosinophilieet symptômes systémiques (DRESS).

Fréquents : gain de poids, hyponatrémie.

Fréquents : rétention hydrique.

Rares : carence en acide folique, perte d’appétit.

Peu fréquents : confusion et agitation chez le patient âgé, étatdépressif, agressivité, troubles de la pensée, hallucinations (visuelle etauditive), activation d’une psychose latente.

Rares : agitation, manie.

Très rares : phobies.

Très fréquents : étourdissements, somnolence, sédation, ataxie (troublesataxiques et corticaux).

Fréquents : céphalées.

Peu fréquents : manque d’énergie, mouvements involontaires à typed'astérixis, tremblements, dystonie ou tics et nystagmus.

Rares : troubles dyskinétiques : notamment dyskinésie buccofaciale,trou­bles choréo-athétosiques, troubles oculomoteurs, troubles de l'élocution,pa­resthésies, neuropathie périphérique, polyneuropathie, parésie.

Très rares : troubles du goût, syndrome malin des neuroleptiques,mé­ningite aseptique accompagnée de myoclonies et éosinophiliepé­riphérique.

Indéterminée : troubles de la mémoire.

Fréquents : troubles de l’accommodation, diplopie.

Rare : opacités du cristallin.

Très rares : conjonctivite, toxicité rétinienne, cataracte.

Peu fréquent : acouphènes.

Très rares : troubles de la perception auditive, hypoacousie,hy­peracousie.

Peu fréquents : troubles de la conduction, bloc auriculo-ventriculaire,ac­compagné dans des cas isolés de syncope, bradycardie, arythmie, aggravationd’une coronaropathie, insuffisance cardiaque congestive.

Peu fréquents : vascularite.

Rares : hypertension, hypotension.

Très rares : thrombophlébite, thrombo-embolie, collapsus circulatoire.

Très rares : réactions pulmonaires d'hypersensibilité accompagnées defièvre, dyspnée, pneumopathie ou pneumonie (alvéolite), fibrosepulmonaire.

Très fréquents : nausées, vomissements.

Fréquents : perte d’appétit, sécheresse buccale.

Peu fréquents : diarrhée, constipation.

Rares : douleurs abdominales.

Très rares : stomatite, gingivite, glossite, pancréatite.

Fréquence indéterminée : colite.

Rares : ictère, hépatite (cholestatique, cytolytique, granulomateuse,mix­te), syndrome de disparition des voies biliaires, insuffisancehé­patique.

Très fréquents : réactions cutanées allergiques accompagnées ou non defièvre, urticaire (pouvant être grave).

Peu fréquents : prurit, dermatite exfoliative, érythrodermie, alopécie,hyper­sudation.

Rares : lupus érythémateux systémique.

Très rares : réactions cutanées sévères : syndrome de Stevens-Johnson(SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir rubrique 4.4), modificationde la pigmentation de la peau, acné, hirsutisme, photosensibilité, érythèmeexsudatif multiforme et noueux, purpura, pustulose exanthématique aiguëgénéralisée (AGEP).

Fréquence indéterminée : kératose lichenoïde, onychomadèse.

Des preuves de plus en plus nombreuses plaident en faveur de l’associationde marqueurs génétiques et la survenue d’événements indésirablescu­tanés, notamment SSJ, NET, DRESS, AGEP et éruption maculopapuleuse. Chez lespatients japonais et européens, ces réactions ont été associées àl’utilisation de la carbamazépine et à la présence de l’allèleHLA-A*3101. Il a été montré qu’un autre marqueur, l’allèle HLA-B*1502,était fortement associé au SSJ et à la NET chez les Chinois Han, lesThaïlandais et certaines autres populations d’origine asiatique (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Rares : faiblesse musculaire.

Très rares : arthralgie, myalgies, spasmes musculaires, troubles dumétabolisme osseux.

Fréquence indéterminée : fracture.

Il a été rapporté une diminution de la densité minérale osseuse, uneostéopénie, une ostéoporose et des fractures chez les patients traités àlong terme avec la carbamazépine. Le mécanisme par lequel la carbamazépine­affecte le métabolisme osseux n'a pas été identifié.

La carbamazépine est susceptible d'augmenter le métabolisme du25-OH-cholécalciférol, entraînant ainsi une diminution du taux de calcium quipeut, dans de rares cas, se traduire par une ostéomalacie, une arthralgie, unemyalgie et des crampes musculaires.

Peu fréquents : atteinte rénale à type de protéinurie, hématurie,oligurie, augmentation de l’urée sanguine/azotémie.

Rares : troubles mictionnels tels que dysurie, pollakiurie et rétentionurinaire.

Très rares : insuffisance rénale, néphropathie interstitielle.

Rares : gynécomastie, galactorrhée.

Très rares : troubles sexuels à type d'impuissance, diminution de lalibido, de stérilité masculine et/ou spermatogénèse anormale (avecdiminution du nombre et/ou de la motilité des spermatozoïdes).

Très rares : porphyrie aiguë (porphyrie aiguë intermittente et porphyriemixte), porphyrie non aiguë (porphyrie cutanée tardive).

Très fréquents : fatigue.

Fréquents : œdème.

Très fréquents : augmentation des gamma-glutamyl-transpeptidases (due àune induction enzymatique), habituellement non pertinent sur le planclinique.

Fréquent : augmentation des phosphatases alcalines dans le sang, diminutionde l'osmolalité plasmatique liée à un syndrome de sécrétion inappropriéed'hor­mone antidiurétique, pouvant entraîner des cas isolés d'intoxication­hydrique accompagnés de léthargie, vomissements, céphalées, confusionmentale, anomalies neurologiques.

Peu fréquents : augmentation des transaminases.

Très rares : hypercholesté­rolémie, y compris augmentation ducholestérol HDL et des triglycérides, augmentation de la pressionintra-oculaire, anomalies des tests thyroïdiens : diminution de la L-thyroxine(thyroxine libre, thyroxine, tri-iodothyronime) et augmentation de la TSH,généralement sans manifestations cliniques, augmentation de la prolactine dansle sang, augmentation du cortisol sérique.

Fréquence indéterminée : chutes (en cas de traitement par cabamazépine enassociation, ataxie, étourdissement, somnolence, hypotension, état confus,sédation peuvent survenir (voir rubrique 4.4)).

La carbamazépine peut diminuer les taux plasmatiques de l'acide folique etde la vitamine B12 et peut augmenter le taux de l'homocystéine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage de carbamazépine n'a été décrit qu'avec de très fortesdoses (4 à 20 g). Les concentrations plasmatiques étaient alors toujourssupérieures à 20 μg/ml. Un taux plasmatique de 38 μg/ml ne s'est pasavéré fatal pour le patient. Des cas de décès par surdosage decarbamazépine ont été rapportés dans la littérature.

Les signes et symptômes évoquant un surdosage impliquent le systèmenerveux central (SNC) et les systèmes cardiovasculaire, gastro-intestinal,musculo-squelettique, rénal ou respiratoire.

Système nerveux central : dépression du SNC, désorientation, somnolence,agi­tation, hallucinations, coma, stupeur, vertiges, agitation, confusion, visiontrouble, troubles de l'élocution, dysarthrie, nystagmus, ataxie, dyskinésie,hyper- puis hypo-réflexie ; convulsions, troubles psychomoteurs, myoclonies,opis­thotonos, mouvements involontaires, tremblements, bouffée de chaleur,crises, dysrythmie, hypothermie, mydriase.

Système respiratoire : dépression respiratoire, œdème pulmonaire,cyanose, arrêt respiratoire.

Système cardiovasculaire : tachycardie, modification de la pression sanguine(hypo­tension, avec possibilité d'épisodes d'hypertension), arythmies, blocauriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque, bouffée de chaleur, troubles de laconduction avec élargissement du complexe QRS, syncope associée à un arrêtcardiaque.

Système gastro-intestinal : nausées, vomissements, ralentissement de lavidange gastrique, diminution du transit intestinal.

Système musculo-squelettique : rhabdomyolyse.

Système rénal : rétention urinaire, oligurie ou anurie ; œdèmes,intoxication hydrique imputables à l'effet antidiurétique de lacarbamazépine.

Anomalies biologiques : hyponatrémie, possibilité d'acidose métabolique,pos­sibilité d'hyperglycémie, augmentation de la créatine-phosphokinase (CPK),leucocytose, leucopénie, neutropénie, glucosurie, acétonurie.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage à lacarbamazépine. La conduite à tenir face à un surdosage de carbamazépinevarie en fonction de l'état clinique du patient. Après hospitalisation, undosage des taux plasmatiques sera pratiqué afin de confirmer l'intoxication parla carbamazépine et de déterminer l'importance du surdosage. La conduited'urgence consiste à faire évacuer rapidement le médicament par évacuationde l'estomac, lavage gastrique et administration de charbon activé ou d’unlaxatif. Un retard au moment de la vidange gastrique peut entraîner unralentissement de la résorption, conduisant à une rechute durant la phase detraitement de l’intoxication. Si nécessaire, un traitement symptomatique enunité de soins intensifs avec surveillance des fonctions vitales, notammentcardiaque et correction soigneuse des déséquilibres électrolytiques.

Hypotension : administration i.v. de dopamine ou de dobutamine. Troubles durythme cardiaque : prise en charge symptomatique à déterminer pour chaquepatient.

Les convulsions seront traitées avec une benzodiazépine (p. ex. diazépam)ou un autre anticonvulsivant tel que le phénobarbital (avec prudence, en raisondu risque accru de détresse respiratoire) ou le paraldéhyde.

Hyponatrémie (intoxication hydrique) : restriction hydrique et perfusioni.v. lente et prudente de NaCl à 0,9 %. Ces mesures peuvent être utiles pourprévenir les lésions cérébrales.

La perfusion de charbon activé a été recommandée. L’hémodialyse estune option efficace pour le traitement d’un surdosage de carbamazépine. Ladiurèse forcée et la dialyse péritonéale ne sont pas efficaces.

Compte tenu de l'absorption différée, prévoir une rechute ou l'aggravationde la symptomatologie aux 2e et 3e jours suivant le surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiépileptique, code ATC : N03AF01.

La carbamazépine pourrait inhiber l'afflux de calcium dépendant de l'AMP etest connue pour être un antagoniste des récepteurs de l'adénosine cycliqueassocié à la libération de neurotransmetteurs ; et ces deux actionspourraient être à l'origine de son activité antiépileptique. Les étudeschez l'animal ont démontré que la carbamazépine exerce des effets inhibiteurssur les décharges hippocampiques et inhibe également les voiesréticulo-thalamiques et thalamo-corticales impliquées dans les crisestonico-cloniques.

Les antiépileptiques sont dotés de propriétés stabilisantes de membranequi se sont révélées utiles pour soulager la douleur de type neuropathique,no­tamment lorsqu'elle est assortie d'une composante lancinante comme dans lanévralgie du trijumeau.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La résorption de la carbamazépine est pratiquement totale, quoique lente etvariable d'un patient à l'autre.

Le pic plasmatique du principe actif sous forme inchangée est atteint dansles 24 heures. La biodisponibilité de la carbamazépine est située entre85 et 100 % et n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Les données de la littérature en ce qui concerne les concentration­sthérapeutiqu­es et toxiques permettent de conclure que le contrôle desconvulsions intervient pour des concentrations plasmatiques comprises entre4 et 12 μg/ml, des taux supérieurs à 20 μg/ml entraînant une aggravationde la symptomatologie. La douleur associée à la névralgie du trijumeau estcontrôlée pour des taux plasmatiques compris entre 5 et 18 μg/ml. Leseffets indésirables apparaissent à des concentrations plasmatiquessu­périeures à 8 à 9 μg/ml.

Le taux de liaison de la carbamazépine aux protéines plasmatiques est de70 à 80 %. Le pourcentage de carbamazépine libre est constant pour lesconcentrations allant jusqu’à 50 µg/mL. Le métabolite pharmacologiqu­ementactif, le carbamazépine-10,11-époxyde, est lié à 48 à 53 % avec lesprotéines du plasma (environ 0,74 l/kg).

La concentration de la carbamazépine dans le liquide céphalo-rachidien estde 33 % de la concentration plasmatique mesurée. La concentration decarbamazépine inchangée dans la salive représente 20 à 30 % de laconcentration plasmatique totale (la fraction non liée dans le plasma). Laconcentration de carbamazépine dans le lait maternel représente 25 à 60 %de la concentration totale dans le plasma.

La carbamazépine franchit la barrière placentaire. Le volume apparent dedistribution est de 0,8 à 1,9 l/kg.

La carbamazépine est largement métabolisée par le foie, principalement parvoie oxydative aboutissant à la production d'un seul métabolitephar­macologiquement actif, l’époxyde‑car­bamazépine. Celui-ci peutreprésenter jusqu'à 30 % de la molécule mère active circulante. Lemétabolite inactif 10,11-diol est le métabolite final de la biotransformationde la carbamazépine. Chez l'enfant, le métabolisme relativement intensif duproduit peut nécessiter l'administration de doses de carbamazépine plusélevées (en mg/kg de poids corporel) pour assurer le maintien deconcentrations thérapeutiques efficaces.

Seul 1 % environ de la dose administrée est excrétée dans l'urine sousforme inchangée. La plupart est excrétée dans l'urine presque exclusivementsous forme de métabolites ; une partie est excrétée dans les fèces.

Chez les sujets sains, la clairance plasmatique est de 19,8 ±2,7 ml/­h/kgenviron ; chez les patients sous monothérapie, elle est de 54,6 ±6,7 ml/h/kget de 113,3 ±33,4 ml/h/kg chez les patients recevant un traitementcombiné.

Après administration d'une dose unique, la demi-vie d'élimination de lasubstance sous forme inchangée dans le plasma est de l'ordre de 36 heures,tandis qu'après administration réitérée, celle-ci n'atteint en moyenne que16 à 24 heures, en fonction de la durée du traitement. Chez les patientstraités de manière concomitante avec d'autres inducteurs enzymatiques tels quela phénytoïne ou le phénobarbital, des demi-vies moyennes de 9 à 10 heuresont été observées.

La carbamazépine doit être utilisée avec prudence en cas d'insuffisance­rénale.

En cas d'affection hépatique à un stade avancé, le métabolisme de lacarbamazépine peut être altéré.

La pharmacocinétique de la carbamazépine n'est pas modifiée chez lepatient âgé, mais son métabolisme peut être influencé par une insuffisancehé­patique. La forme à libération prolongée donne lieu à une diminution dela variabilité des concentrations de carbamazépine pour une même dose, et latolérance et le contrôle des crises peuvent être améliorés chezl'épileptique.

La forme à libération prolongée doit être envisagée chez les patientstraités par de fortes doses et présentant de manière intermittente des effetsindésirables tels que diplopie, nausées, étourdissements et fatigue ; cetteforme peut permettre de réduire la dose.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent pas de danger particulier pourl’Homme, compte tenu des études conventionnelles de la pharmacologie desécurité, de la toxicité de l’administration répétée, de lagénotoxicité et du potentiel carcinogène. Les études de toxicité pourl’appareil reproducteur réalisées chez l’animal n’ont pas étésuffisantes pour éliminer un effet tératogène de la carbamazépine dansl’espèce humaine.

Cancérogenèse

Une étude de carcinogenèse sur deux ans, réalisée chez le rat traité parla carbamazépine, a révélé une augmentation de l'incidence des tumeurshépato­cellulaires chez les femelles et des tumeurs bénignes des testiculeschez le mâle. Cependant, il n'y a pas d'arguments prouvant la pertinence decette information lors de l'utilisation de la carbamazépine dans l'espècehumaine.

Toxicité pour l’appareil reproducteur

Dans les études menées chez la souris, le rat et le lapin,l’adminis­tration orale de carbamazépine pendant l’organogenèse a induitune augmentation de la mortalité embryo-fœtale et des retards de croissancefœtale pour des doses quotidiennes qui ont été associées à une toxicitématernelle (supérieures à 200 mg/kg/jour). La carbamazépine a ététératogène dans un certain nombre d’études, en particulier chez la souris,mais son potentiel tératogène a été nul ou minime aux doses utilisées chezl’Homme. Dans une étude de la toxicité pour l’appareil reproducteur derats, la descendance allaitée a présenté une diminution de la prise de poidsavec une posologie maternelle de 192 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Copolymère de méthacrylate d'ammonium type B*, copolymère d'acideméthacry­lique et d'acrylate d'éthyle (1:1), triacétine, talc,cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéaratede magnésium.

* Contient de l'acide sorbique et de l'hydroxyde de sodium.

Contient du laurilsulfate de sodium et du polysorbate 80.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Emballages de sécurité enfants :

Plaquette PVC/PVDC/alumi­nium/pergamyne ou plaquette PVC/PVDC/alumi­niumsouple alvéolé. Boîte de 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120,150, 168, 180, 200, 250 ou 500.

Boîte échantillon de 30 comprimés sécables à libérationpro­longée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 353 056–6 4: 28 comprimés sécables à libération prolongéesous plaquettes PVC/PVDC/Alumi­nium/Pergamyne.

· 34009 353 057–2 5: 30 comprimés sécables à libération prolongéesous plaquettes PVC/PVDC/Alumi­nium/Pergamyne.

· 34009 353 058–9 3: 50 comprimés sécables à libération prolongéesous plaquettes PVC/PVDC/Alumi­nium/Pergamyne.

· 34009 353 059–5 4: 60 comprimés sécables à libération prolongéesous plaquettes PVC/PVDC/Alumi­nium/Pergamyne.

· 34009 353 060–3 6: 90 comprimés sécables à libération prolongéesous plaquettes PVC/PVDC/Alumi­nium/Pergamyne.

· 34009 353 062–6 5: 28 comprimés sécables à libération prolongéesous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium souple alvéolé.

· 34009 353 063–2 6: 30 comprimés sécables à libération prolongéesous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium souple alvéolé.

· 34009 353 064–9 4: 50 comprimés sécables à libération prolongéesous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium souple alvéolé.

· 34009 353 065–5 5: 60 comprimés sécables à libération prolongéesous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium souple alvéolé.

· 34009 353 066–1 6: 90 comprimés sécables à libération prolongéesous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium souple alvéolé.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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