CARBAMAZEPINE SANDOZ L.P. 400 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARBAMAZEPINE SANDOZ L.P. 400 mg, comprimé pelliculé sécable àlibération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carbamazépine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......400,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : un comprimé contient 0.40 mg d’huile dericin hydrogénée polyoxyéthylénée (CREMOPHOR RH 40),.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.

Comprimé de couleur brun-orangé, ovale, légèrement biconvexe avec uncôté gravé « ENE/ENE » et l’autre « CG/CG ».

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez l’adulte

· soit en monothérapie,

· soit en association à un autre traitement antiépileptique :

o traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation­secondaire,

o traitement des épilepsies généralisées : crises tonico-cloniques.

Chez l'enfant

· soit en monothérapie,

· soit en association à un autre traitement antiépileptique :

o traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation­secondaire,

o traitement des épilepsies généralisées: crises tonico-cloniques.

· prévention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires notammentchez les patients présentant une résistance relative, des contre-indicationsou une intolérance au lithium,

· traitement des états d'excitation maniaque ou hypomaniaque.

· traitement des névralgies du trijumeau et du glossopharyngien,

· traitement des douleurs neuropathiques de l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie strictement individuelle selon la réponse clinique, à administreren 2 ou 3 prises dans la journée.

Les comprimés de CARBAMAZEPINE SANDOZ 200 mg et 400 mg à libérationprolongée sont sécables. Le choix du dosage sera fait en fonction de laposologie prescrite.

Une recherche des allèles HLA B*1502 et HLA A*3101 devrait être effectuéeautant que possible avant instauration d'un traitement par la carbamazépinechez certains patients (voir rubrique 4.4).

Une recherche de l’allèle HLA B*1502 devrait être effectuée autant quepossible avant instauration d’un traitement par carbamazépine chez les sujetsd'origines thaïlandaise ou chinoise Han car cet allèle prédit fortement lerisque grave de syndromes de Steven Johnson associé à la carbamazépine (voirrubrique 4.4).

Epilepsies

La sécabilité des comprimés à libération prolongée dosés à 200 mgpermet une mise en place du traitement très progressive, par paliers de 2 à5 jours, de façon à atteindre la dose optimale en 2 semaines environ.

Chez l'adulte

10 à 15 mg/kg/jour en moyenne, en 2 ou 3 prises.

Population pédiatrique

Pour les enfants âgés de 4 ans ou moins, la dose initiale est de 20 à60 mg/jour en augmentant la dose de 20 à 60 mg tous les 2 jours.

Pour les enfants âgés de plus de 4 ans, la dose initiale peut être de100 mg/jour en augmentant la dose de 100 mg toutes les semaines.

Dose d’entretien : 10 à 20 mg/kg/jour en moyenne, à répartir enplusieurs prises au cours de la journée.

Dose maximale recommandée : La dose maximale recommandée est de35 mg/kg/jour pour un enfant de moins de 6 ans, de 1000 mg/jour pour unenfant âgé de 6 à 15 ans et de 1200 mg/jour à partir de 16 ans.

Lorsque l'on substitue la carbamazépine à un autre antiépileptiqu­e,réduire graduellement la dose de ce dernier.

Une monothérapie antiépileptique est recommandée chaque fois que possible.Le traitement antiépileptique doit être administré quotidiennement et defaçon prolongée parfois indéfiniment. La prescription de carbamazépine­nécessite une surveillance régulière. Toute modification posologique, toutesubstitution médicamenteuse doit s'effectuer très progressivement (voirrubrique 4.4). La dose de carbamazépine doit être adaptée aux besoins dechaque patient pour atteindre un contrôle suffisant des crises épileptiques.L'é­tablissement de la dose optimale de carbamazépine peut être rendu plusaisé par le dosage plasmatique, en particulier en cas de polythérapiean­tiépileptique. Dans le traitement de l’épilepsie, la dose efficacenécessite généralement d’atteindre des concentrations plasmatiques totalesde carbamazépine comprises entre 4 et 12 microgrammes/mL (17 à50 micromoles/L) (voir rubrique 5.1).

Prévention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires

1/2 à 1 comprimé à libération prolongée dosé à 400 mg, 2 fois parjour, soit 400 à 800 mg/jour en moyenne.

Traitement des états d’excitation maniaques ou hypomaniaques

600 à 1200 mg/jour, en 2 ou 3 prises.

La posologie initiale est de 200 à 400 mg/jour, en 2 prises.

Augmenter les doses jusqu'à suppression de la douleur.

Dans la névralgie du trijumeau ou du glossopharyngien, la dose maximalerecommandée est de 1200 mg/jour. Lorsque la douleur est soulagée, l’arrêtprogressif du traitement doit être réalisé, jusqu’à la survenue d’unnouvel épisode douloureux.

Sujets âgés (65 ans et plus)

En raison de possible interactions médicamenteuses et des différences depropriétés pharmacocinétiques entre les antiépileptiques, la posologie deCARBAMAZEPINE SANDOZ L.P. doit être choisie avec prudence chez lesujet âgé.

Chez le sujet âgé, il est recommandé d’initier le traitement à la dosede 100 mg deux fois par jour. Cette dose initiale peut être augmentéelégèrement chaque jour jusqu’au soulagement de la douleur (habituellemen­tobtenu à 200 mg 3 à 4 fois par jour).

Insuffisance rénale/insuffisance hépatique

Il n’existe pas de données concernant la pharmacocinétique de lacarbamazépine chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques.

Avaler les comprimés, pendant ou après le repas, avec un peu d’eau.

Ne pas les croquer, ni les écraser.

La forme comprimé n’est pas adaptée à l’enfant de moins de 6 ans(risque de fausse route).

La forme suspension buvable est plus adaptée chez l’enfant de moins de6 ans.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Bloc auriculo-ventriculaire.

Antécédents d'hypoplasie médullaire.

Antécédents de porphyrie hépatique (ex. : porphyrie aiguë intermittente,por­phyrie variegata, porphyrie cutanée tardive).

Traitement par le cobicistat, le daclatasvir, le dasabuvir, le délamanid,l’i­savuconazole, le lédipasvir, la lurasidone, l’association ombitasvir +paritaprévir, la rilpivirine, le sofosbuvir, le télaprévir, le velpatasvir,le voriconazole (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tout patient prenant ce médicament doit être informé que l'apparition defièvre, d'angine ou d'une autre infection impose d'avertir tout de suite lemédecin traitant et de contrôler immédiatement l'hémogramme (voirPrécautions d’emploi).

Réactions dermatologiques sévères

Des réactions dermatologiques sévères et parfois fatales incluant desNécroses Epidermiques Toxiques (NET appelé également syndrome de Lyell) etdes syndromes de Stevens Johnson (SJS) ont été rapportées très rarement avecCARBAMAZEPINE SANDOZ L.P. Les patients devront être informés des signes etsymptômes et devront surveiller étroitement toute réaction cutanée. Si dessignes ou symptômes évocateurs d’un SJS ou d’un NET apparaissent (p.ex.éruption progressive, souvent associée à des cloques ou à des lésions desmuqueuses), CARBAMAZEPINE SANDOZ L.P. doit être arrêté immédiatement.

Les meilleurs résultats lors de la prise en charge d’un SJS ou d’une NETsont lies à un diagnostic précoce et à un arrêt immédiat du médicamentsuspecté. L’arrêt précoce du médicament est associé à un meilleurpronostic.

Si le patient a développé un SJS ou une NET sous carbamazépine, aucunmédicament contenant de la carbamazépine ne devra être réintroduit chez cepatient, et ce tout au long de sa vie.

La survenue, en début de traitement, d’un érythème généraliséfébrile associé à des pustules doit faire suspecter une pustuloseexan­thématique généralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose l’arrêt dutraitement et contre-indique toute nouvelle administration de CARBAMAZEPINESANDOZ L.P. et des spécialités contenant de la carbamazépine.

L’apparition de ces réactions est estimée à 1–6 pour 10 000 nouveau­xpatients exposés dans les pays où la population Caucasienne estprépondérante, mais le risque dans certains pays d’Asie est estimé comme10 fois plus important.

Pharmacogénomique

II existe de plus en plus de données mettant en évidence le rôle desdifférents allèles HLA (antigène leucocytaire humain) chez les patientsprédisposés aux réactions indésirables à médiation immunitaire.

Les fréquences alléliques citées ici représentent le pourcentage dechromosomes porteurs de l’allèle d’intérêt dans la populationspé­cifiée. Ceci signifie que le pourcentage des patients porteurs d’unecopie de l’allèle sur au moins un de leur deux chromosomes (c’est-à-direla « fréquence des porteurs ») est presque deux fois plus élevé que lafréquence allélique. Ainsi, le pourcentage des patients potentiellement àrisque est presque le double de la fréquence de l’allèle.

Association avec HLA-B*1502 chez les populations d’origine thaïlandaise,Chi­noise Han et d’Asie du Sud-Est

Il a été observé que la présence de l’allèle HLA B*1502 chez lessujets d’origine thaïlandaise ou Chinoise Han était fortement associée aurisque de réaction cutanée sévère de type SJS ou NET lors d’un traitementpar la carbamazépine. La fréquence de l’allèle HLA B*1502 est autour de 8%chez les sujets d’origine thaïlandaise et est comprise entre 2 et 12% dansla population Chinoise Han.

Il est recommandé d’effectuer, dans la mesure du possible, une recherchede cet allèle chez ces sujets avant l’instauration d’un traitement parcarbamazépine (voir rubrique 4.2). Si le résultat de ce test est positif, lacarbamazépine ne devrait pas être instaurée chez ces patients, àl’exception des situations où aucune autre alternative thérapeutique n’estenvisageable.

Les patients pour lesquels la recherche de l’allèle HLA B*1502 estnégative ont un risque faible de développer une réaction de type SJS ouLyell, mais ce risque ne doit pas être négligé car ces réactions bien querares peuvent toujours survenir.

Il existe des données suggérant une majoration du risque de SJS ou NETassociés à la carbamazépine chez les populations asiatiques. Du fait de lafréquence de cet allèle chez les autres populations asiatiques (p.ex. plus de15% aux Philippines et dans certaines populations de Malaisie, jusqu’à 2 et6% en Corée et en Inde, respectivement), le test génétique détectantl’allèle HLA-B*1502 doit être envisagé chez ces populations à risque.

La fréquence de l’allèle HLA-B*1502 est négligeable dans les populationséchan­tillonnées d’origine européenne et hispanique, certaines populationsafri­caines, les populations natives d’Amérique et chez lesjaponais (<1%).

Association avec HLA-A*3101 chez les populations d’origine européenne etjaponaise

Il existe des données suggérant que l’allèle HLA-A*3101 est associé àune majoration du risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine­incluant SJS, NET, DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques), ou PEAG (pustulose exanthématiqueaiguë généralisée) ou éruption maculopapulaire (voir rubrique 4.8) chez lespopulations d’origine européenne et japonaise. Toutefois, les données sontinsuffisantes pour recommander un dépistage de l’allèle HLA-A*3101 avantl’instauration du traitement.

La fréquence de l’allèle HLA-A*3101 varie considérablement selon lespopulations ethniques. L’allèle HLA-A*3101 a une fréquence de 2 à 5% dansles populations européennes et environ 10% dans la population japonaise.

La présence de l’allèle HLA-A*3101 peut augmenter le risque de réactionscutanées (généralement moins sévères) de 5,0% dans la population généraleà 26,0% chez les sujets originaires du Nord de l’Europe, alors que sonabsence peut réduire le risque de 5,0% à 3,8 %. Si les patients d’origineeuropéenne ou japonaise sont connus pour être positifs pour l’allèleHLA-A*3101, l’utilisation de la carbamazépine peut être envisagée si lebénéfice prévaut sur le risque encouru.

Syndrome DRESS

La carbamazépine peut entraîner des réactions d’hypersensibilité dontle syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques), hypersensibilité multi-viscéraleretardée pouvant être accompagnée de fièvre, rash, vascularite,po­lyadénopathie, pseudolymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie,hé­patosplénoméga­lie, troubles de la fonction hépatique et syndrome dedisparition des canaux biliaires (destruction et disparition des canauxintrahé­patiques biliaires). D’autres organes peuvent également êtreaffectés (ex : poumons, reins, pancréas, myocarde, colon) (voirrubrique 4.8).

L’existence de rares cas de réactions croisées entre la carbamazépine,et les médicaments antiépileptiques aromatiques tels que la phénytoïne, laprimidone et le phénobarbital doit rendre prudent le remplacement de lacarbamazépine par l’une ou l’autre de ces molécules.

Des réactions d’hypersensibilité croisée sont décrites entre lacarbamazépine et l’oxcarbazépine.

Crises d’épilepsie

La carbamazépine n'est pas efficace dans les absences et les crisesmyocloniques qui peuvent parfois être aggravées.

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivied'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crisechez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées danscertaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la carbamazépine, lescauses de ces aggravations peuvent être: un choix de médicament mal appropriévis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modificationdu traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinéti­queavec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autreexplication qu'une réaction paradoxale.

Fonction hépatique

Hémogrammes et bilans hépatiques seront réalisés avant le début dutraitement, une fois par semaine le premier mois, puis devant tout signeclinique d’appel.

Hyponatrémie

Il est bien établi qu’une hyponatrémie peut survenir avec lacarbamazépine. Chez les patients présentant une atteinte rénaleprééxistante avec une natrémie basse ou chez les patients traités de façonconcomitante avec des médicaments hyponatrémiants (ex : les diurétiques, lesmédicaments associés à une sécrétion inappropriée d’hormoneanti-diurétique [ADH]), la natrémie doit être mesurée avant l’initiationd’un traitement par la carbamazépine puis renouvelée environ 2 semainesaprès et ensuite à intervalles d’un mois durant les trois premiers mois detraitement, ou selon l’état clinique du patient. Ces facteurs de risquesconcernent particulièrement les patients âgés. Lorsqu’une hyponatrémie estobservée, la restriction hydrique est une mesure corrective majeure si lasituation clinique l’indique.

Hypothyroïdie

Chez les patients ayant une hypothyroïdie, la carbamazépine peut réduireles concentrations plasmatiques d’hormones thyroïdiennes, via une inductionenzy­matique, nécessitant une augmentation de la posologie del’hormonothérapie thyroïdienne substitutive. Un contrôle de la fonctionthyroïdi­enne est recommandé afin d’ajuster la posologie del’hormonothérapie thyroïdienne substitutive.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des antiépiléptiques dans plusieurs indications. Uneméta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur desantiépileptiques a également montré une légère augmentation du risqued'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pasconnues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'uneaugmentation de ce risque pour la carbamazépine.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour toutsigne d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doitêtre envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées etde comportements suicidaires.

Femmes en âge de procréer et femmes enceintes

La carbamazépine ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge deprocréer et les femmes enceintes sauf en l’absence d’alternativet­hérapeutique moins tératogène, en raison de son potentiel tératogène (voirrubrique 4.6). En cas d'instauration d’un traitement par la carbamazépinechez une femme en âge de procréer

· on s’assurera de l’absence de grossesse,

· la patiente doit être complétement informée des risques associés àl’utilisation de la carbamazépine pendant la grossesse,

· la patiente doit utiliser une contraception efficace, en tenant compte durisque d’échec des contraceptifs hormonaux en raison du caractère inducteurenzy­matique de la carbamazépine (voir rubriques 4.5 et 4.6)

Le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement, àintervalles réguliers au cours du traitement, à la puberté, et de manièreurgente lorsqu’une femme en âge de procréer, traitée par carbamazépine,en­visage une grossesse ou en cas de grossesse.

Surveillance des taux plasmatiques

La survenue d’effets indésirables spécifiques au SNC peut être due à unsurdosage relatif ou à une variation significative des taux plasmatiques. Dansde tels cas, il est conseillé de surveiller les taux plasmatiques (voirrubriques 4.8 et 4.9).

Diminution de la dose et effets du sevrage

L’arrêt brutal de la carbamazépine peut précipiter les crises, parconséquent la carbamazépine doit être arrêtée progressivement sur unepériode de 6 mois. Selon les cas, un traitement transitoire par unantiépileptique à effet rapide peut s’avérer nécessaire.

Interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5)

L’association de carbamazépine est déconseillée avec l’abiratérone,a­pixaban, aprépitant, bédaquiline, bocéprévir, bosentan, clozapine,cypro­térone, dabigatran, dextropropoxyphène, dolutégravir, dronédarone,é­ribuline, érythromycine, estroprogestatifs et progestatifs (contraceptif­s),fentanyl, idélalisib, inhibiteurs de tyrosines kinases métabolisés,i­rinotécan, isoniazide, itraconazole, ivacaftor,, lithium, macitentan,mi­anserine, millepertuis, nimodipine, olaparib, oxycodone, pamplemousse (jus etfruit), praziquantel, quétiapine, ranolazine, régorafenib, rivaroxaban,ser­traline, siméprévir, simvastatine, télithromycine, ténofoviralafé­namide, ticagrelor, tramadol, ulipristal, vémurafénib, vismodégib.

Chutes

Le traitement par la carbamazépine a été associé aux effets indésirablessu­ivants : ataxie, sensations vertigineuses, somnolence, hypotension, étatconfusionnel, sédation (voir rubrique 4.8), pouvant entrainer des chutes et parconséquent des fractures ou autres blessures. Chez les patients dont la maladieou la prise de médicaments est susceptible d’exacerber ces effets, uneanalyse complète du risque de chute devra être régulièrement effectuée encas de traitement au long cours par la carbamazépine.

· la carbamazépine ne doit être utilisée que sous surveillance médicalestricte,

· surveillance particulière en cas de glaucome, de rétention urinaire,d'af­fections hépatiques ou rénales, d'insuffisance cardiaque et chez lessujets âgés. La posologie de carbamazépine doit être adaptée àchaque cas,

· l'administration de la carbamazépine sera interrompue en cas demanifestations cutanées allergiques, d'altération de la fonction hépatique oude modification franche de l'hémogramme faisant craindre l'apparition d'uneagranulocytose ou d'une aplasie médullaire (rares),

· la prise de boissons alcoolisées est formellement déconseillée, lacarbamazépine risquant d'en majorer les effets,

· le médicament ne devra pas être administré à une dose supérieure à200 mg par jour aux enfants de moins de 3 ans et, plus généralement, à doseélevée sans une étude préalable de la tolérance individuelle (voirrubrique 4.2).

Ce médicament contient de l'huile de ricin et peut causer des mauxd’estomac et la diarrhée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Cobicistat

Risque de diminution de l’efficacité du cobicistat par augmentation de sonmétabolisme par la carbamazépine.

+ Daclatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de daclatasvir par augmentation deson métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par lacarbamazépine.

+ Délamanid

Diminution des concentrations plasmatiques de délamanid par augmentation deson métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Isavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Lédipasvir

Diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir paraugmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Ombitasvir + Paritaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine paraugmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir pardiminution de son absorption intestinale par la carbamazépine.

+ Télaprévir

Risque de diminution très importante des concentrations de télaprévir.

+ Velpatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par lacarbamazépine, avec possible retentissement sur l’efficacité.+Vo­riconazole

Risque de baisse de l’efficacité du voriconazole par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Abiratérone

Diminution notable des concentrations plasmatiques de l’abiratérone, avecrisque de moindre efficacité.

+ Apixaban

Diminution des concentrations plasmatiques de l’apixaban par lacarbamazépine, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.

+ Aprépitant

Risque de diminution très importante des concentrations d’aprépitant.

+ Bédaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentationde son métabolisme par la carbamazépine.

+ Bocéprévir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bocéprévir.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique etbiologique régulière, notamment en début d’association.

+ Bosentan

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan.

+ Clozapine

Risque de majoration des effets hématologiques graves.

+ Cyprotérone (+ voir Associations faisant l’objet de précautionsd’em­ploi)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Association déconseillée dans son utilisation comme contraceptif hormonal:utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Dabigatran

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque dediminution de l’effet thérapeutique.

+ Dextropropoxyphène

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de lacarbamazépine.

+ Dolutégravir (+ voir Associations faisant l’objet de précautionsd’em­ploi)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentationde son métabolisme par la carbamazépine.

Association déconseillée en cas de résistance à la classe des inhibiteursd'in­tégrase.

+ Dronédarone

Diminution importante des concentrations de dronadérone par augmentation deson métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

+ Eribuline

Risque de diminution des concentrations plasmatiques d’éribuline par lacarbamazépine.

+ Erythromycine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.

Il est possible d’utiliser d’autres macrolides (sauf spiramycine) dontl’interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ounulle. Cependant, en cas de légionellose, l’érythromycine restel’antibiotique de référence : une surveillance clinique, avec contrôle desconcentrations plasmatiques de carbamazépine, est alors souhaitable en milieuspécialisé.

+ Estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs)

Diminution de l’efficacité contraceptive, par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par l’inducteur.

Si l’association s’avère nécessaire, utiliser une méthodeadditi­onnelle de contraception, de type mécanique (par exemple un préservatif)pendant la durée du traitement par carbamazépine, et pendant un cyclemenstruel suivant l’arrêt de la carbamazépine.

+ Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation deson métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Préférer un autre morphinique.

+ Idélalisib

Diminution des concentrations plasmatiques d’idélalisib par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Inhibiteurs des tyrosines kinases métabolisés

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité del’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par lacarbamazépine.

+ Irinotécan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif del'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

+ Isoniazide

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.

+ Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’itraconazole, avec risque deperte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par lacarbamazépine.

+ Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque deperte d’efficacité.

+ Lithium

Risque de neurotoxicité se manifestant par des troubles cérébelleux,con­fusion, somnolence, ataxie. Ces troubles sont réversibles à l’arrêt dutraitement par le lithium.

+ Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation deson métabolisme par la carbamazépine.

+ Miansérine

Risque d’inefficacité de la miansérine.

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité dela carbamazépine.

+ Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’antagoniste du calcium pendant le traitement par la carbamazépine et aprèsson arrêt.

+ Olaparib

Diminution des concentrations plasmatiques de l’olaparib par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentationde son métabolisme par la carbamazépine.

Adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone.

+ Pamplemousse (jus et fruit)

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine, avec risquede surdosage, par inhibition de son métabolisme par le pamplemousse.

+ Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel,avec risque d’échec du traitement, par augmentation de son métabolismehé­patique par la carbamazépine.

+ Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapinepar augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine, avecrisque d’inefficacité.

+ Ranolazine

Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.

+ Régorafénib

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentationde son métabolisme par la carbamazépine.

+ Rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque dediminution de l'effet thérapeutique.

+ Sertraline

Risque d’inefficacité du traitement antidépresseur.

+ Siméprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de simeprévir par augmentation deson métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Simvastatine

Diminution importante des concentrations plasmatiques de simvastatine, paraugmentation de son métabolisme hépatique.

+ Télithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risqued’échec du traitement anti-infectieux, par augmentation de son métabolismehé­patique par la carbamazépine.

+ Ténofovir alafénamide

Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide pardiminution de son absorption par la carbamazépine.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique pendantl’asso­ciation et 1 à 2 semaines après l’arrêt de la carbamazépine.

+ Ticagrelor

Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor paraugmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine, avec risquede diminution de l’effet thérapeutique.

+ Tramadol

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du tramadol.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la carbamazépine.

Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindreefficacité.

+ Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodégib paraugmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Acétazolamide

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage.

Surveillance clinique et, si besoin, contrôle des concentration­splasmatiques de carbamazépine et réduction éventuelle de sa posologie.

+ Acide valproïque et, par extrapolation, valpromide

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de lacarbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentration­splasmatiques d’acide valproïque par augmentation de son métabolismehé­patique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation de la posologie desdeux anticonvulsivants.

+ Afatinib

Diminution des concentrations plasmatiques de l’afatinib par augmentationde son métabolisme par la carbamazépine.

Surveillance clinique pendant l’association et 1 à 2 semaines aprèsarrêt de la carbamazépine.

+ Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole etde son métabolite actif par la carbamazépine, avec risque de baisse de sonefficacité.

Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuellede la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec la carbamazépineet après son arrêt.

+ Aminosides (en cas d’administration chronique de carbamazépine)

Potentialisation des curares lorsque l’antibiotique est administré parvoie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l’agentcurarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d’anesthésie.

+ Androgènes

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et parconséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la carbamazépine.

Surveillance clinique et biologique pendant l’association et 1 à2 semaines après l’arrêt de la carbamazépine.

+ Antagonistes des canaux calciques (diltiazem, vérapamil, bépridil,dihy­dropyridines) (voir association déconseillée pour la nimodipine)

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’antagoniste du calcium pendant le traitement par la carbamazépine et aprèsson arrêt.

+ Antiarythmiques classe IA (disopyramide, hydroquinidine, quinidine)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité del’antiarythmique, par augmentation de son métabolisme hépatique par lacarbamazépine.

Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques ; sibesoin, adaptation de la posologie de l’antiarythmique pendant le traitementpar la carbamazépine et après son arrêt.

+ Antivitamines K

Diminution de l’effet de l’antivitamine K par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la carbamazépine.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par la carbamazépine et 8 joursaprès son arrêt.

+ Aripiprazole

Diminution des concentrations plasmatiques de l’aripiprazole.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’aripiprazole pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêtde la carbamazépine.

+ Certains antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine) (voir associationdé­conseillée pour la sertraline)

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques decarbamazépine et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine­pendant le traitement par l’antidépresseur sérotoninergique et aprèsson arrêt.

+ Cimétidine ≥ 800 mg/j

En début de traitement, augmentation des concentrations plasmatiques decarbamazépine par inhibition de son métabolisme hépatique par lacimétidine.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de lacarbamazépine, spécialement pendant les premiers jours de traitement par lacimétidine.

+ Clarithromycine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de lacarbamazépine.

+ Clonazépam

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de lacarbamazépine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques duclonazépam par augmentation de son métabolisme hépatique par lacarbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle desposologies des deux anticonvulsivants.

+ Colistine (en cas d’administration chronique de carbamazépine)

Potentialisation des curares lorsque l’antibiotique est administré parvoie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l’agentcurarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d’anesthésie.

+ Corticoïdes (gluco-, minéralo-) (voie générale) (sauf hydrocortisone entraitement substitutif)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par lacarbamazépine : les conséquences sont particulièrement importantes chez lesaddisoniens traités par l’hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par la carbamazépine et aprèsson arrêt.

+ Cyprotérone (+ voir Associations déconseillées)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Dans ses indications comme anti-androgène: surveillance clinique etadaptation éventuelle de la posologie de la cyprotérone pendant l'associationet après son arrêt.

+ Danazol

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine, avec signesde surdosage.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de lacarbamazépine.

+ Déférasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.

Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par lacarbamazépine. Si besoin, adaptation de la posologie de déférasirox.

+ Digoxine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine et diminutionde la digoxinémie.

Prudence dans l’interprétation des concentrations plasmatiques.

+ Disopyramide

Risque de diminution des concentrations du disopyramide par lacarbamazépine.

Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie dudisopyramide pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt dela carbamazépine.

+ Diurétiques hypokaliémiants (alitizide, bendroflumethi­azide,bumetani­de, chlortalidone, cicletanine, clopamide, furosemide,hy­drochlorothia­zide, indapamide, methylclothiazide, piretanide)

Risque d’hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

+ Dolutégravir (+ voir Associations déconseillées)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentationde son métabolisme par la carbamazépine.

En l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrases,a­daptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour pendantl’asso­ciation et une semaine après son arrêt.

+ Doxycycline

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de ladoxycycline.

+ Estrogènes non contraceptifs et progestatifs non contraceptifs, associésou non à un estrogène

Diminution de l’efficacité de l’estrogène ou du progestatif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant l’administration de la carbamazépine et aprèsson arrêt.

+ Ethosuximide

Diminution des concentrations plasmatiques d’éthosuximide.

Surveillance clinique, dosage plasmatique de l’éthosuximide etaugmentation éventuelle de sa posologie.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de lacarbamazépine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques de felbamatepar augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle desposologies des deux anticonvulsivants.

+ Fluconazole ≥ 200 mg/j

Augmentation possible des effets indésirables de la carbamazépine.

Adapter la posologie de carbamazépine, pendant et après l’arrêt dutraitement antifongique.

+ Halopéridol

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l’halopéridol etde son efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolismehé­patique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique pendant letraitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, paraugmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, sibesoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par lacarbamazépine et après son arrêt.

+ Hydrocortisone

Risque de diminution de l’efficacité de l’hydrocortisone (augmentationde son métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l’hydrocortisoneest administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie del’hydrocortisone pendant l’association et après l’arrêt de lacarbamazépine.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Diminution des concentrations sanguines et de l’efficacité del’immunosup­presseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par lacarbamazépine.

Augmentation de la posologie de l’immunosuppresseur sous contrôle desconcentrations sanguines. Réduction de la posologie après l’arrêt de lacarbamazépine.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir : amprénavir, atazanavir,da­runavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir,tipra­navir (voir association contre-indiquée pour le saquinavir)

Risque de baisse de l’efficacité de l’inhibiteur de protéases paraugmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.

+ Ivabradine

Risque de diminution de l’efficacité de l’ivabradine, par augmentationde son métabolisme par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ivabradine pendantl’asso­ciation et après l’arrêt de la carbamazépine.

+ Josamycine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et, si besoin, dosage plasmatique et réductionéventuelle de la posologie de la carbamazépine.

+ Lamotrigine

Risque d’augmentation des effets neurologiques (sensations vertigineuses,a­taxie, diplopie) de la carbamazépine lors de l’introduction de lalamotrigine.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de lacarbamazépine.

+ Lincosanides (en cas d’administration chronique de carbamazépine)

Potentialisation des curares lorsque l’antibiotique est administré parvoie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l’agentcurarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d’anesthésie.

+ Maraviroc

En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4,diminution des concentrations de maraviroc par la carbamazépine.

La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour danscette situation.

+ Méthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risqued’apparition d’un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolismehé­patique.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour aulieu d’une fois par jour).

+ Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie dumétronidazole pendant le traitement par la carbamazépine et aprèsson arrêt.

+ Montélukast

Risque de baisse de l’efficacité du montélukast par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’antiasthmatique pendant le traitement par la carbamazépine et aprèsson arrêt.

+ Nintédanib

Diminution des concentrations plasmatiques du nintédanib par diminution deson absorption par la carbamazépine.

Surveillance clinique pendant l’association.

+ Olanzapine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l’olanzapine et deson efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la carbamazépine.

Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique del’olanzapine.

+ Polymyxine B (en cas d’administration chronique de carbamazépine)

Potentialisation des curares lorsque l’antibiotique est administré parvoie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l’agentcurarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d’anesthésie.

+ Posaconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité duposaconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole etadaptation éventuelle de sa posologie.

+ Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone paraugmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie dela propafénone pendant l’association et après l’arrêt de lacarbamazépine.

+ Quinine

Risque de perte de l’efficacité de la quinine par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant letraitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de lacarbamazépine, par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques etadaptation de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par larifampicine et après son arrêt.

+ Rispéridone

Risque de diminution de la fraction active de rispéridone et de sonefficacité thérapeutique par augmentation de son métabolisme hépatique parla carbamazépine.

Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique de larispéridone.

+ Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazépine, avecrisque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par lestiripentol.

Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de lacarbamazépine associée au stiripentol et adaptation éventuelle de saposologie.

+ Théophylline et, par extrapolation, aminophylline

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de lathéophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par lacarbamazépine.

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptationéven­tuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par lacarbamazépine et après son arrêt.

+ Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s’avérer nécessaire encas d’association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique tel que lacarbamazépine.

+ Topiramate

Diminution des concentrations du topiramate avec risque de moindreefficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par lacarbamazépine.

Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique du topiramatependant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Vitamine D

Diminution des concentrations de vitamine D plus marquée qu’en l’absencede carbamazépine.

Dosage des concentrations de vitamine D et supplémentation sinécessaire.

+ Vortioxétine

Diminution des concentrations plasmatiques de la vortioxétine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lavortioxétine pendant l'association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de lacarbamazépine.

+ Atorvastatine, lovastatine, cerivastatine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et/ou de l’efficacitéde ces molécules par la carbamazépine.

Si nécessaire, adaptation de la posologie de ces molécules pendant letraitement par la carbamazépine.

+ Autres médicaments hyponatrémiants

Majoration du risque d’hyponatrémie.

+ Bortezomib

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la carbamazépine, avec risque de moindre efficacité.

+ Cabazitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la carbamazépine, avec risque de moindre efficacité.

+ Docétaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la carbamazépine, avec risque de moindre efficacité.

+ Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par lacarbamazépine.

+ Pérampanel

Diminution importante (jusqu’aux deux-tiers) des concentrations depérampanel.

+ Phénobarbital, et par extrapolation, primidone

Diminution progressive des concentrations plasmatiques de carbamazépine etde son métabolite actif sans modification apparente de l’efficacitéan­ticomitiale.

Prudence quant à l’interprétation des concentrations plasmatiques.

+ Phénytoïne, et par extrapolation, fosphénytoïne

Réduction réciproque des concentrations plasmatiques (augmentation dumétabolisme sans modification apparente de l’efficacité anticomitiale).

Prudence dans l’interprétation des concentrations plasmatiques.

Afin d’éviter la survenue d’une intoxication par la phénytoïne et deconcentrations infra-thérapeutiques de carbamazépine, il est recommandéd’ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 microgrammes/mLa­vant d‘ajouter le traitement par la carbamazépine.

+ Procarbazine

Augmentation des réactions d’hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash),par augmentation du métabolisme de la procarbazine par la carbamazépine.

+ Rifabutine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et/ou de l’efficacitéde la rifabutine par la carbamazépine.

Si nécessaire, adaptation de la posologie de la rifabutine pendant letraitement par la carbamazépine.

L’utilisation concomitante de carbamazépine avec les anticoagulants orauxd’action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, et edoxaban) peutconduire à une diminution des concentrations plasmatiques de ces derniers, etdonc se traduire par un risque de thrombose. C’est pourquoi, en cas denécessité d’administration concomitante, une surveillance étroite del’apparition de signes et symptômes d’une thrombose est recommandée.

La carbamazépine peut interférer avec les analyses de type HPLC(chromato­graphie liquide haute performance) résultant en des concentration­splasmatiques de perphénazine faussement positives.

La carbamazépine et son métabolite 10,11-époxyde peuvent interférer avecles méthodes de dosage immunologique par polarisation de fluorescenceré­sultant en des concentrations plasmatiques d’antidépresseurs tricycliquesfau­ssement positives.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La carbamazépine ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge deprocréer et les femmes enceintes, sauf en l’absence d’alternativet­hérapeutique moins tératogène. En cas d’instauration d’un traitementchez une femme en âge de procréer, on s’assurera de l’absence de grossesseet on l’informera du risque en cas d’exposition au cours de la grossesse.Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement et jusqu’à 1 mois après l’arrêt du traitement. Enraison du caractère inducteur enzymatique de la carbamazépine, le traitementpar TEGRETOL peut conduire à une diminution de l’efficacité descontraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Sil’association s’avère nécessaire, utiliser une méthode additionnelle decontraception, de type mécanique (par exemple un préservatif) pendant ladurée du traitement par carbamazépine, et pendant un cycle menstruel suivantl’arrêt de la carbamazépine (voir rubrique 4.5).

Si une grossesse est envisagée, l’arrêt du traitement doit êtreenvisagé sauf en l’absence d’alternative thérapeutique moinstératogène.

Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général :

· Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge deprocréer, avec une réévaluation régulière du traitement par un médecinspécialiste. Celles-ci doivent être informées, avant le début du traitement,de la nécessité d’anticiper un projet de grossesse. Lorsqu’une femmeenvisage une grossesse, la nécessité du traitement antiépileptique doit êtreréévaluée et un suivi adapté mis en place.

· Une polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plusélevé de malformations congénitales qu’une monothérapie ; ce risque varieen fonction des antiépileptiques co-administrés et est, en particulier, plusimportant si la polythérapie inclut le valproate.

Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitementanti­épileptique doit être évité car cela peut entraîner la réapparition decrises dont les conséquences pour la mère et le fœtus peuvent êtregraves.

Risque lié à la carbamazépine :

Dans l'espèce humaine, la carbamazépine peut entraîner un risque demalformations jusqu’à 3 fois supérieur à celui de la population généralequi est de 2–3%. Les malformations les plus souvent rencontrées sont, desanomalies de fermeture du tube neural (0,5 à 1%), des fentes faciales, desmalformations cardiaques, des hypospadias, des dysmorphies faciales, desmicrocéphalies et des hypoplasies des doigts. Les données disponibles vontdans le sens d’une relation dose-effet mais les données disponibles nepermettent pas d’identifier de dose excluant ce risque.

Les études relatives aux troubles neuro-développementaux chez les enfantsexposés in utero à la carbamazépine sont contradictoires mais celles-ci ainsique les cas de troubles neuro-développementaux rapportés chez des enfantsexposés in utero à la carbamazépine ne permettent pas d’exclure unrisque.

La carbamazépine traverse le placenta et les concentrations maternelles etnéonatales sont similaires.

· Compte tenu de ces données, la carbamazépine ne doit pas être utiliséechez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf enl’absence d’alternative thérapeutique moins tératogène.

Chez les femmes en âge de procréer :

· Il est recommandé d’avoir recours à des alternatives thérapeutiquesmoins tératogènes,

· En cas d'instauration d’un traitement par carbamazépine :

o on s’assurera que la femme en âge de procréer n’est pasenceinte,

o les patientes doivent être informées des risques de l’utilisation decarbamazépine pendant la grossesse et de la nécessité d’anticiper un projetde grossesse, les patientes doivent utiliser une contraception efficace pendantle traitement et jusqu’à 1 mois après l’arrêt du traitement. En raisondu caractère inducteur enzymatique de la carbamazépine, le traitement parCARBAMAZEPINE SANDOZ L.P. peut conduire à un échec des contraceptifs orauxcontenant des œstrogènes et/ou de la progestérone Si l’association­s’avère nécessaire, utiliser une méthode additionnelle de contraception, detype mécanique (par exemple un préservatif) pendant la durée du traitementpar carbamazépine, et pendant un cycle menstruel suivant l’arrêt de lacarbamazépine (voir rubrique 4.5).

Si une femme envisage une grossesse et chez la femme enceinte :

· une visite préconceptionnelle est recommandée,

· l’arrêt du traitement doit être envisagé sauf en l’absenced’al­ternative thérapeutique moins tératogène,

· la patiente doit être pleinement informée des risques,

· si après ré-évaluation le traitement par carbamazépine devaitabsolument être maintenu pendant la grossesse :

o il conviendrait d’administrer la posologie minimale efficace. Uncontrôle régulier des concentrations plasmatiques est recommandé pour ajusterla posologie,

o l’efficacité d'une supplémentation en acide folique n'est pas étayéà ce jour chez les femmes exposées à la carbamazépine. Toutefois compte tenude son effet bénéfique dans d'autres situations, celle-ci peut être proposéeà la posologie de 5mg/j 1 mois avant et 2 mois après la conception.

o une surveillance prénatale spécialisée orientée sur les malformationsdé­crites ci-dessus doit être instaurée. Le dépistage des malformations seraidentique que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.

Avant l'accouchement / chez le nouveau-né :

Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent parfois provoquer chezle nouveau-né de mère traitée:

· un syndrome hémorragique pouvant survenir lors de l’accouchement oudans les premiers jours de vie. Une prévention par vitamine K1 per os chez lamère dans le mois précédant l'accouchement et l'administration de vitamine K1par voie parentérale (IM ou IV lente) à la naissance chez le nouveau-nésemblent efficaces. Un bilan d’hémostase normal chez la mère ne permet pasd’éliminer des anomalies de l’hémostase chez le nouveau-né

· des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisatio­nosseuse, qu'une supplémentation de la mère en vitamine D au cours du 3èmetrimestre semble pouvoir prévenir.

Suivi post natal / Chez l’enfant : en cas d’exposition pendant lagrossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental del’enfant est à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise enplace au plus tôt en cas de nécessité.

L'allaitement est déconseillé en raison du passage non négligeable de lacarbamazépine dans le lait maternel et de la possibilité de survenue detroubles hépatiques chez les nouveau-nés allaités.

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CARBAMAZEPINE SANDOZ L.P. 400 mg, comprimé pelliculé sécable àlibération prolongée a une influence modérée sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques liés aux crises d’épilepsie, ainsiqu’aux effets indésirables suivants : étourdissement, somnolence, sensationsver­tigineuses, ataxie, troubles de l'accommodation, diplopie et vision trouble,associés à l'emploi de la carbamazépine.

4.8. Effets indésirables

Dans les situations particulières, comme l'instauration du traitement parcarbamazépine, une dose initiale trop élevée ou chez les personnes âgées,certains types d'effets indésirables surviennent fréquemment ou trèsfréquemment tels que des effets indésirables spécifiques au SNC (sensationsver­tigineuses, céphalées, ataxie, somnolence, fatigue, diplopie, troubles del'accommodation, confusion, agitation), gastro-intestinaux (nausées,vomis­sement, diarrhée, constipation, anorexie, sécheresse de la bouche) ainsique des réactions allergiques cutanées.

Ces manifestations doses-dépendantes s'atténuent habituellement en quelquesjours, soit spontanément, soit après une diminution posologiquetran­sitoire.

Les effets graves intéressant les systèmes hématologique, hépatique,der­matologique, cardiovasculaire (voir rubrique 4.9) ainsi que les réactionsd'hy­persensibilité imposent l'arrêt du traitement.

Tableau récapitulatif des effets indésirables issus des essais cliniques etde notifications spontanées

Les effets indésirables issus des essais cliniques (Tableau 1) sont listésselon la terminologie MedDRA par classes de systèmes d'organes. Dans chaqueclasse de systèmes d’organes, les effets indésirables sont rangés parfréquence, du plus fréquent au moins fréquent. A l’intérieur de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordredécroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont basées sur laconvention suivante (CIOMS III) : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100et <1/10), peu fréquent (³1/1 000 et <1/100), rare (³1/10 000 et­<1/1 000), très rare (<1/10 000).

Tableau 1. Effets indésirables issus des études cliniques et denotifications spontanées

Effets indésirables supplémentaires issus de notifications spontanées(fré­quence indéterminée)

Infections et infestations

Réactivation d’une infection au virus de l’herpès humain detype 6.

Affections du système nerveux

Sédation, troubles mnésiques.

Affections gastro-intestinales

Colite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Kératose lichénoïde, onychomadèse.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Il a été rapporté des cas de diminution de la densité osseuse,d’osté­opénie, d’ostéoporose et de fractures chez les patients traités aulong cours par la carbamazépine. Le mécanisme des effets osseux n’a pasété élucidé à ce jour.

Affections congénitales, familiales et génétiques :

Malformations congénitales, autres anomalies du développement (voirrubriques 4.4 et 4.6).

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Chute (liée aux effets indésirables suivants pouvant être associés autraitement par la carbamazépine : ataxie, sensations vertigineuses, somnolence,hy­potension, état confusionnel et sédation) (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Le dosage plasmatique permet de confirmer l'intoxication par lacarbamazépine mais les taux ne sont pas toujours corrélés à la gravité del'intoxication.

Les signes et symptômes de surdosage sont habituellement neuromusculai­res,cardiovas­culaires et respiratoires, ou peuvent correspondre aux effetsindésirables mentionnés en rubrique 4.8.

Effets sur le système nerveux central

Troubles de la conscience pouvant évoluer à bas bruit et conduire à uncoma profond, convulsions, dyskinésies et dystonies, signes anticholinergi­ques.L'intoxi­cation peut se compliquer, dans les cas sévères, par une dépressionres­piratoire.

Effets cardiovasculaires

Tachycardie, bradycardie, hypotension, modifications del'électrocar­diogramme (troubles de la conduction auriculo-ventriculaire etintra-ventriculaire, allongement du QT), pouvant conduire à un collapsus, unedéfaillance et un arrêt cardiaque.

Effets musculo-squelettiques

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors d’une intoxication parla carbamazépine.

Anomalies biologiques

Principalement hypokaliémie, hyponatrémie, acidose métabolique.

Prise en charge

Il n'y a pas de traitement antidote spécifique. Les mesures thérapeutiques­doivent être adaptées à l'état clinique du patient.

Le traitement d'une intoxication grave doit être assuré dans une unité desoins intensifs avec surveillance du niveau de conscience, des paramètrescar­diovasculaires (monitoring cardiaque), des signes vitaux et correction desdésordres électrolytiques.

Recommandations particulières

L’hémodialyse constitue une mesure efficace de traitement du surdosage decarbamazépine.

La durée de la surveillance doit prendre en compte la possibilité d'uneapparition tardive des symptômes ou d'une ré-aggravation secondaire en raisond'une absorption retardée, ce risque étant majoré pour les formes àlibération prolongée.

L'évacuation digestive, qui ne sera pas conseillée de façon systématique,pren­dra cependant en compte, pour son délai de mise en œuvre, ce retard àl'absorption ; de même, l'utilisation de charbon activé per os, pourra êtrerépétée, dans la limite du respect de leurs contre-indications.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIEPILEPTIQUE, dérivé du carboxamide,code ATC : N03AF01.

Dérivé de la dibenzazépine.

La carbamazépine agit principalement sur les canaux sodiques voltagedépendant; les autres mécanismes d'action étant partiellement élucidés.

Par ailleurs, la diminution de la libération du glutamate et lastabilisation des membranes neuronales peuvent essentiellement expliquer leseffets antiépileptiques.

Les propriétés antimaniaques de la carbamazépine semblent être dues àl'effet dépressif sur la régénération de la dopamine et de lanoradrénaline.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 24 heures aprèsadministration d'une dose unique sous forme de comprimés à libérationpro­longée.

Distribution

Le taux de liaison de la carbamazépine aux protéines plasmatiques est de70 à 80%.

L’activité est généralement observée pour des concentration­splasmatiques à l’équilibre (soit au bout d’une semaine de traitement) de4 à 12 microgrammes/mL (soit 17 à 50 micromoles/L), et les réactionstoxiques surviennent pour des concentrations supérieures à15 microgrammes/mL.

La substance active traverse le placenta. En outre, pendant la grossesse, lafraction libre est augmentée.

La substance active passe aussi dans le lait maternel, où elle est deux foismoins concentrée.

L’administration de la forme à libération prolongée permet :

· un écrêtement du pic plasmatique,

· le maintien des concentrations plasmatiques dans la fourchettethé­rapeutique usuelle de la carbamazépine,

· l’espacement des prises.

La quasi-totalité de la substance active est métabolisée par le foie. Leprincipal métabolite est le 10–11-epoxy-carbamazépine,phar­macologiquemen­t actif.

Le cytochrome P450 3A4 a été identifié comme le principal enzymeresponsable de la formation de ce métabolite.

La carbamazépine est un puissant inducteur enzymatique et donne lieu à denombreuses interactions médicamenteuses.

En monothérapie, la demi-vie d'élimination est de l'ordre de 16 à24 heures en moyenne. Chez des patients recevant en même temps d'autresantié­pileptiques inducteurs enzymatiques, la durée de la demi-vie de lacarbamazépine peut être abaissée.

2 % de la dose de carbamazépine sont éliminés dans l'urine sous formeinchangée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration unique ou répétée, génotoxicité et cancérogénèsen’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Cependant lesrésultats des études chez l’animal sont insuffisants pour exclure un effettératogène de la carbamazépine.

Toxicité de la reproduction

D’après les preuves cumulées issues des différentes études réaliséeschez la Souris, le Rat et le Lapin, le potentiel tératogène de lacarbamazépine est faible ou nul aux posologies utilisées chez l’Homme.Toutefois, les résultats des études chez l’animal ne permettent pasd’exclure totalement un effet tératogène de la carbamazépine. Dans uneétude de la reproduction chez le Rat, il a été observé une diminution de laprise de poids chez les petits des mères traitées à la dose de192 mg/kg/j.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre, dispersion aqueuse d'éthylcellulose (AQUACOATECD 30), cellulose microcristalline (AVICEL pH 102), dispersion de polyacrylateà 30 pour cent (EUDRAGIT NE 30 D), stéarate de magnésium, croscarmellose­sodique, talc.

Pelliculage: hypromellose, huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylé­née(CREMOPHOR RH 40), suspension pigmentaire jaune, suspension pigmentaire rouge,talc, suspension pigmentaire blanche.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 50 ou 60 comprimés sous plaquettes blanc opaque(PVC/PE/PVD­C/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 344 368 9 5 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 344 369 5 6 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 344 370 3 8 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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