CARVECORAL 12,5 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CARVECORAL 12,5 mg/7,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carvédilol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..12,50 mg

Ivabradine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.7,500 mg

Sous forme de chlorhydrated’i­vabradine....­.............­.............­.............­.............­.............­.......8,085 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (76,015 mg)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, elliptique, (dimensions : 10,6 mm sur 5,3 mm),gravé avec « CI5 » sur une face et sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CARVECORAL est indiqué dans le traitement de l’insuffisance cardiaquechronique (classes NYHA II à IV) avec dysfonction systolique en substitutionchez les patients adultes en rythme sinusal et contrôlés par la priseconcomitante et à la même posologie d’ivabradine et de carvédilol.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de CARVECORAL est de un comprimé deux fois par jour, unle matin et un le soir.

CARVECORAL ne doit être administré que chez des patients déjà contrôléspar des doses fixes de chacun des monocomposants administrés simultanémentquand le carvédilol et l’ivabradine sont prescrits à la dose optimale.

L’association fixe n’est pas adaptée à l’initiation d’untraitement.

Si une modification de la posologie est nécessaire, la titration doit êtrefaite avec chacun des monocomposants (carvédilol et ivabradine), ens’assurant que la dose optimale de carvédilol et d’ivabradine est maintenuepour le patient. Avant d’adapter la posologie, il est recommandé de disposerde plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou unenregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque.

Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessousde 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômesliés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ouhypotension, la dose doit être diminuée sur chacun des monocomposantscar­védilol et ivabradine, en s’assurant que le carvédilol et l’ivabradinesont maintenus à la dose optimale. Une fois la réduction de dose effectuée,la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique 4.4.)

Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque resteinférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistenten dépit de la réduction de la dose.

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients avec uneinsuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à15 ml/min (voir rubrique 5.2) et une pression artérielle systolique >100mmHg.

Aucune donnée n’est disponible chez les patients avec une clairance de lacréatinine inférieure à 15 ml/min. CARVECORAL doit être utilisé avecprécaution chez les patients dont la clairance de la créatinine estinférieure à 15ml/min.

Un suivi de la fonction rénale est recommandé chez les patients eninsuffisance cardiaque chronique dont la pression artérielle systolique est<100 mmHg.

Insuffisants hépatiques

Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Une attentionparti­culière doit être portée aux patients avec une insuffisance hépatiquemodérée (voir rubriques 4.4 et 5.2)

CARVECORAL est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2)

Sujet âgé

CARVECORAL peut être administré chez le sujet âgé avec précaution (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de CARVECORAL chez les enfants et lesadolescents n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible. Les données sur l’ivabradine sontprésentées dans la rubrique 5.1.

Voie orale.

CARVECORAL doit être administré deux fois par jour au cours des repas (voirrubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1. ou à tout autre bêta bloquant

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance cardiaque instable ou aiguë.

· Angor instable.

· Angor de Prinzmetal.

· Bloc auriculo-ventriculaire du 2ème et du 3ème degrés.

· Maladie du sinus (« sick sinus syndrome », dont blocsino-auriculaire).

· Bradycardie sévère ou symptomatique (<50 bpm).

· Infarctus aigu du myocarde.

· Choc cardiogénique.

· Patient pacemaker-dépendant (fréquence cardiaque exclusivement imposéepar le pacemaker).

· Affection vasculaire périphérique sévère (ex : syndrome deRaynaud).

· Hypotension sévère (pression artérielle systolique <90 mmHg –Pression artérielle diastolique <50 mmHg).

· Pathologie pulmonaire chronique obstructive avec obstructionbron­chique.

· Episodes antérieurs d’asthme ou de bronchospasme.

· Acidose métabolique.

· Phéochromocytome non traité.

· Association au vérapamil ou au diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP3A4 ayant des effets bradycardisants (voir rubrique 4.5).

· Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels queles antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de lafamille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine,té­lithromycine), les inhibiteurs de protéases du VIH (nelfinavir, ritonavir)ou la néfazodone (voir rubriques 4.5 et 5.2).

· Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n’utilisant pas demoyen de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mesure de la fréquence cardiaque

Etant donné que la fréquence cardiaque peut considérablement fluctuer aucours du temps, des mesures répétées de la fréquence cardiaque, un ECG ou unsuivi par Holter ECG sur 24 heures doivent être considérés pour déterminerla fréquence cardiaque de repos chez les patients traités par ivabradine àfins de titration. Cette mise en garde s’applique aussi aux patients ayant unefréquence cardiaque basse, en particulier lorsque celle-ci descend en dessousde 50 battements par minute, ou après une diminution de posologie (voirrubrique 4.2).

Arythmies cardiaques

L’ivabradine n’est pas efficace dans le traitement ou la prévention desarythmies cardiaques et est susceptible de perdre son efficacité en cas desurvenue d’une tachyarythmie (ex : tachycardie ventriculaire ousupraventri­culaire). CARVECORAL n’est donc pas conseillé chez les patientsprésentant une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies cardiaquesinter­férant avec le fonctionnement du noeud sinusal.

Le risque de fibrillation auriculaire est augmenté chez les patientstraités par l’ivabradine (voir rubrique 4.8). La fibrillation auriculaire aété plus fréquente chez les patients utilisant de façon concomitante del’amiodarone ou un puissant anti-arythmique de classe I. Une surveillancecli­nique régulière des patients traités par l’ivabradine est recommandéeen vue du dépistage d’une fibrillation auriculaire (permanente ouparoxystique). Cette surveillance inclura éventuellement un ECG en cas designes cliniques tels qu’exacerbation de l’angor, palpitations ou poulsirrégulier.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes de fibrillationau­riculaire et être encouragés à contacter leur médecin traitant s’ilssurviennent. En cas de survenue d’une fibrillation auriculaire, le rapportbénéfice-risque relatif à la poursuite du traitement par CARVECORAL doitêtre attentivement reconsidéré.

Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de laconduction intra-ventriculaire (bloc de branche gauche, bloc de branche droit)et une désynchronisation ventriculaire doivent être surveillésatten­tivement.

Utilisation chez les patients présentant une bradycardie :

CARVECORAL ne doit pas être administré chez les patients ayant unefréquence cardiaque de repos inférieure à 50 bpm avant le début dutraitement (voir rubrique 4.3).

Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessousde 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie,tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose desmonocomposants doit être diminuée afin de s’assurer que le patient estcontrôlé par une dose optimale de carvédilol et d’ivabradine ou bien letraitement doit être interrompu (voir rubrique 4.2).

Association avec les inhibiteurs calciques :

L’utilisation concomitante de CARVECORAL avec des inhibiteurs calciquesréduisant la fréquence cardiaque comme le vérapamil ou le diltiazem estcontre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’association de l’ivabradineaux dérivés nitrés et aux inhibiteurs calciques dérivés de ladihydropyridine, tels que l’amlodipine n’a pas posé de problème detolérance. L’association de l’ivabradine aux inhibiteurs calciquesdérivés de la dihydropyridine n’a pas montré de bénéfice supplémentaire(voir rubrique 5.1).

Insuffisance cardiaque chronique

L’insuffisance cardiaque doit être stabilisée avant d’envisager letraitement avec CARVECORAL. CARVECORAL n’est pas recommandé chez lesinsuffisants cardiaques de classe NYHA IV du fait du nombre limité de donnéesavec l’ivabradine dans cette population.

CARVECORAL doit être utilisé avec précaution en association avec lesglycosides de la digitale, du fait qu’ils peuvent comme le carvédilolralentir la conduction auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.5).

Accident vasculaire cérébral (AVC)

En l’absence de données, l’utilisation de CARVECORAL est déconseilléedans les suites immédiates d’un AVC.

Fonction visuelle

L’ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne. Il n’existe pasd’élément en faveur d’un effet toxique du traitement par ivabradine aulong cours sur la rétine (voir rubrique 5.1). L’arrêt du traitement doitêtre envisagé s’il survient une détérioration inattendue de la fonctionvisuelle. L’administration doit se faire prudemment chez les patientsprésentant une rétinite pigmentaire.

Arrêt du traitement

La prise d’ivabradine peut être interrompue si cela s’avèrenécessaire, cependant l’arrêt brutal d’un traitement avec un bétabloquant doit être évité en particulier chez les patients présentant unecardiopathie ischémique. L’arrêt du traitement par CARVECORAL doit êtreimmédiatement suivi par la prise du carvédilol seul, afin d’assurer aupatient un maintien de la dose optimale de carvédilol. La posologie ducarvédilol seul doit être diminuée progressivement, par exemple en réduisantla dose quotidienne de moitié tous les trois jours. Si nécessaire, untraitement substitutif afin de prévenir l’aggravation de l’angor doit êtreinitié en même temps. Si le patient présente des symptômes, la posologiedevra être diminuée plus lentement.

Fonction rénale en cas d’insuffisance cardiaque congestive

Une altération réversible de la fonction rénale a été observée soustraitement par le carvédilol dans l’insuffisance cardiaque chronique chez lespatients dont la pression artérielle est basse (pression artérielle systolique< 100 mmHg), avec une insuffisance coronarienne et une atteinte vasculairediffuse, et /ou en cas d’insuffisance rénale sous-jacente.

Patients hypotendus

Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée les donnéesdisponibles sont limitées. Par conséquent, l’ivabradine doit être utiliséeavec précaution chez ces patients. CARVECORAL est contre-indiqué chez lespatients avec une hypotension sévère (pression artérielle systolique <90 mmHg, pression artérielle diastolique < 50 mmHg) (voirrubrique 4.3).

Fibrillation auriculaire – Arythmies cardiaques

Lors du rétablissement d’un rythme sinusal par une cardioversion­pharmacologiqu­e, il n’a pas été mis en évidence de risque de bradycardie(ex­cessive) chez les patients traités par l’ivabradine. Cependant, en raisondu nombre limité de cas documentés, une cardioversion DC non urgente ne doitêtre envisagée que 24 heures après la dernière prise de CARVECORAL.

Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicamentsallon­geant le QT

L’utilisation de CARVECORAL doit être évitée chez les patientsprésentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeantl’in­tervalle QT (voir rubrique 4.5). Si l’association se révèlenécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place.

La diminution de la fréquence cardiaque induite par l’ivabradine peutexacerber l’allongement de l'intervalle QT, ce qui peut provoquer desarythmies sévères, en particulier des torsades de pointe.

Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitementanti­hypertenseur

Dans l’étude SHIFT, davantage de patients ont présenté des épisodesd’augmen­tation de la pression artérielle dans le groupe ivabradine (7,1%) parrapport au groupe placebo (6,1%). Ces épisodes qui sont apparus le plus souventpeu de temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaienttransi­toires, et n’ont pas influencé l’effet du traitement par ivabradine.Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pressionartérielle doit être surveillée à intervalles appropriés.

Patients diabétiques

Le carvédilol peut masquer les signes et les manifestations d’unehypoglycémie aiguë. Une altération du contrôle glycémique peut surveniroccasi­onnellement chez les patients diabétiques avec une insuffisance cardiaqueen relation avec l’utilisation du carvédilol. Par conséquent, unesurveillance attentive des patients diabétiques traités par CARVECORAL estnécessaire par des dosages glycémiques réguliers et au besoin une adaptationdes doses des médicaments anti-diabétiques (voir rubrique 4.5).

Maladie artérielle périphérique

Les bétabloquants pouvant accélérer ou aggraver l’état des patientssouffrant de troubles artériels périphériques, CARVECORAL doit donc êtreutilisé avec précaution. Il en est de même chez les patients avec un syndromede Raynaud, dont les symptômes peuvent être exacerbés ou aggravés.CARVECORAL est contre indiqué en cas de maladie artérielle périphériquesévère (voir rubrique 4.3).

Anesthésie et chirurgie lourde

Les bétabloquants réduisent le risque de survenue d’arythmies en coursd’anesthésie mais le risque d’hypotension peut être majoré. La prudenceest donc de mise avec l’usage de certains produits anesthésiques du fait dela synergie négative entre les effets inotropes du carvédilol et les produitsanesthé­siques (voir rubrique 4.5).

Thyrotoxicose /Hyperthyroïdie

Les bêta-bloquants tels que le carvédilol peuvent masquer les symptômesd’une hyperthyroïdie et les symptômes de thyrotoxicose.

Lentilles de contact

Les patients porteurs de lentilles de contact et traités par CARVECORALdoivent être informés de la possible diminution de la sécrétion lacrymaledue à la présence du carvédilol.

Hypersensibilité

CARVECORAL doit être utilisé avec prudence chez les patients avec desantécédents de réactions sévères d’hypersensibilité ainsi que chez ceuxen cours de désensibilisation car les béta bloquants, tels que le carvédilol,peuvent à la fois augmenter la sensibilité vis-à-vis des allergènes et lasévérité des réactions anaphylactiques.

Psoriasis

Chez les patients ayant un psoriasis ou des antécédents familiaux depsoriasis avec un traitement par des bétabloquants, CARVECORAL ne doit êtreprescrit qu’après évaluation attentive de la balance bénéfices/risques carles béta bloquants peuvent aggraver les manifestations cutanées.

Phéochromocytome

Chez les patients présentant un phéochromocytome, un traitement par unagent alpha-bloquant doit être débuté avant l’utilisation de toutebéta-bloquant. Bien que le carvédilol ait à la fois une activitépharma­cologique alpha et béta-bloquante, il n’y a pas de données disponiblescon­cernant l’usage de carvédilol dans ces conditions. Par conséquent, laprudence est de mise en cas d’administration de CARVECORAL chez les patientssuspectés de phéochromocytome.

Précautions complémentaires

En l'absence de données cliniques suffisantes, le carvédilol ne doit pasêtre administré aux patients ayant une hypertension labile ou secondaire, unehypotension orthostatique, une myocardite aiguë une sténose des valvescardiaques ou des voies d’éjection ventriculaires, avec un retentissemen­thémodynamiqu­e, une maladie artérielle périphérique évoluée ou chez lespatients recevant de façon concomitante un antagoniste du récepteur alpha1 ou un agoniste du récepteur alpha 2.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

CARVECORAL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction entre le carvédilol et l’ivabradine n'a été observéedans l'étude d'interaction réalisée chez des volontaires sains. Uneinformation sur les interactions avec d'autres produits connus pour interagiravec les monocomposants est fournie ci-dessous.

L’ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un trèsfaible inhibiteur de ce cytochrome.

Il a été démontré que l’ivabradine n’influence pas le métabolisme etles concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (qu’ils soientdes inhibiteurs faibles, modérés ou puissants).

En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 risquentd’interagir avec l’ivabradine en influant sur son métabolisme et sapharmacocinétique de façon cliniquement significative.

Les études d’interactions médicamenteuses ont établi que les inhibiteursdu CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d’ivabradine, alors queles inducteurs les diminuent. L’augmentation des concentrations plasmatiquesd’i­vabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (voirrubrique 4.4).

Le carvédilol est à la fois un substrat et un inhibiteur de laglycoprotéine P. Il est par conséquent possible que la biodisponibilité desmédicaments qui sont transportés par la glycoprotéine P soit augmentée si lecarvédilol est administré de façon concomitante. De plus la biodisponibilitédu carvédilol peut être modifiée par les inducteurs ou les inhibiteurs de laglycoprotéine P.

Les inhibiteurs et les inducteurs des iso-enzymes du CYP2D6 et du CYP2C9peuvent altérer le métabolisme systémique et pré-systémique du carvédilolde façon stéréo-sélective ce qui peut réduire ou élever la concentrationdu R.carvédilol et du S.carvédilol (voir rubrique 5.2).

Quelques-unes de ces modalités d'interaction qui ont été observées chezles patients ou chez les sujets sains sont énumérées plus bas. Cependantcette liste n'est pas exhaustive.

Des études spécifiques d’interactions n’ont révélé aucuneinteraction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significativeentre l’ivabradine et les médicaments suivants : inhibiteurs de la pompe àprotons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l’HMG CoAréductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridi­ne(amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effetcliniquement significatif de l’ivabradine n’a été observé sur lapharmacocinétique de la simvastatine, de l’amlodipine, de la lacidipine, nisur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de lawarfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l’aspirine.

Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont étérégulièrement associés à l’ivabradine sans manifestation de problèmes desécurité d’emploi : inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II, béta-bloquants,diu­rétiques, anti-aldostérone, dérivés nitrés d’action courte etprolongée, inhibiteurs de l’HMG CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de lapompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres médicamentsan­tiplaquettaires.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraceptionef­ficace tout au long de leur traitement (voir rubrique 4.3).

En raison des données existantes sur les monocomposants, l’utilisation deCARVECORAL est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les données concernant l’usage du carvédilol chez la femme enceinte sontinsuffisantes. Les études expérimentales conduites chez l’animal ont montréun effet tératogène (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel de l’usage ducarvédilol chez l’homme est inconnu. Les béta bloquants réduisent laperfusion placentaire qui peut à son tour entraîner une mort fœtaleintra-utérine et des accouchements de fœtus immatures et prématurés. Deplus, des effets secondaires (en particulier une hypoglycémie et unebradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire et une hypothermie)peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Le risque de complicationscardio-pulmonaires est accru chez le nouveau-né pendant la périodepost-natale.

Il n’existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation del’ivabradine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animalavec l’ivabradine ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Cesétudes ont montré des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

CARVECORAL est contre-indiqué durant l’allaitement (voirrubrique 4.3)

Des études chez l’animal montrent que le carvédilol ou ses métabolitessont excrétés dans le lait maternel. Il n’a pas été déterminé si lecarvédilol est excrété dans le lait humain.

Des études chez l’animal montrent que l’ivabradine est excrétée dansle lait maternel. Les femmes devant être traitées par ivabradine doiventinterrompre l’allaitement et choisir un autre moyen d’alimentation pour leurenfant.

Aucune donnée n’est disponible concernant la fertilité avecl’utilisation de CARVECORAL.

Des études menées chez le rat femelle adulte avec le carvédilol ontmontré une diminution de la fertilité. Des études menées chez les rats avecl’ivabradine n’ont pas montré d’effet sur la fertilité des mâles et desfemelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

A partir des données existantes avec les mono-composants, l'usage deCARVECORAL peut affecter l'attitude à conduire ou à utiliser des machines.

En raison de la variabilité des réactions individuelles au carvédilol(tels que sensation vertigineuse, fatigue ou altération de la vigilance),l'ap­titude à conduire ou à utiliser les machines peut être altérée. Ceciest particulièrement vrai au début du traitement, à l'augmentation de ladose, lors du passage à une nouvelle préparation ou lorsque le carvédilol estpris conjointement avec de l'alcool.

L'ivabradine peut affecter l'aptitude du patient à conduire. Les patientsdoivent être mis en garde car l'ivabradine peut causer des phénomènestran­sitoires lumineux (consistant essentiellement en phosphènes). Cesphénomènes lumineux peuvent survenir en cas de variation soudaine del'intensité lumineuse en particulier lors de la conduite de nuit.

L’ivabradine n’a pas d’influence sur l’aptitude à utiliser desmachines. Cependant dans les études de post-marketing, des cas de difficultésdans l'aptitude à conduire en raison de manifestations visuelles ont étérapportés.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables du carvédilol n'est pas dosedépendante à l'exception des sensations vertigineuses, des perturbationsvi­suelles et de la bradycardie.

Les effets indésirables les plus fréquents constatés avec l’ivabradine,phé­nomènes lumineux (phosphènes) et bradycardie, sont dose-dépendants etliés à l’effet pharmacologique du médicament.

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours destraitements par carvédilol et ivabradine pris séparément et sont classéssuivant la classification MedDRA, selon les fréquences suivantes : trèsfréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10000);inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles).

*Evènement issu de notification spontanée : fréquence calculée à partirdes données des études cliniques

Carvédilol

Sensations vertigineuses, syncopes, céphalées et sensations de faiblessesont en général légers et surviennent le plus souvent en début detraitement.

Une insuffisance cardiaque est un événement fréquemment rapporté à lafois chez les patients traités par un placebo et chez les patients traitésavec carvédilol (14,5 % et 15,4 % respectivement, chez les patients avec unedysfonction ventriculaire gauche à la suite d'un infarctus aigu dumyocarde).

Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observéependant le traitement par carvédilol chez les patients présentant uneinsuffisance cardiaque chronique avec une pression artérielle basse, uneaffection cardiaque ischémique, une maladie vasculaire diffuse et/ou uneinsuffisance rénale basale (voir rubrique 4.4).

Les bêta-bloquants non sélectifs, en particulier, peuvent entraînerl'ap­parition d'un diabète manifeste sur un diabète latent l’aggravationd’un diabète et une perturbation du contrôle de la glycémie. L'équilibregly­cémique peut aussi être légèrement perturbé pendant un traitement par lecarvédilol mais cette éventualité n'est pas fréquente.

Le carvédilol peut entraîner une incontinence urinaire chez la femme. Cetteincontinence est résolutive à l'arrêt du traitement.

Ivabradine :

Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5 % despatients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans unezone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par debrusques variations de l’intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent êtredécrits comme un halo, une décomposition de l’image (effets stroboscopiquesou kaléidoscopiques), des lumières vives colorées, ou une image multiple(persis­tance rétinienne).

Les phosphènes apparaissent en général durant les deux premiers mois detraitement, après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Lesphosphènes sont généralement décrits comme étant d’intensité légère àmodérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement (77,5 %) ouaprès le traitement. Moins de 1 % des patients ont changé leurs habitudesquoti­diennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.

Une bradycardie a été rapportée par 3,3 % des patients, en particulierpendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5 % des patients ontprésenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ouégale à 40 bpm.

Au cours de l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a étéobservée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% despatients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issuesde toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d’unedurée d’au moins 3 mois et incluant plus de 40 000 patients, une incidencede 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chezles patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08%chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26, 95% CI [1,15–1,39]).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information concernant le surdosage chez l’homme n’est disponiblepour CARVECORAL.

En cas de surdosage peuvent survenir : une hypotension sévère, unebradycardie, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique, ou encore unarrêt cardiaque. Une détresse respiratoire, un bronchospasme, desvomissements, des troubles de la conscience et une épilepsie généraliséepeuvent également être observés.

Un surdosage peut provoquer une bradycardie sévère et prolongée (voirrubrique 4.8.).

En plus des procédures générales, les paramètres vitaux doivent êtresurveillés et corrigés, par des soins intensifs, si nécessaire. L'absorptionde carvédilol dans le tractus gastro-intestinal peut être réduite dans les4 heures après ingestion grâce au lavage gastrique par charbon actif et parvomissements induits.

Les patients doivent être placés en position couchée sur le dos. Uneinjection intraveineuse d'atropine de 0,5 à 2 mg par voie veineuse et/ou uneinjection intraveineuse de 1 à 10 mg de glucagon (suivie par une perfusionintra­veineuse lente de 2 à 5 mg par heure si nécessaire) peut/peuvent êtreadministrée(s) lorsqu'une bradycardie sévère apparait. Cette bradycardie doitêtre traitée de façon symptomatique dans un centre spécialisé. Pourrenforcer la fonction ventriculaire l'administration par voie intraveineuse deglucagon ou d'agents sympathicomimé­tiques (par exemple dobutamine,iso­prénaline, orciprénaline, adrénaline selon le poids corporel et l'effet)est recommandée. Dans l'éventualité de la survenue d'une bradycardie avec unemauvaise tolérance hémodynamique, le traitement symptomatique incluant desbêta-stimulants par voie intraveineuse tels que l'isoprénaline peut êtreenvisagée. Une sonde d’entraînement électrosystolique cardiaque temporairepourra être mise en place si besoin. Une hypotension sévère peut êtretraitée avec l'administration de solutés intraveineux.

Si un effet inotrope positif est nécessaire, des inhibiteurs de laphosphodiestérase tels que milrinone peuvent être envisagés. En cas debradycardie résistant aux traitements médicamenteux l'initiation d'untraitement par pacemaker peut-être nécessaire. Si la vasodilatation­périphérique domine dans le tableau d’intoxication, l'administration denorfénéfrine ou de noradrénaline est nécessaire avec une surveillancecon­tinue de la circulation, soit 5 à 10 µg par voie intraveineuse répétéeselon la réponse de la pression artérielle, soit 5 µg par minute enperfusion en fonction de la pression artérielle.

En cas de bronchospasme, des bêta-sympathicomimé­tiques (en aérosols oupar voie intraveineuse) doivent être administrés ou de l’aminophylli­neadministrée par voie intraveineuse lente ou par perfusion.

En cas de survenue de manifestations comitiales, l'injection intraveineuselente de diazépam ou de clonazépam est recommandée.

Dans les cas de surdosage sévère avec des symptômes de choc, le traitementsym­ptomatique doit être poursuivi pendant une période de temps suffisammentlongue car une prolongation de la demi-vie d'élimination et une redistributionde carvédilol à partir des compartiments profonds sont possibles. Enconséquence le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que le patient sesoit stabilisé. La durée du traitement dépend de la sévérité dusurdosage.

Le Carvédilol n'est pas éliminé par dialyse car le produit actif ne peutpas être dialysé probablement en raison de son haut degré de fixation auxprotéines plasmatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Béta bloquant, autre combinaison, code ATC: C07FX06.

Carvédilol

Le carvédilol est un bêta-bloquant vasodilatateur non-sélectif qui diminuela résistance vasculaire périphérique par un blocage sélectif du récepteuralpha 1 et bloque le système rénine-angiotensine par son effet bêtabloquantnon sélectif.

L'activité rénine plasmatique est réduite et la rétention hydriqueest rare.

Le carvédilol n'a pas d'activité sympathicomimétique intrinsèque. Commele propanolol, il a des propriétés de stabilisation de membrane.

Le carvédilol est un racémate de deux stéréo-isomères. Lescaractéristiques alpha-adrénergiques bloquantes ont été retrouvées chez lesdeux énantiomères lors d'expérimentations animales. Le blocage non-sélectifdes adréno-récepteurs bêta 1 et bêta 2 est essentiellement attribué auS(-) énantiomère.

Les propriétés anti-oxydantes du carvédilol et de ses métabolites ontété mises en évidence in vitro et in vivo au cours d’études chez l'animalet in vitro dans un certain nombre d'études sur des espèces cellulaireshu­maines.

Chez les patients hypertendus une diminution de la pression artérielle n'estpas associée avec une augmentation concomitante de la résistancepérip­hérique, tel qu’observé avec les bêta-bloquants purs. La fréquencecardiaque est légèrement diminuée. Le débit systolique demeure inchangé. Leflux sanguin rénal et la fonction rénale demeurent normaux ainsi que le fluxsanguin périphérique. Par conséquent, les extrémités froides, quisurviennent souvent avec les bêtabloquants sont rarement rencontrées. Chez lespatients hypertendus, le carvédilol augmente la concentration denorépinéphrine plasmatique.

Chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche ou uneinsuffisance cardiaque congestive, le carvédilol a un effet favorable surl'hémodynamique et sur la fraction d'éjection du ventricule gauche ainsi quesur ses dimensions. Le carvédilol réduit la mortalité et la nécessitéd'hos­pitalisation pour motif cardio-vasculaire chez les patients en insuffisancecar­diaque.

Le carvédilol n'a pas d'effet négatif sur le profil lipidique sérique nisur les électrolytes. Le ratio des lipoprotéines de haute densité et de bassedensité demeure normal.

Les études cliniques ont montré qu'une balance entre la vasodilatation etles effets bêtabloquants du carvédilol entraînent les effets hémodynamiqueset métaboliques suivants :

· chez les patients hypertendus une réduction de la pression artériellen'est pas accompagnée par une augmentation de la résistance périphériqueglo­bale,

· la fréquence cardiaque demeure inchangée ou peut diminuerlégèrement,

· la circulation rénale et la filtration glomérulaire ne sont pasaltérées,

· le carvédilol maintient la circulation périphérique de telle sortequ’un refroidissement des extrémités ne surviendra que dans des casexceptionnels,

· un ratio normal est maintenu entre le cholestérol LDL et le HDL,

· les niveaux d'électrolytes sériques ne sont pas altérés,

· le carvédilol ne stimule pas le système rénine-angiotensine ;l'activité rénine plasmatique diminue effectivement. Une rétention hydriqueest rarement observée,

· chez les patients en insuffisance cardiaque, le carvédilol a montré deseffets favorables sur l'hémodynamique et une amélioration de la taille duventricule gauche et de la fraction d'éjection ventriculaire. Chez les patientsavec une affection cardiaque ischémique, le carvédilol a montré despropriétés anti ischémiques et anti angoreuses. Le carvédilol réduit laprécharge et la post-charge ventriculaires.

Dans une large étude multicentrique conduite en double aveugle etcontrôlée versus placebo sur la mortalité (COPERNICUS), 2289 patientspré­sentant une insuffisance cardiaque chronique stable sévère ischémique ounon ischémique, et recevant un traitement classique ont été randomisés souscarvédilol (1156 patients) ou sous placebo (1133 patients)­.Tous lespatients avaient une dysfonction ventriculaire gauche et une fraction moyenned’éjection inférieur à 20%. La mortalité toutes causes était réduite de35% : 19,7% dans le groupe placebo à 12,8 % dans le groupe carvédilol(Modèle de régression à risques proportionnels de Cox : p= 0,00013). Lebénéfice de réduction du Carvédilol sur la mortalité était retrouvé danstous les sous-groupes étudiés. L’occurrence de la mort subite étaitréduite de 41% dans le groupe carvédilol (4,2% contre 7,8%). L’évaluationdes critères secondaires combinés en termes de mortalité oud’hospitali­sations pour insuffisance cardiaque, pour cause cardio-vasculaire,et pour toutes causes confondues étaient tous améliorés dans le groupecarvédilol par rapport au groupe placebo (respectivement 31%, 27% et 24% deréduction, p= 0,00004). L’incidence des effets secondaires sévères dansl’étude étaient plus faible dans le groupe carvédilol (39% versus 45,4%).A l’ini­tiation du traitement, l’incidence de l’aggravation del’insuffisance cardiaque était identique dans les deux groupes. L’incidencede l’aggravation de l’insuffisance cardiaque pendant l’étude était plusbasse dans le groupe carvédilol (14,5% versus 21,1%).

Ivabradine

L’ivabradine agit en réduisant la fréquence cardiaque, par inhibitionsélective et spécifique du courant pacemaker If qui contrôle ladépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule lafréquence cardiaque. Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal,sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaire, auriculo-ventriculaireou intra-ventriculaire, sur la contractilité myocardique ou sur larepolarisation ventriculaire.

L’ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien Ih quis’apparente au courant cardiaque If. Celui-ci intervient dans la résolutiontem­porelle du système visuel, par le raccourcissement de la réponserétinienne à des stimuli lumineux intenses. Lors de circonstances­déclenchantes (telles que des changements rapides de la luminosité),l’in­hibition partielle du courant Ih par l’ivabradine est à l’origine desphénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des patients. Cesphénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentationtran­sitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (voirrubrique 4.8).

La propriété pharmacodynamique principale de l’ivabradine chez l’hommeconsiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquencecardiaque. L’analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec desdoses allant jusqu’à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à uneffet plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévèreinférieure à 40 bpm (voir rubrique 4.8).

Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminueapproxi­mativement de 10 bpm au repos et à l’effort. Ceci entraîne uneréduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène dumyocarde.

L’ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité(pas d’effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire :

· dans des études cliniques d’électrophysi­ologie, l’ivabradine n’apas modifié les temps de conduction auriculo-ventriculaire etintra-ventriculaire, ni l’intervalle QT corrigé ;

· chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fractiond’éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45 %), l’ivabradinen’a pas eu d’effet délétère sur la FEVG.

L’efficacité et la sécurité de l’ivabradine dans l’insuffisance­cardiaque chronique ont été démontrées dans l’étude SHIFT.

L’étude SHIFT est une importante étude multicentrique, internationale,ran­domisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, réalisée chez6505 patients adultes insuffisants cardiaques chroniques stables (depuis aumoins 4 semaines), de classe NYHA II à IV, ayant une fraction d’éjectionven­triculaire gauche diminuée (FEVG ≤ 35%) et une fréquence cardiaque derepos supérieure ou égale à 70 bpm.

Les patients ont reçu un traitement standard comprenant des bêta-bloquants(89 %), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et/ou desantagonistes de l’angiotensine II (ARAII) (91%), des diurétiques (83%) et desanti-aldostérone (60%). Dans le groupe ivabradine, 67% des patients ont ététraités avec 7,5 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de22,9 mois. Le traitement par l’ivabradine a été associé à une réductionmoyenne de la fréquence cardiaque de 15 bpm par rapport à une valeur moyennede 80 bpm à l’inclusion. La réduction de la fréquence cardiaque dans legroupe ivabradine par rapport au groupe placebo a été de 10,8 bpm à28 jours, 9,1 bpm à 12 mois et 8,3 bpm à 24 mois.

L’étude a mis en évidence une réduction cliniquement et statistiquemen­tsignificative de 18 % du risque relatif de survenue du critère principalcombiné associant la mortalité cardio-vasculaire et les hospitalisations pouraggravation de l’insuffisance cardiaque (HR : 0,82, IC : 95% [0,75 ; 0,90] ;p<0.0001) se manifestant dans les 3 mois suivant l’instauration dutraitement. La réduction du risque absolu était de 4,2%. Les résultatsobtenus sur le critère principal sont principalement dus aux critèresd’insuf­fisance cardiaque : hospitalisation pour aggravation del’insuffisance cardiaque (réduction de 4,7% du risque absolu) et décès parinsuffisance cardiaque (réduction de 1,1% du risque absolu).

Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes etsur les critères secondaires.

La réduction du critère principal a été observée indépendamment dusexe, de la classe NYHA, de l’étiologie ischémique ou non, del’insuffisance cardiaque et des antécédents de diabète oud’hypertension.

Une amélioration significative de l'état fonctionnel selon laclassification NYHA a été observée lors de la dernière évaluation, 887(28%) patients du groupe ivabradine ont présenté une amélioration par rapportà 776 (24%) patients du groupe placebo (p=0.001).

Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ouégale à 75 bpm (n=4150), une réduction plus importante, de 24%, a étéobservée sur le critère principal combiné (HR : 0,76, IC 95% [0,68;0.85] ;p<0.0001) et sur les autres critères secondaires, incluant la mortalitétoute cause (HR: 0.83, IC 95% [0,72;0,96] ; p=0.0109) et la mortalitécardio-vasculaire (HR : 0,83, IC 95% [0,71; 0,97] ; p=0,0166). Dans cesous-groupe de patients, le profil de sécurité de l’ivabradine est similaireà celui de l’ensemble de la population.

Un effet significatif a été observé sur le critère principal combinépour l’ensemble des patients traités par bêta-bloquants (HR : 0,85, IC 95%[0,76; 0,94]). Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaquesupérieure ou égale à 75 bpm, et traités à la dose maximale recommandéede bêta-bloquants, il n’a pas été observé de bénéfice statistiquemen­tsignificatif ni sur le critère principal combiné (HR : 0,97, IC 95% [0,74;1,28]) ni sur les critères secondaires, comprenant les hospitalisations pouraggravation de l’insuffisance cardiaque (HR : 0.79, IC 95% [0,56 ;1,10]) oules décès par insuffisance cardiaque (HR : 0,69, IC 95% [0,31; 1,53]).

Dans le sous-groupe de patients recevant au départ du carvédilol (n=2596),une réduction significative du risque relatif a été observée sur le critèreprincipal combiné dans le groupe ivabradine comparé au groupe placebo (HR:0,80, IC 95 % [0,68–0,94]). Dans le sous-groupe de patients avec unefréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm recevant au départ ducarvédilol (n=1654) une tendance constante a été observée (HR : 0,79, IC95 % [0,65 – 0,95].

Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez97 patients, des données ont été collectées lors d’investigati­onsophtalmiqu­es spécifiques afin de documenter la fonction des cônes etbâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notammentélec­trorétinogram­me, champ visuel statique ou cinétique, tests de la visionen couleurs, mesure de l’acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n’aété mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis 3 anspour un angor stable chronique.

Ivabradine

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a étémenée auprès de 116 patients (17 patients âgés de [6 à 12[mois,36 âgés de [1 à 3[ans et 63 âgés de [3 à 18 [ans) atteintsd’insuf­fisance cardiaque chronique secondaire à une cardiomyopathie dilatée,et par ailleurs traités de façon optimale. Parmi eux, 74 patients ont reçude l’ivabradine (ratio 2 :1).

La dose d’instauration était de 0,02 mg/kg deux fois par jour dans legroupe des [6–12[mois, de 0,05 mg/kg deux fois par jour dans le groupe des[1–3[ans ainsi que pour les sujets du groupe des [3–18[ans pesant moins de40 kg, et de 2,5 mg deux fois par jour dans le groupe des [3–18[ans pesant40 kg ou plus. La dose était ajustée en fonction de la réponsethérape­utique avec des doses maximales de 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg et 15 mg deuxfois par jour, respectivement. Dans cette étude, l’ivabradine étaitadministrée sous forme de formulation liquide orale ou de comprimé, deux foispar jour. L’absence de différence pharmacocinétique entre les deuxformulations avait été montrée dans une étude randomisée, en cross-over,menée en ouvert auprès de 24 adultes volontaires sains.

La fréquence cardiaque a été réduite de 20 %, sans bradycardie, chez69,9 % des patients du groupe ivabradine versus chez 12,2 % des patients dugroupe placebo lors de la période de titration de 2 à 8 semaines (Odds Ratio: E = 17,24, IC 95 % [5,91 ; 50,30]).

Les doses moyennes d’ivabradine utilisées pour atteindre une réduction dela fréquence cardiaque de 20 % étaient respectivement de 0,13± 0,04 mg/kgdeux fois par jour, 0,10 ± 0,04 mg/kg deux fois par jour et 4,1 ± 2,2 mgdeux fois par jour dans les trois groupes d’âge [1–3[ans, [3–18[anspesant moins de 40 kg et [3–18[pesant 40 kg ou plus.

La FEVG moyenne a augmenté de 31,8 % à 45,3 % à M012 dans le groupeivabradine versus de 35,4 % à 42,3 % dans le groupe placebo. Il y a eu uneamélioration des symptômes selon la classification NYHA chez 37,7 % despatients traités par ivabradine versus chez 25,0 % dans le groupe placebo. Cesaméliorations n’étaient pas statistiquement significatives.

Après un an, le profil de sécurité était similaire à celui décrit chezles patients adultes insuffisants cardiaques.

Les effets de l’ivabradine à long terme sur la croissance, la puberté etle développement général ainsi que l’efficacité du traitement parivabradine à long terme sur la réduction de la morbimortalité­cardio-vaculaire chez les enfants n’ont pas été étudiées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les taux d’absorption de l'ivabradine et du carvédilol dans CARVECORAL nesont pas significativement différents, respectivement, du taux et du degréd'absorption de l'ivabradine et du carvédilol quand ils sont pris seuls enmonothérapie.

Carvédilol

La biodisponibilité absolue du carvédilol administré oralement estapproximati­vement de 25 %. La concentration plasmatique maximale est atteinteappro­ximativement 1 heure après l'administration. Il y a une relationlinéaire entre la dose et les concentrations plasmatiques.

Chez les patients hydroxyleurs lents de la débrisoquine, la concentration­plasmatique de carvédilol est augmentée d'un facteur 2 à 3 comparée auxmétaboliseurs rapide de la débrisoquine. La prise alimentaire ne modifie pasla biodisponibilité bien qu’elle augmente le temps nécessaire pour atteindrela concentration plasmatique maximale.

Le carvédilol est hautement lipophile. La liaison aux protéinesplas­matiques est d'environ 98 à 99 %. Le volume de distribution est d'environ2 L/kg. L'effet de premier passage après administration orale est d'environ60 à 75 %.

Le carvédilol est en très grande partie métabolisé en différentsméta­bolites qui sont excrétés principalement par voie biliaire. L'effet depremier passage après administration orale est d'environ 60 à 75 %. Le cycleentéro-hépatique de la substance mère a été démontré chez l'animal.

Le carvédilol est métabolisé dans le foie principalement par le biaisd'une oxydation du noyau aromatique et une glucuronisation.

Une déméthylation et une hydroxylation du noyau phénol produisent troismétabolites actifs avec une activité bêtabloquante. Ces trois métabolitesactifs possèdent un faible effet vasodilatateur comparé au carvédilol. Commedémontré lors des études précliniques l'activité bêtabloquante dumétabolite 4– hydroxyphénol est approximativement 13 fois plus importanteque celle du carvédilol. Cependant les concentrations des métabolites chezl'homme sont environ 10 fois plus basses que celles du carvédilol. Deux desmétabolites hydroxy-carbazole du carvédilol sont des antioxydants extrêmementpu­issants avec une activité 30 à 80 fois plus forte que celle ducarvédilol.

Le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréo sélectif.L’énan­tiomère R est principalement métabolisé par le cytochrome CYP2D6 etle cytochrome CYP1A2, tandis que l’énantiomère S est principalemen­tmétabolisé par le cytochrome CYP2C9 et à un moindre degré par le cytochromeCYP2D6. D'autres isoenzymes du cytochrome CYP450 participants au métabolisme ducarvédilol incluent le cytochrome CYP3A4, le cytochrome CYP2E1 et le cytochromeCYP2C19. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol estapproximati­vement deux fois celle du S-carvédilol. L’énantiomère R estmétabolisé principalement via une hydroxylation. Chez les métaboliseurs lentsdu cytochrome CYP2D6 une augmentation de la concentration plasmatique decarvédilol peut survenir principalement celle de l’énantiomère R conduisantà une augmentation de l'activité alpha bloquante.

La demi-vie moyenne d'élimination du carvédilol varie entre 6 et10 heures. La clairance plasmatique est approximativement de 590 ml/min.L'é­limination se fait principalement par la voie biliaire L'excrétion se faitprincipalement par les selles. Une partie mineure est éliminée par le reinsous forme de métabolites.

· Personnes âgées : la pharmacocinétique du carvédilol dépend del'âge. Les concentrations plasmatiques de carvédilol sont environ 50 % plusélevées chez la personne âgée que chez le sujet jeune.

· Insuffisance hépatique : lors d’une étude incluant des patientsprésentant une cirrhose du foie la biodisponibilité du carvédilol étaitquatre fois plus élevée, la concentration plasmatique maximale cinq fois plusélevée et le volume de distribution trois fois plus haut chez les patientscirrho­tiques comparé aux sujets sains.

· Insuffisance rénale : chez certains patients hypertendus avec uneinsuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 20–30 ml/min) ousévère (clairance de la créatinine<20 ml/min) une augmentation desconcentrations plasmatiques de carvédilol d'environ 40 à 55 % a étéobservée en comparaison à des patients avec une fonction rénale normale.Toutefois, une grande variabilité des résultats était observée.

Ivabradine

Dans les conditions physiologiques, l’ivabradine est rapidement libéréedes comprimés et est très soluble dans l’eau (>10 mg/ml). L’ivabradineest l’énantiomère S et n’a pas montré de bioconversion in vivo. Ledérivé N-déméthylé de l’ivabradine a été identifié comme le principalmétabolite actif chez l’homme.

L’absorption de l’ivabradine est rapide et presque complète aprèsadministration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en1 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des compriméspelliculés est proche de 40%, en raison de l’effet de premier passageintestinal et hépatique.

Les aliments retardent l’absorption d’environ 1 heure et augmententl’ex­position plasmatique de 20 à 30 %. La prise de comprimés pendant lesrepas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle àl’exposition plasmatique (voir rubrique 4.2).

La liaison de l’ivabradine aux protéines plasmatiques est d’environ70 % et le volume de distribution à l’état d’équilibre est proche de100 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique dela dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est d’environ 22 ng/ml (CV =29 %). A l’état d’équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de10 ng/ml (CV = 38 %).

L’ivabradine est fortement métabolisée par l’intestin et par le foie,par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4(CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé(S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux de la moléculemère. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4.L’ivabradine n’a qu’une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n’a pasd’effet cliniquement significatif d’inhibition ou d’induction de cecytochrome CYP3A4 et, par conséquent, n’est pas susceptible de modifier lemétabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. Enrevanche, les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sontsusceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l’ivabradine defaçon notable (voir rubrique 4.5).

L’ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de2 heures (70–75 % de l’ASC) et une demi-vie effective de 11 heures. Laclairance totale est d’environ 400 ml/min et la clairance rénale d’environ70 ml/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans lesselles et dans les urines. Environ 4 % de la dose orale est éliminée demanière inchangée dans les urines.

La cinétique de l’ivabradine est linéaire pour des doses orales comprisesentre 0,5 et 24 mg.

· Sujets âgés : aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n’aété observée entre le sujet âgé (≥ 65 ans), ou très âgé (≥ 75 ans)et la population générale (voir rubrique 4.2).

· Insuffisance rénale : l’impact de l’insuffisance rénale (clairancede la créatinine de 15 à 60 ml/min) sur la pharmacocinétique del’ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairancerénale (environ 20 %) dans l’élimination totale de l’ivabradine et de sonprincipal métabolite S18982 (voir rubrique 4.2).

· Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisancehé­patique légère (score de Child-Pugh jusqu’à 7), les taux d’ivabradinelibre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d’environ 20% auxtaux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sontinsuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisancehé­patique modérée. Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayantune insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).

· Population pédiatrique : le profil pharmacocinétique de l’ivabradineen population pédiatrique, chez les patients atteints d’insuffisance­cardiaque chronique âgés de 6 mois à 18 ans est similaire au profilpharmaco­cinétique décrit pour les adultes lorsqu’un schéma posologiqueprenant en compte l’âge et le poids est suivi.

L’analyse de la relation PK/PD a montré qu’il existait une relationquasi-linéaire entre les concentrations plasmatiques d’ivabradine et deS18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des doses allant jusqu’à15 à 20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse dela fréquence cardiaque n’est plus proportionnelle à celle de laconcentration plasmatique d’ivabradine et tend vers un plateau. Une forteexposition à l’ivabradine, qui pourrait se produire en cas d’administrati­onconcomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner uneréduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduitavec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). Larelation PK/PD de l’ivabradine en population pédiatrique chez les patientsatteints d’insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à 18 ans estsimilaire à celle décrite pour les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec le CARVECORAL.

Carvédilol

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l'Homme.

Dans les études des fonctions de reproduction, des altérations de lafertilité et d’embryotoxicité (augmentation des pertes fœtales aprèsimplantation, diminution du poids fœtal et retard du développement osseux) etune augmentation de la mortalité néonatale dans la première semaine dupost-partum ont été observées à fortes doses.

Ivabradine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme. Les études de toxicité sur la reproduction ont montrél’absence d’effet sur la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Uneincidence plus élevée de foetus atteints de malformations cardiaques a étéobservée chez le rat et un petit nombre de foetus chez le lapin ont présentéune ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées durantl’organo­genèse avec une exposition proche des doses thérapeutiques.

Chez le chien traité par l’ivabradine (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/jour)du­rant un an, des modifications réversibles des fonctions rétiniennes ontété observées mais n’ont provoqué aucun dommage sur les structuresocu­laires. Ces résultats sont cohérents avec l'effet pharmacologique del’ivabradine sur le courant Ih rétinien activé par l’hyperpolari­sation,et qui présente beaucoup d’homologie avec le courant pacemakercardi­aque If.

Les autres études au long cours à doses répétées et les études decarcinogenèse n’ont montré aucune modification cliniquement pertinente.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé

Amidon de maïs prégélatinisé

Lactose monohydraté

Cellulose, microcristalline (E460)

Croscarmellose sodique (E468)

Maltodextrine

Silice colloïdale anhydre (E551)

Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage

Glycérol (E422)

Hypromellose (E464)

Stéarate de magnésium (E470b)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Macrogol 6000 (E1521)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes calendaires PVC/PVDC/Aluminium.

Boîte contenant 14, 28, 56, 98 ou 112 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER

50, RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 937 1 9 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium

· 34009 300 937 2 6 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium

· 34009 300 937 3 3 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium

· 34009 550 331 3 4 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium

· 34009 550 331 4 1 : 112 comprimés pelliculés sous plaquettesPVC/PVDC/A­luminium

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie.Re­nouvellement non restreint.

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