CASPOFUNGINE LORIEN 70 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CASPOFUNGINE LORIEN 70 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Caspofungine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..70 mg

Sous forme d’acétate de caspofungine.

Pour un flacon.

Après reconstitution, chaque ml de solution à diluer contient 7,2 mg decaspofungine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

La poudre est compacte, de couleur blanche à blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de la candidose invasive chez les patients adultes oupédiatriques.

· Traitement de l’aspergillose invasive chez les patients adultes oupédiatriques réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B, à desformulations lipidiques d’amphotéricine B et/ou à l’itraconazole. L'étatréfractaire est défini par la progression de l'infection ou par l'absenced'amé­lioration après un minimum de 7 jours d'un traitement antifongiqueef­ficace aux doses thérapeutiques.

· Traitement empirique des infections fongiques présumées (notamment àCandida ou Aspergillus) chez les patients adultes ou pédiatriquesne­utropéniques fébriles.

4.2. Posologie et mode d'administration

La caspofungine doit être initiée par un médecin expérimenté dans laprise en charge des infections fongiques invasives.

Adultes

Une dose de charge unique de 70 mg doit être administrée le premier jourde traitement ; le traitement sera poursuivi à la dose de 50 mg par jour àpartir du deuxième jour. Pour les patients pesant plus de 80 kg, après ladose de charge initiale de 70 mg, il est recommandé d’administrer lacaspofungine à la dose de 70 mg par jour (voir rubrique 5.2). Aucun ajustementposo­logique n'est nécessaire en fonction du sexe ou de la race (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique (12 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), la posologie doitêtre établie en fonction de la surface corporelle du patient (voirInstructions pour utilisation chez les patients pédiatriques, formule deMosteller1). Dans toutes les indications, une dose de charge unique de 70 mg/m2(sans dépasser 70 mg par jour) devra être administrée le premier jour,suivie d'une dose quotidienne de 50 mg/m2 (sans dépasser 70 mg par jour). Sila dose quotidienne de 50 mg/m2 est bien tolérée mais n'apporte pas deréponse clinique suffisante, la dose quotidienne pourra être augmentée à70 mg/m2 (sans dépasser 70 mg par jour).

[1Mosteller RD : Calcul simplifié de la surface corporelle. N Engl J Med1987 Oct 22 ; 317 (17) : 1098 (Lettre)]

La sécurité et l'efficacité de la caspofungine n'ont pas étésuffisamment étudiées dans les essais cliniques réalisés chez lesnouveau-nés et les nourrissons de moins de 12 mois. La prudence est requiselors du traitement des patients de cette tranche d'âge. Des données limitéessuggèrent que l'on peut envisager des doses de caspofungine de 25 mg/m2 parjour chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 mois et des doses de50 mg/m2 par jour chez le nourrisson de 3 à 11 mois (voirrubrique 5.2).

Durée de traitement

La durée du traitement empirique sera fonction de la réponse clinique dupatient. Le traitement sera poursuivi jusqu’à 72 heures après larésolution de la neutropénie (nombre absolu de neutrophiles ≥ 500/m m3). Encas d’infection fongique, les patients doivent être traités pendant au moins14 jours ; le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours aprèsla résolution à la fois de la neutropénie et des symptômes cliniques.

La durée du traitement de la candidose invasive sera fonction de la réponseclinique et microbiologique du patient. Lorsque les signes et les symptômes dela candidose invasive se sont améliorés et que les cultures sont devenuesnégatives, un passage à un traitement antifongique oral peut être envisagé.En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendantau moins

14 jours après la dernière culture positive.

La durée du traitement de l’aspergillose invasive est déterminée pourchaque cas en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente du patient,de l'état de récupération de la dépression immunitaire et de la réponseclinique. En général, le traitement doit être poursuivi pendant au moins7 jours après la résolution des symptômes.

Les données de sécurité sur des durées de traitement supérieures à4 semaines sont limitées. Cependant, les données disponibles suggèrent quela caspofungine reste bien tolérée au cours de traitement plus long (jusqu'à162 jours chez l'adulte et jusqu'à 87 jours chez les patientspédia­triques).

Populations particulières

Sujets âgés

Chez les patients âgés (65 ans ou plus), l’aire sous la courbe (ASC)augmente d’environ 30 %. Cependant, aucun ajustement posologiquesys­tématique n’est nécessaire. L’expérience de traitement est limitéedans cette tranche d’âge (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique légère (score deChild-Pugh de 5 à 6), aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Chezl'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pughde 7 à 9), il est recommandé, sur la base des données pharmacocinéti­ques,d’adminis­trer 35 mg par jour de caspofungine. Une dose de charge de 70 mgdoit être administrée le premier jour. On ne dispose d’aucune expérienceclinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique grave (score deChild-Pugh supérieur à 9) ainsi que chez l'enfant quel que soit le degréd'insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Co-administration avec des inducteurs d'enzymes métaboliques

Des données limitées suggèrent qu’une augmentation de la dosequotidienne de caspofungine à 70 mg après la dose de charge de 70 mg doitêtre envisagée chez l'adulte lorsque la caspofungine est co-administrée aveccertains inducteurs d’enzymes métaboliques (voir rubrique 4.5). Chez lespatients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), lorsque la caspofungine estco-administrée avec ces mêmes inducteurs d'enzymes métaboliques (voirrubrique 4.5), une dose quotidienne de 70 mg/m2 de caspofungine (sans dépasser70 mg par jour) devra être envisagée.

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée parperfusion intraveineuse lente d'environ 1 heure.

Pour obtenir des instructions sur la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir rubrique 6.6.

Des flacons de 70 mg et 50 mg sont disponibles.

La caspofungine doit être administrée en une perfusion uniquequotidienne.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées lors del’administration de la caspofungine. Dans ce cas, la caspofungine doit êtreinterrompue et un traitement approprié administré. Des effets indésirablespo­tentiellement induits par l’histamine, incluant rash, œdème du visage,angio-œdème, prurit, sensation de chaleur, ou bronchospasme ont étésignalés et peuvent nécessiter l’interruption du traitement et/oul’adminis­tration d’un traitement approprié.

Des données limitées suggèrent que les levures non-Candida et leschampignons non-Aspergillus rares ne sont pas sensibles à la caspofungine.L’ef­ficacité de la caspofungine sur ces micro- organismes fongiques n’a pasété établie.

L’utilisation concomitante de la caspofungine et de ciclosporine a étéévaluée chez des sujets adultes volontaires sains et chez des patientsadultes. Certains volontaires sains adultes ayant reçu deux doses de 3 mg/kgde ciclosporine avec la caspofungine ont présenté des élévationstran­sitoires de l’alanine amino-transférase (ALAT) et de l’aspartateamino-transférase (ASAT) inférieures ou égales à 3 fois la limitesupérieure de la normale (LSN). Ces anomalies se sont normalisées àl’arrêt du traitement. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patientstraités par la caspofungine (après sa commercialisation) et par laciclosporine de 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effetindésirable hépatique grave n’a été constaté. Ces données suggèrent quela caspofungine peut être utilisée chez des patients recevant de laciclosporine lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel.Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en casde co-administration de caspofungine et de ciclosporine.

Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère etmodérée, l’ASC est augmentée d’environ 20 % et 75 %, respectivement.Une réduction de la dose quotidienne à 35 mg est recommandée chez l'adulteprésentant une insuffisance hépatique modérée. On ne dispose d'aucuneexpérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique graveou chez l'enfant quel que soit le degré d'insuffisance hépatique. Dans ce casune exposition plus élevée qu’en cas d’insuffisance hépatique modéréeest attendue : la caspofungine doit être utilisée avec prudence chez cespatients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des anomalies des tests de la fonction hépatique ont été observées chezdes volontaires sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriquestraités par la caspofungine. Des cas de dysfonctionnement hépatique,d’hé­patite et d’insuffisance hépatique, cliniquement significatifs, ontété rapportés chez des patients adultes et pédiatriques ayant des affectionsgraves sous-jacentes et ayant reçu plusieurs médicaments de façonconcomitante avec la caspofungine ; il n’a pas été établi de relation decausalité avec la caspofungine. Les patients présentant des tests de lafonction hépatique anormaux au cours du traitement par la caspofungine doiventêtre surveillés pour détecter tout signe d’aggravation de la fonctionhépatique et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par lacaspofungine doit être réévalué.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermiquetoxique (NET) ont été rapportés depuis la commercialisation de lacaspofungine. La prudence doit être de rigueur chez les patients ayant desantécédents de réactions cutanées allergiques (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études in vitro ont montré que la caspofungine n’inhibe aucune enzymedu système du cytochrome P450 (CYP). Dans les études cliniques, lacaspofungine n’a pas induit le métabolisme d’autres substances via leCYP3A4. La caspofungine n’est pas un substrat de la glycoprotéine P et neconstitue qu’un substrat médiocre des enzymes du cytochrome P450. Cependant,dans les études pharmacologiques et cliniques (voir ci-dessous), il a pu êtredémontré que la caspofungine interfère avec d’autres médicaments.

Dans deux études cliniques réalisées chez des sujets adultes sains, laciclosporine A (à la dose unique de 4 mg/kg ou administrée en deux doses de3 mg/kg séparées par un intervalle de 12 heures) a entraîné uneaugmentation de l’ASC de la caspofungine d’environ 35 %. Ces augmentationsde l’ASC sont probablement dues à une réduction de l’absorption hépatiquede la caspofungine. La caspofungine n’a pas augmenté les concentration­splasmatiques de ciclosporine.

Des élévations transitoires des transaminases (ALAT et ASAT) restantinférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ontété observées lors de l’administration concomitante de caspofungine et deciclosporine. Ces élévations se sont normalisées à l’arrêt desmédicaments. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités parla caspofungine (après sa commercialisation) et par la ciclosporine de 1 à290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique graven’a été constaté (voir rubrique 4.4). Une surveillance étroite des enzymeshépatiques doit être envisagée en cas de co-administration des deuxmédicaments.

La caspofungine a réduit la concentration minimale du tacrolimus de 26 %chez l'adulte volontaire sain. Pour les patients recevant les deux traitements,une surveillance standard des concentrations sanguines du tacrolimus et desajustements posologiques adaptés du tacrolimus sont requis.

Des essais cliniques réalisés chez l'adulte volontaire sain montrent quel'itraconazole, l'amphotéricine B, le mycophénolate, le nelfinavir ou letacrolimus ne modifient pas de façon cliniquement significative lapharmacocinétique de la caspofungine. La caspofungine n'a pas eu d'effet sur lapharmacocinétique de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, de la rifampicineou du mycophénolate de mofétil. Bien que les données de sécurité soientlimitées, il semble qu'aucune précaution particulière ne soit nécessaire encas de co-administration de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, du nelfinavirou du mycophénolate de mofétil avec la caspofungine.

La rifampicine a provoqué une augmentation de 60 % de l’ASC de lacaspofungine ainsi qu’une augmentation de 170 % de la concentration minimalede la caspofungine lors du premier jour d’une co-administration simultanéedes deux médicaments chez des adultes volontaires sains. Les concentration­sminimales de caspofungine ont diminué graduellement lors de l’administrati­onrépétée. Après deux semaines d’administration, la rifampicine a eu uneffet limité sur l’ASC de la caspofungine, mais les concentrations minimalesétaient de 30 % inférieures à celles des patients adultes ayant reçu lacaspofungine seule. Le mécanisme probable de l’interaction pourrait êtreimputé à une inhibition initiale suivie d’une induction ultérieure dutransport de protéines. Il faut s’attendre à des effets similaires avecd’autres médicaments inducteurs des enzymes métaboliques. Des donnéeslimitées provenant d’études de pharmacocinétique de population indiquentque l’utilisation concomitante de la caspofungine avec les substancesinduc­trices telles qu'éfavirenz, névirapine, rifampicine, dexaméthasone,phé­nytoïne, ou carbamazépine, peut entraîner une diminution de l’ASC de lacaspofungine. En cas de co-administration avec des inducteurs d’enzymesméta­boliques chez l'adulte, une augmentation de la dose quotidienne à 70 mgde caspofungine doit être envisagée, après la dose de charge de 70 mg (voirrubrique 4.2).

Toutes les études d'interactions médicamenteuses chez l'adulte décritesci-dessus ont été réalisées avec une posologie quotidienne de 50 ou 70 mgde caspofungine. L'interaction de la caspofungine à des doses plus élevéesavec d'autres médicaments n'a pas été formellement étudiée.

Chez les patients pédiatriques, les résultats des analyses de régressiondes données pharmacocinétiques suggèrent que la co-administration dedexaméthasone et de caspofungine peut réduire de façon cliniquementsig­nificative les concentrations minimales de caspofungine. Cette constatationpeut laisser penser qu'avec les inducteurs des enzymes métaboliques, desréductions similaires à celles observées chez l'adulte seront obtenues chezles patients pédiatriques. Chez des patients pédiatriques (de 12 mois à17 ans), lorsque la caspofungine est co-administrée avec des inducteurs dumétabolisme, tels que la rifampicine, l'éfavirenz, la névirapine, laphénytoine, la dexaméthasone ou la carbamazépine, une dose quotidienne de70 mg/m2 de caspofungine (sans dépasser 70 mg par jour) doit êtreenvisagée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl'utilisation de la caspofungine chez la femme enceinte. La caspofungine ne doitdonc pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessitémanifeste. Les études chez l'animal ont montré une toxicité du développement(voir rubrique 5.3). Dans les études chez l’animal, il a été montré que lacaspofungine franchit la barrière placentaire.

On ne sait pas si la caspofungine est excrétée dans le lait maternel. Lesdonnées pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chez l’animal ontmontré l’excrétion de la caspofungine dans le lait. En conséquence, lesfemmes traitées par la caspofungine ne doivent pas allaiter.

Aucun effet de la caspofungine sur la fertilité n'a été mis en évidenceau cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir rubrique5.3). Il n'existe pas de donnée clinique évaluant son impact sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie et effets indésirablespo­tentiellement induits par l’histamine) ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

Des cas d'œdème pulmonaire, de syndrome de détresse respiratoire del'adulte (SDRA) et des images radiographiques d’infiltrats ont étéégalement signalés chez des patients atteints d’aspergillose invasive.

Dans les études cliniques, 1 865 sujets adultes ont reçu des dosesuniques ou multiples de caspofungine : 564 patients neutropéniques fébriles(étude sur le traitement empirique), 382 patients ayant une candidoseinvasive, 228 patients ayant une aspergillose invasive, 297 patients ayant desinfections à Candida localisées, et 394 sujets inclus dans des études dephase I. Dans l’étude sur le traitement empirique, les patients avaient reçuune chimiothérapie pour une affection maligne ou avaient subi unetransplantation de cellules souches hématopoïétiques (39 transplan­tationsallogé­niques). Dans les études incluant des patients ayant des infectionsdocu­mentées à Candida, la majorité des patients ayant des infections àCandida invasives présentait des pathologies sous-jacentes graves (par exemple: hémopathie ou autre affection maligne, intervention chirurgicale lourderécente, infection par le VIH) nécessitant de nombreux traitementscon­comitants. Les patients inclus dans l’étude Aspergillus non comparativepré­sentaient souvent des pathologies prédisposantes graves (par exemple :greffes de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, hémopathiemaligne, tumeurs solides ou transplantations d'organe) nécessitant de nombreuxtraitements concomitants.

La phlébite au site d’injection a été un effet indésirable localfréquemment signalé dans toutes les populations de patients. Les autresréactions locales ont été : érythème, douleur/sensi­bilité,démange­aisons, suppuration, et sensation de brûlure.

Chez l’ensemble des adultes traités par la caspofungine (1 780 autotal), les anomalies cliniques et biologiques signalées ont étéhabituellement légères et ont rarement conduit à l’arrêt dutraitement.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques et/ou depuis la commercialisation [Très fréquent (≥ 1/10),Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100),Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles)]

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite,di­minution du nombre des globules blancs

Peu fréquent : anémie, thrombocytopénie, coagulopathie, leucopénie,hy­peréosinophili­e, diminution du nombre de plaquettes, augmentation du nombrede plaquettes, diminution du nombre des lymphocytes, augmentation du nombre desglobules blancs, neutropénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hypokaliémie

Peu fréquent : surcharge liquidienne, hypomagnésémie, anorexie,désé­quilibre électrolytique, hyperglycémie, hypocalcémie, acidosemétabolique

Affections psychiatriques

Peu fréquent : anxiété, désorientation, insomnie

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées

Peu fréquent : sensations vertigineuses, dysgueusie, paresthésies,som­nolence, tremblements, hypoesthésie

Affections oculaires

Peu fréquent : ictère conjonctival, vision trouble, œdème des paupières,augmen­tation de la sécrétion lacrymale

Affections cardiaques

Peu fréquent : palpitations, tachycardie, arythmie, fibrillationau­riculaire, insuffisance cardiaque congestive

Affections vasculaires

Fréquent : phlébite

Peu fréquent : thrombophlébite, bouffées vasomotrices, bouffées dechaleur, hypertension artérielle, hypotension artérielle

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : dyspnée

Peu fréquent : congestion nasale, douleur pharyngolaryngée, tachypnée,bron­chospasme, toux, dyspnée nocturne paroxystique, hypoxie, râles,respiration sifflante

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, diarrhée, vomissements

Peu fréquent : douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes,sécheresse de la bouche, dyspepsie, gêne au niveau de l'estomac, ballonnementab­dominal, ascite, constipation, dysphagie, flatulence

Affections hépatobiliaires

Fréquent : élévation des valeurs hépatiques (alanine amino-transférase,as­partate amino-transférase, phosphatase alcaline, bilirubine conjuguée ettotale)

Peu fréquent : cholestase, hépatomégalie, hyperbilirubinémie, ictère,anomalie de la fonction hépatique, hépatotoxicité, trouble de la fonctionhépatique, élévation des gamma- glutamyl-transférases

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : rash, prurit, érythème, hyperhidrose

Peu fréquent : érythème polymorphe, éruption maculaire, rashmaculopapuleux, rash prurigineux, urticaire, dermatite allergique, pruritgénéralisé, rash érythémateux, rash généralisé, rash morbilliforme,lé­sion cutanée

Fréquence indéterminée : nécrolyse épidermique toxique et syndrome deStevens-Johnson (voir rubrique 4.4)

Affections musculo- squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : arthralgie

Peu fréquent : douleur lombaire, douleur aux extrémités, douleur osseuse,faiblesse musculaire, myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : pyrexie, frissons, prurit au point de perfusion

Peu fréquent : douleurs, douleur au niveau du site du cathéter, fatigue,sensation de froid, sensation de chaleur, érythème au site de perfusion,indu­ration au site de perfusion, douleur au site de perfusion, gonflement ausite de perfusion, phlébite au site d'injection, œdème périphérique,sen­sibilité, gêne thoracique, douleur thoracique, œdème du visage, sensationde variation de la température du corps, induration, extravasation au site deperfusion, irritation au site de perfusion, phlébite au site de perfusion, rashau site de perfusion, urticaire au site de perfusion, érythème au sited'injection, œdème au site d'injection, douleur au site d'injection,gon­flement au site d'injection, malaise, œdème

Investigations

Fréquent : diminution de la kaliémie, diminution de l'albuminémie

Peu fréquent : élévation de la créatininémie, hématurie microscopique,hy­poprotéinémie, protéinurie, allongement du temps de prothrombine,di­minution du temps de prothrombine, diminution de la natrémie, augmentation dela natrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hypochlorémie, hyperglycémie,hy­pomagnésémie, hypophosphorémie, hyperphosphorémie, hyperuricémie,a­llongement du temps de céphaline activé, diminution du taux de bicarbonatesdans le sang, hyperchlorémie, hyperkaliémie, hypertension artérielle, baissede l'uricémie, présence de sang dans les urines, anomalie du bruitrespiratoire, diminution du gaz carbonique, élévation des concentrations desimmunosuppres­seurs, élévation de l'INR (international normalised ratio),cylindres urinaires, leucocyturie et élévation du pH urinaire.

La caspofungine a également été évaluée à la dose de 150 mg par jour(pendant une période allant jusqu'à 51 jours) chez 100 patients adultes(voir rubrique 5.1). L'étude a comparé la caspofungine à la dose de50 mg/jour (après une dose de charge de 70 mg à J1) versus 150 mg par jourdans le traitement de la candidose invasive. Dans ce groupe de patients, lasécurité de la caspofungine à cette dose plus élevée a été généralementsi­milaire à celle des patients recevant la caspofungine à la dose de 50 mgpar jour. La proportion de patients ayant présenté un effet indésirable graveou un effet indésirable entraînant l'arrêt de la caspofungine a étécomparable dans les 2 groupes de traitement.

Population pédiatrique

Les données provenant de 5 études cliniques réalisées chez 171 patientspé­diatriques suggèrent que l'incidence globale des effets indésirables(26,3 % ; IC 95 % – 19,9 ; 33,6) n'est pas plus mauvaise que celle desadultes traités par la caspofungine (43,1 % ; IC 95 % – 40,0 ; 46,2).Cependant, les patients pédiatriques ont probablement un profil d'effetsindési­rables différent de celui des patients adultes.

Les effets indésirables cliniques liés au médicament, le plus fréquemmentrap­portés chez les patients pédiatriques traités par la caspofungine, ontété la fièvre (11,7 %), le rash (4,7 %) et les céphalées (2,9 %).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

[Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)]

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : hyperéosinophilie

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées

Affections cardiaques

Fréquent : tachycardie

Affections vasculaires

Fréquent : bouffées vasomotrices, hypotension artérielle

Affections hépatobiliaires

Fréquent : élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : rash, prurit

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : fièvre

Fréquent : frissons, douleur au point de perfusion

Investigations

Fréquent : diminution de la kaliémie, hypomagnésémie, élévation duglucose, diminution du phosphore et augmentation du phosphore

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il a été rapporté que des doses allant jusqu’à 400 mg de caspofungineen un jour ont été administrées accidentellement. Ces situations n’ont pasentraîné d’effets indésirables importants cliniquement. La caspofunginen’est pas éliminée par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antimycosiques pour usage systémique, CodeATC : J02AX04.

L’acétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique(échi­nocandine) synthétisé à partir d’un produit de fermentation de Glarealozoyensis. L’acétate de caspofungine inhibe la synthèse du bêta(1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire de nombreuxchampignons filamenteux et levures. Le bêta (1,3)-D-glucane n’est pasprésent dans les cellules de mammifères.

L’activité fongicide de la caspofungine a été démontrée sur leslevures Candida. Des études in vitro et in vivo démontrent que l’expositiond’As­pergillus à la caspofungine entraîne une lyse et la mort desextrémités des filaments mycéliens et des sites où se produisent lacroissance et la division des cellules.

La caspofungine a une activité in vitro sur les espèces d’Aspergillus(As­pergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger[N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52], etAspergillus candidus [N = 3]). La caspofungine possède également une activitéin vitro sur les espèces de Candida (Candida albicans [N = 1 032], Candidadubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N =67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N =20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa[N = 1] et Candida tropicalis [N = 258]), y compris sur les isolats ayant acquisdes mutations de transport de résistance multiples et ceux ayant unerésistance acquise ou intrinsèque au fluconazole, à l’amphotéricine B etau 5-flucytosine. Un test de sensibilité a été réalisé selon unemodification de la méthode M38-A2 (pour Aspergillus spp) et de la méthodeM27-A3 (pour Candida spp) mises au point par le « Clinical and LaboratoryStandards Institute » (CLSI, connu précédemment sous le nom de « NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards » [NCCLS]).

Les techniques standardisées pour le test de sensibilité ont étéétablies par l'EUCAST pour des levures. Les valeurs critiques de sensibilitéde l’EUCAST n’ont pas encore été établies pour la caspofungine en raisonde la variation significative entre laboratoires des intervalles de CMI pour lacaspofungine. En guise de valeurs critiques de sensibilité, des isolats deCandida sensibles à l’anidulafungine ainsi qu’à la micafungine devraientêtre considérés comme sensibles à la caspofungine. De même, des isolatsintermé­diaires de C. parapsilosis pour l’anidulafungine et la micafunginepeuvent être considérés comme intermédiaires pour la caspofungine.

Des isolats de Candida avec une sensibilité réduite à la caspofungine ontété identifiés chez un petit nombre de patients au cours du traitement [desCMI pour la caspofungine > 2 mg/l (augmentations des CMI de 4 à 30 fois)ont été rapportées en utilisant les techniques standardisées dedétermination des CMI approuvées par le CLSI].

Le mécanisme de résistance identifié correspond à des mutations desgènes FKS1 et/ou FKS2 (pour C.glabrata). Ces cas ont été associés à desrésultats cliniques médiocres.

Le développement de résistance in vitro à la caspofungine par les espècesd’Asper­gillus a été identifié. Au cours de l’expérience cliniquelimitée, une résistance à la caspofungine chez des patients avec uneaspergillose invasive a été observée. Le mécanisme de résistance n'a pasété établi.

L’incidence de la résistance à la caspofungine par divers isolatscliniques d’Aspergillus est rare. La résistance à la caspofungine de Candidaa été observée mais l’incidence peut varier selon l’espèce ou larégion.

Candidose invasive chez l'adulte : Deux cent trente-neuf patients ont étéinclus dans une première étude afin de comparer la caspofungine etl'amphotéricine B dans le traitement de la candidose invasive. Vingt-quatrepatients avaient une neutropénie. Les diagnostics les plus fréquents ont étédes infections systémiques (candidémie) (77 %, n = 186) ainsi qu'unepéritonite à Candida (8 %, n = 19) ; les patients atteints d’endocardite,d’os­téomyélite ou de méningite à Candida ont été exclus de l’étude.La caspofungine a été administrée à raison de 50 mg une fois par jouraprès une dose de charge de 70 mg, tandis que la posologie d'amphotéricine Bétait de 0,6 à 0,7 mg/kg/j pour les patients non neutropéniques ou de0,7 à 1,0 mg/kg/j pour les patients neutropéniques. La durée moyenne detraitement intraveineux était de 11,9 jours avec une fourchette de 1 à28 jours. Une réponse favorable nécessitait à la fois la résolution dessymptômes et la clairance microbiologique de l'infection à Candida. L'analyseprimaire (analyse ITTM) d'efficacité de la réponse à la fin du traitement IVde l'étude a porté sur deux cent vingt-quatre patients ; les taux de réponsefavorable en ce qui concerne le traitement de la candidose invasive ont étécomparables pour la caspofungine (73 % [80/109]) et l'amphotéricine B (62 %[71/115]) [différence 12,7 % (IC 95,6 % – 0,7 ; 26,0)]. Chez les patientsayant une candidémie, les taux de réponse favorable à la fin du traitement IVde l'étude ont été comparables dans le groupe caspofungine (72 % [66/92]) etdans le groupe amphotéricine B (63 % [59/94]) dans l'analyse primaired'effi­cacité (analyse ITTM) [différence 10,0 % (IC 95,0 % – 4,5 ; 24,5)].Les données chez les patients avec des localisations infectieuses autres quesanguines ont été plus limitées. Les taux de réponse favorable chez lespatients neutropéniques ont été de 7/14 (50 %) dans le groupe caspofungineet de 4/10 (40 %) dans le groupe amphotéricine B. Ces données limitées sontétayées par les résultats de l’étude sur le traitement empirique.

Dans une seconde étude, des patients ayant une candidose invasive ont reçudes doses quotidiennes de 50 mg/jour de caspofungine (après une dose de chargede 70 mg à J1) ou de 150 mg/jour de caspofungine (voir rubrique 4.8). Danscette étude, la dose de caspofungine était administrée en heures (au lieu del'administration habituelle en 1 heure). Les patients pour lesquels uneendocardite à Candida, une méningite ou une ostéomyélite était suspectéeont été exclus de l'étude. Comme il s'agissait d'une étude de traitement depremière intention, les patients réfractaires à de précédents traitementsan­tifongiques ont été également exclus. Le nombre de patients neutropénique­sinclus dans cette étude était aussi limité (8,0 %). L'efficacité était uncritère secondaire de cette étude. Les patients satisfaisant les critèresd'inclusion et recevant une ou plusieurs doses de caspofungine ont été inclusdans l'analyse d'efficacité. Les taux de réponse globale favorable à la findu traitement par la caspofungine ont été similaires dans les 2 groupes detraitement : 72 % (73/102) et 78 % (74/95), respectivement pour les groupes depatients traités par 50 mg de caspofungine et 150 mg de caspofungine(dif­férence 6,3 % [IC 95 % : – 5,9 ; 18,4]).

Aspergillose invasive chez l'adulte : Soixante-neuf patients adultes (âgésde 18 à 80 ans) ayant une aspergillose invasive ont été inclus dans uneétude ouverte, non comparative, afin d’évaluer la sécurité, la toléranceet l’efficacité de la caspofungine. Les patients inclus devaient être soitréfractaires (progression de la maladie ou absence d’amélioration avecd’autres traitements antifongiques administrés pendant au moins 7 jours)(84 % des patients inclus) soit intolérants (16 % des patients inclus) àd’autres traitements antifongiques standards. La plupart des patients avaitune maladie sous-jacente (hémopathie maligne [N = 24], allogreffe de moelleosseuse ou greffe de cellules souches [N = 18], transplantation d’organe [N =8], tumeur solide [N = 3], ou autres conditions cliniques [N = 10]). Desdéfinitions rigoureuses, élaborées d’après les critères du « MycosesStudy Group » ont été utilisées pour le diagnostic d’aspergillose invasiveet pour la réponse au traitement (une réponse favorable nécessitait uneamélioration cliniquement significative des radiographies, ainsi que des signeset des symptômes). La durée moyenne de traitement était de 33,7 jours, avecune fourchette de 1 à 162 jours. Un comité d’experts indépendant adéterminé que 41 % (26/63) des patients ayant reçu au moins une dose decaspofungine ont eu une réponse favorable. Parmi les patients traités plus de7 jours par la caspofungine, 50 % (26/52) ont eu une réponse favorable.

Les taux de réponse favorable pour les patients qui étaient soitréfractaires soit intolérants à des traitements antérieurs ont été de36 % (19/53) et 70 % (7/10), respectivement. Bien que les doses de traitementsan­tifongiques antérieurs de 5 patients inclus comme étant réfractairesfussent plus basses que celles qui sont généralement administrées pour letraitement de l'aspergillose invasive, les taux de réponse favorable pour cespatients durant le traitement avec la caspofungine furent similaires à ceuxobservés chez les autres patients réfractaires (2/5 versus 17/48respecti­vement). Les taux de réponse parmi les patients ayant une maladiepulmonaire et extrapulmonaire ont été de 47 % (21/45) et 28 % (5/18),respec­tivement. Parmi les patients ayant une atteinte extrapulmonaire, 2 des8 patients qui avaient également une affection certaine, probable ou possibledu SNC ont présenté une réponse favorable.

Traitement empirique des patients adultes neutropéniques fébriles : autotal, 1 111 patients avec fièvre persistante et neutropénie ont étéinclus dans une étude clinique et traités soit par 50 mg de caspofungine unefois par jour après une dose de charge de 70 mg, soit par del’amphotéricine B liposomale à 3,0 mg/kg/jour. Les patients éligiblesavaient reçu une chimiothérapie pour affection maligne ou avaient eu unetransplantation de cellules souches hématopoïétiques, et avaient uneneutropénie (< 500 cellules/mm3 depuis 96 heures) et une fièvre (>38.0°C) ne répondant pas à une antibiothérapie par voie parentérale depuisau moins 96 heures. Les patients devaient être traités jusqu’à 72 heuresaprès la résolution de la neutropénie, pendant une durée maximale de28 jours. Toutefois, les patients avec une infection fongique documentéepouvaient être traités plus longtemps. Si le médicament était bien tolérémais que la fièvre du patient persistait et que l’état clinique sedétériorait après 5 jours de traitement, la posologie du médicament del’étude pouvait être augmentée à 70 mg/jour de caspofungine (13,3% despatients traités) ou à 5,0 mg/kg/jour d’amphotéricine B liposomale (14,3%des patients traités). Il y a eu 1 095 patients inclus dans l’analyseprincipale d’efficacité mesurée en réponse globale favorable et réaliséeen Intention de Traiter Modifiée (analyse ITTM) ; la caspofungine (33,9 %) aété aussi efficace que l’amphotéricine B liposomale (33,7 %) [différence0,2 % (IC 95,2 % – 5,6 ; 6,0)]. Une réponse globale favorable devaitsatisfaire chacun des 5 critères : (1) succès thérapeutique quelle que soitl’infection fongique initiale (caspofungine 51,9 % [14/27], amphotéricine Bliposomale 25,9 % [7/27]), (2) absence de survenue d’infection fongique aucours du traitement ou dans les 7 jours après la fin du traitement(cas­pofungine 94,8 % [527/556], amphotéricine B liposomale 95,5 % [515/539]),(3) survie à 7 jours après la fin du traitement de l’étude (caspofungine92,6 % [515/556], amphotéricine B liposomale 89,2 % [481/539]), (4) absencede sortie d’étude due à une toxicité liée à ce médicament ou à unmanque d’efficacité (caspofungine 89,7 % [499/556]), amphotéricine Bliposomale 85,5 % [461/539], et (5) disparition de la fièvre au cours de lapériode de neutropénie (caspofungine 41,2 % [229/556], amphotéricine Bliposomale 41,4 % [223/539]). Les taux de réponse à la caspofungine et àl’amphotéricine B liposomale pour des infections initiales causées par lesAspergillus spp ont été respectivement de 41,7 % (5/12) et 8,3 % (1/12), etpar les Candida spp de 66,7 % (8/12) et 41,7 % (5/12). Des infections par deschampignons et des levures rares, Trichosporon sp. (1), Fusarium sp. (1), Mucorsp. (1) et Rhizopus sp (1) sont survenues chez des patients du groupecaspofungine.

La sécurité et l'efficacité de la caspofungine ont été évaluées chezdes patients pédiatriques de 3 mois à 17 ans dans deux essais cliniquespros­pectifs, multicentriques. Le schéma de l'étude, les critères dediagnostic et les critères d'évaluation de l'efficacité ont été identiquesà ceux des études correspondantes réalisées chez l'adulte (voirrubrique 5.1).

La première étude, réalisée chez 82 patients âgés de 2 à 17 ans,était une étude randomisée, en double-aveugle comparant la caspofungine(50 mg/m2 par voie intraveineuse, une fois par jour, après une dose de chargede 70 mg/m2 à J1 [sans dépasser 70 mg par jour]) à l'amphotéricine Bliposomale (3 mg/kg par jour par voie intraveineuse) dans le traitementempirique des enfants présentant une fièvre persistante et une neutropénie,selon un rapport 2:1 (56 patients dans le groupe caspofungine, 26 patientsdans le groupe amphotéricine B liposomale). Les taux de réponse favorableglobale dans les résultats de l'analyse ITTM, ajustée par tranche de risque,étaient les suivants : 46,6 % (26/56) pour la caspofungine et 32,2 % (8/25)pour l'amphotéricine B liposomale.

La seconde étude était une étude prospective, ouverte, sans comparateurévaluant la sécurité et l'efficacité de la caspofungine chez des patientspédia­triques (de 6 mois à 17 ans) atteints de candidose invasive, decandidose œsophagienne et d'aspergillose invasive (en traitement de secours).Quarante-neuf patients ont été inclus et ont reçu de la caspofungine à ladose de 50 mg/m2 par voie intraveineuse, une fois par jour, après une dose decharge de 70 mg/m2 à J1 (sans dépasser 70 mg par jour) ; 48 d'entre eux ontété inclus dans l'analyse ITTM. Parmi eux, 37 avaient une candidose invasive,10 avaient une aspergillose invasive et 1 patient avait une candidoseœsop­hagienne.

Dans l'analyse ITTM, le taux de réponse favorable, par indication, à la findu traitement par la caspofungine, était le suivant : 81 % (30/37) dans lacandidose invasive, 50 % (5/10) dans l'aspergillose invasive et 100 % (1/1)dans la candidose œsophagienne.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La caspofungine est fortement liée à l’albumine. La fraction non liée decaspofungine dans le plasma varie de 3,5 % chez des volontaires sains à 7,6 %chez des patients ayant une candidose invasive. La distribution dansl’organisme joue un rôle prédominant dans la pharmacocinétique plasmatiquede la caspofungine et est l’étape contrôlant à la fois les phases alpha etbêta de distribution. La distribution dans les tissus a atteint un pic à1,5–2 jours après l’administration lorsque 92 % de la dose a étédistribuée dans les tissus. Il est probable qu’une petite fraction de lacaspofungine fixée dans les tissus retourne ultérieurement dans le plasma sousforme de composant apparenté. Par conséquent, l’élimination se produit enl’absence d’équilibre de distribution, et une estimation correcte du volumede distribution de la caspofungine est impossible à obtenir.

La caspofungine subit une dégradation spontanée en un composé cycliqueouvert. Elle est métabolisée ensuite par hydrolyse peptidique etN-acétylation. Deux composés intermédiaires, formés pendant la dégradationde la caspofungine en ce composé cyclique ouvert, forment des liaisonscovalentes qui se fixent faiblement de façon irréversible aux protéinesplas­matiques.

Les études in vitro montrent que la caspofungine n’est pas un inhibiteurdes enzymes 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 du cytochrome P450. Dans les étudescliniques, la caspofungine n’a pas induit ou inhibé le métabolisme du CYP3A4vis-à-vis d’autres médicaments. La caspofungine n’est pas un substrat pourla P-glycoprotéine et ne représente qu’un substrat médiocre pour lesenzymes du cytochrome P450.

L’élimination de la caspofungine du plasma est lente, la clairanceoscillant entre 10 et 12 ml/min. Après perfusion intraveineuse unique d’unedurée d’une heure, la concentration plasmatique de caspofungine diminue enplusieurs phases. Une brève phase alpha intervient immédiatement après laperfusion, suivie par une phase bêta dont la demi-vie varie de 9 à11 heures. Une phase gamma supplémentaire survient également et sa demi-vieest de 45 heures. C’est le phénomène de distribution, plus que lephénomène d’excrétion ou de biotransformation, qui est le mécanismeessentiel influençant la clairance plasmatique.

Approximativement 75 % d’une dose marquée par un isotope radioactifétait retrouvée pendant 27 jours après l’administration : 41 % dans lesurines et 34 % dans les fèces. L’excrétion et la biotransformation de lacaspofungine sont faibles durant les 30 premières heures qui suiventl’admi­nistration. L’excrétion est lente et la demi-vie terminale de laradioactivité a été de 12 à 15 jours. Une faible quantité de caspofungineest excrétée sous forme inchangée dans les urines (environ 1,4 % dela dose).

La caspofungine présente une pharmacocinétique modérément non-linéairemais une accumulation accrue lorsque la dose croît, et une dose-dépendancetem­porelle pour atteindre un état d’équilibre lors de l’administration dedoses multiples.

Une augmentation de l’exposition à la caspofungine a été observée chezles patients adultes atteints d’insuffisance rénale et d’une insuffisancehé­patique légère, chez les sujets de sexe féminin et chez les sujets âgés.Généralement, l’augmentation a été modeste et insuffisante pournécessiter un ajustement de la posologie. Chez les adultes souffrantd’in­suffisance hépatique modérée ou ayant un poids plus important, unajustement de la posologie peut être nécessaire (voir ci-dessous).

Poids :

Chez des patients adultes atteints de candidose, on a observé que le poids aune influence sur les données pharmacocinétiques de la caspofungine. Lesconcentrations plasmatiques diminuent lorsque le poids augmente. Il estprévisible que l’exposition moyenne chez un patient adulte pesant 80 kg soitenviron 23 % inférieure à celle d’un patient adulte pesant 60 kg (voirrubrique 4.2).

Insuffisance hépatique :

Chez des patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère etmodérée, les ASC ont été augmentées de 20 et 75 %, respectivement. On nedispose d’aucune expérience clinique chez l'adulte présentant uneinsuffisance hépatique sévère ainsi que chez l'enfant quel que soit le degréd'insuffisance hépatique. Dans une étude à doses multiples, une réduction dela dose quotidienne à 35 mg chez l'adulte présentant une insuffisancehé­patique modérée a permis d’obtenir une ASC similaire à celle observéechez des adultes dont la fonction hépatique est normale et qui reçoivent letraitement standard (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale :

Dans une étude clinique menée chez des volontaires adultes atteintsd’insuf­fisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 à80 ml/min), la pharmacocinétique de la caspofungine à doses uniques de 70 mga été similaire à celle des témoins. En insuffisance rénale modérée(clairance de la créatinine 31 à 49 ml/min), sévère (clairance de lacréatinine 5 à 30 ml/min), ou terminale (clairance de la créatinine <10 ml/min et sous dialyse), les concentrations plasmatiques de caspofungineaprès dose unique se sont trouvées augmentées de façon modérée (fourchette: 30 à 49 % pour l’ASC). Cependant, pour les patients adultes atteints decandidose invasive, de candidose œsophagienne ou d’aspergillose invasiverecevant des doses quotidiennes multiples de 50 mg de caspofungine, uneinsuffisance rénale légère à sévère n’a pas entraîné d’effetsignificatif sur les concentrations de caspofungine. Aucun ajustement deposologie n’est donc nécessaire pour les patients ayant une insuffisancerénale. La caspofungine n’est pas éliminée par dialyse, et par conséquentune dose supplémentaire n’est pas nécessaire à la suite d’unehémodialyse.

Sexe :

Les concentrations plasmatiques de caspofungine ont été en moyenne de17 à 38 % plus élevées chez la femme que chez l’homme.

Sujets âgés :

Une augmentation modeste de l’ASC (28 %) et de la C24h (32 %) a étéobservée chez les sujets masculins âgés comparés à des sujets masculinsjeunes. Chez les patients traités de façon empirique ou ayant eu une candidoseinvasive, un même effet modeste de l'âge a été constaté chez les patientsplus âgés par rapport aux plus jeunes.

Race :

Les données pharmacocinétiques des patients indiquent que l’on n’aobservé aucune différence cliniquement significative sur la pharmacocinétiquede la caspofungine chez les patients de race caucasienne et noire ou chez lessujets hispaniques et métis.

Population pédiatrique :

Chez les adolescents (12 à 17 ans) traités par 50 mg/m2 par jour decaspofungine (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC0–24h desconcentrations plasmatiques de caspofungine a été généralement comparable àcelle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine. Tous lesadolescents ont reçu des doses supérieures à 50 mg par jour, et 6 des8 adolescents ont, en fait, reçu la dose maximale de 70 mg/jour. Lesconcentrations plasmatiques de caspofungine chez ces adolescents étaient plusfaibles que celles des adultes traités par 70 mg par jour, dose la plussouvent administrée aux adolescents.

Chez les enfants (2 à 11 ans) traités par 50 mg/m2 par jour decaspofungine (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC0–24h desconcentrations plasmatiques de caspofungine après des doses multiples a étécomparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour decaspofungine.

Chez les jeunes enfants (12 à 23 mois) traités par 50 mg/m2 par jour decaspofungine (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC0–24h desconcentrations plasmatiques de caspofungine après des doses multiples a étécomparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine età celle des enfants plus âgés (2 à 11 ans) recevant la dose de 50 mg/m2par jour.

Les données pharmacocinétiques, d'efficacité et de sécurité disponiblesrestent globalement limitées chez les patients de 3 à 10 mois. Chez unenfant de 10 mois recevant la dose de 50 mg/m2 par jour, les donnéespharma­cocinétiques indiquaient une ASC0–24h située dans les mêmes limitesque celle des enfants plus âgés et des adultes recevant respectivement la dosede 50 mg/m2 et la dose de 50 mg alors que chez un enfant de 6 mois recevantla dose de 50 mg/m2, l'ASC était légèrement plus élevée.

Chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 3 mois) traités par25 mg/m2 par jour de caspofungine (correspondant à une posologie quotidiennemoyenne de 2,1 mg/kg), les concentrations plasmatiques de caspofungine au pic(C1h) et au creux de l'effet (C24h), après des doses multiples, ont étécomparables à celles des adultes traités par 50 mg/jour de caspofungine. Chezle nouveau-né et le nourrisson, à J1, la C1h a été comparable et la C24h aété légèrement supérieure (36 %) à celles des adultes. Cependant, unevariabilité a été observée à la fois pour la C1h (moyenne géométrique àJ4 : 11,73 µg/ml, intervalle : 2,63 à 22,05 µg/ml) et la C24h (moyennegéométrique à J4 : 3,55 µg/ml, intervalle : 0,13 à 7,17 µg/ml). Lesmesures de l'ASC0–24h n'ont pas été effectuées dans cette étude en raisondu faible échantillonnage plasmatique. Il est à noter que l'efficacité et lasécurité de la caspofungine n'ont pas été étudiées de façon suffisantedans les essais cliniques prospectifs réalisés chez les nouveau-nés et lesnourrissons de moins de 3 mois.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à doses répétées menées chez les rats et lessinges et utilisant des doses intraveineuses s’élevant jusqu’à 7–8 mg/kgont montré des réactions au site d’injection chez les deux espèces, dessignes de libération d’histamine chez les rats, et des preuves d’effetsindési­rables concernant le foie chez les singes. Des études de toxicité pourle développement chez le rat ont montré que la caspofungine provoque unediminution de poids du fœtus et une incidence accrue d’ossificatio­nincomplète des vertèbres, du sternum et des os du crâne à la dose de5 mg/kg. Celle-ci était aussi associée à des effets indésirables chez lesrates gestantes notamment une libération d’histamine. Une formation descôtes cervicales a été également notée à une fréquence accrue. Dans unesérie de tests in vitro, le potentiel génotoxique de la caspofungine s’estavéré négatif. Il en a été de même pour le test chromosomique in vivo surmoelle osseuse de souris. Aucune étude à long terme n’a été réaliséechez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène. Aucun effet de lacaspofungine sur la fécondité n'a été mis en évidence au cours des étudesmenées chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à5 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, mannitol (E421), acide succinique (E363), hydroxyde de sodium(pour ajustement du pH) (E524)

6.2. Incompati­bilités

Ne pas mélanger avec des solutions contenant du glucose, car CASPOFUNGINELORIEN 70 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion n’est pas stabledans les solutions contenant du glucose.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

La solution reconstituée : doit être utilisée immédiatement.

Les données de stabilité ont montré que la solution reconstituée peutêtre conservée jusqu’à 24 heures lorsque le flacon est conservé à unetempérature ne dépassant pas 25°C et que la solution a été reconstituéeavec de l’eau pour préparation injectable.

La solution diluée pour perfusion : doit être utilisée immédiatement.

Les données de stabilité ont montré que le produit peut être utilisédans les 24 heures lorsqu’il est conservé à une température ne dépassantpas 25°C ou dans les 48 heures lorsque la poche (le flacon) de perfusionintra­veineuse est conservée au réfrigérateur (entre 2 et 8°C) et diluée aumoyen d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml(0,45 %), ou 2,25 mg/ml (0,225 %) pour perfusion, ou d’une solution deRinger-lactate.

D’un point de vue de sécurité microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. S’il ne l’est pas immédiatement, les temps destockage et les conditions de conservation avant utilisation sont de laresponsabilité de l’utilisateur et ne devront normalement pas dépasser24 heures à une température de 2 à 8°C, à moins que la reconstitution etla dilution n’aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées etvalidées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacons non ouverts : à conserver et à transporter réfrigéré (entre 2°Cet 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre de type I de 15 ml avec un bouchon en caoutchoucbro­mobutyle gris et capsule flipp-off aluminium orange.

Boîtes de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Reconstitution de CASPOFUNGINE LORIEN 70 mg, poudre pour solution à diluerpour perfusion

NE PAS UTILISER DE SOLVANT CONTENANT DU GLUCOSE car CASPOFUNGINE LORIEN70 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion n’est pas stable dansles solutions contenant du glucose. NE PAS MELANGER OU CO-PERFUSER CASPOFUNGINELORIEN 70 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion AVEC D'AUTRESMÉDICA­MENTS, car il n'y a pas de données disponibles sur la compatibilité deCASPOFUNGINE LORIEN 70 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion avecd'autres substances, additifs ou médicaments administrés par voieintraveineuse. Vérifier visuellement l'absence de particules ou dedécoloration dans la solution pour perfusion.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

INSTRUCTIONS POUR UTILISATION CHEZ L'ADULTE

Etape 1 Reconstitution des flacons standards

Pour reconstituer la poudre, laisser le flacon de CASPOFUNGINE LORIEN 70 mg,poudre pour solution à diluer pour perfusion revenir à température ambianteet ajouter de façon aseptique 10,5 ml d’eau pour préparation injectable.Les concentrations dans les flacons reconstitués seront de : 7,2 mg/ml.

La poudre compacte lyophilisée blanche à blanchâtre va se dissoudrecomplète­ment. Mélanger doucement jusqu’à l’obtention d’une solutionlimpide, incolore à légèrement jaune. Les solutions reconstituées serontexaminées visuellement afin de rechercher la présence de particules ou unecoloration anormale. Cette solution reconstituée peut être conservéejusqu’à 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

Etape 2 Ajout de CASPOFUNGINE LORIEN 70 mg, poudre pour solution à diluerpour perfusion reconstitué à la solution pour perfusion

Les solvants pour obtenir la solution finale pour perfusion sont : unesolution de chlorure de sodium pour injection ou une solution de Ringer-lactate.La solution pour perfusion est préparée en ajoutant de façon aseptique laquantité appropriée de solution reconstituée (comme indiqué dans le tableauci-dessous) dans une poche ou un flacon de 250 ml pour perfusion. Le volume dela perfusion peut être réduit à 100 ml, en cas de nécessité médicale,pour les doses quotidiennes de 50 mg ou 35 mg. Ne pas utiliser la solution sielle est trouble ou a précipité.

PRÉPARATION DE LA SOLUTION POUR PERFUSION CHEZ L'ADULTE

*Un volume de 10,5 ml sera utilisé pour la reconstitution de tous lesflacons.

Si on ne dispose pas d’un flacon à 70 mg, la dose de 70 mg peut êtrepréparée à partir de deux flacons à 50 mg.

INSTRUCTIONS POUR UTILISATION EN PÉDIATRIE

Calcul de la surface corporelle (SC) pour les posologies pédiatriques

Avant préparation de la perfusion, calculer la surface corporelle (SC) dupatient en utilisant la formule suivante (Formule de Mosteller2) :

Préparation de la perfusion de 70 mg/m2 chez les patients pédiatriques deplus de 3 mois (en utilisant un flacon de 70 mg)

· Déterminer la dose de charge à utiliser chez les patients pédiatriquesen utilisant la surface corporelle (SC) du patient (d'après le calculci-dessus) et l'équation suivante :

SC (m2) X 70 mg/ m2 = Dose de charge

· La dose de charge maximale à J1 ne devra pas dépasser 70 mg quelle quesoit la dose calculée pour le patient.

· Laisser revenir le flacon de CASPOFUNGINE LORIEN 70 mg, poudre poursolution à diluer pour perfusion réfrigéré à température ambiante.

· Ajouter de façon aseptique 10,5 ml d'eau pour préparation injectablea.Cette solution reconstituée peut être conservée au maximum 24 heures à unetempérature ne dépassant pas 25°Cb. La concentration finale obtenue decaspofungine dans le flacon sera de 7,2 mg/ml.

· Retirer du flacon un volume de médicament équivalent à la dose decharge calculée (étape 1). Transférer de façon aseptique ce volume (ml)c desolution reconstituée CASPOFUNGINE LORIEN, poudre pour solution à diluer pourperfusion dans une poche pour perfusion (ou un flacon) contenant 250 ml desolution de chlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % pour injection oude solution de Ringer-lactate pour injection. Le volume (ml)c de solutionrecon­stituée CASPOFUNGINE LORIEN, poudre pour solution à diluer pour perfusionpeut, de façon alternative, être ajouté à un volume réduit de solution dechlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % ou de Ringer-lactate, sansdépasser la concentration finale de 0,5 mg/ml. Cette solution pour perfusiondoit être utilisée dans les 24 heures si elle est conservée à unetempérature ne dépassant pas 25°C ou dans les 48 heures si elle estconservée au réfrigérateur entre 2 et 8°C.

Préparation de la perfusion de 50 mg/m2 chez les patients pédiatriques> 3 mois (en utilisant un flacon de 70 mg)

· Déterminer la dose quotidienne d'entretien à utiliser chez les patientspédia­triques en utilisant la surface corporelle (SC) du patient (d'après lecalcul ci-dessus) et l'équation suivante :

SC (m2) X 50 mg/ m2 =Dose quotidienne d'entretien

· La dose d'entretien quotidienne ne devra pas dépasser 70 mg quelle quesoit la dose calculée pour le patient.

· Laisser revenir le flacon de CASPOFUNGINE LORIEN, poudre pour solution àdiluer pour perfusion réfrigéré à température ambiante.

· Ajouter de façon aseptique 10,5 ml d'eau pour préparation injectablea.Cette solution reconstituée peut être conservée au maximum 24 heures à unetempérature ne dépassant pas 25°Cb. La concentration finale obtenue decaspofungine dans le flacon sera de 7,2 mg/ml.

· Retirer du flacon un volume de médicament équivalent à la dosequotidienne d'entretien calculée (étape 1). Transférer de façon aseptique cevolume (ml)c de solution reconstituée CASPOFUNGINE LORIEN, poudre pour solutionà diluer pour perfusion dans une poche pour perfusion (ou un flacon) contenant250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % pourinjection ou de Ringer-lactate pour injection. Le volume (ml)c de solutionrecon­stituée CASPOFUNGINE LORIEN, poudre pour solution à diluer pour perfusionpeut, de façon alternative, être ajouté à un volume réduit de solution dechlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % ou de Ringer-lactate, sansdépasser la concentration finale de 0,5 mg/ml. Cette solution pour perfusiondoit être utilisée dans les 24 heures si elle est conservée à unetempérature ne dépassant pas 25°C ou dans les 48 heures si elle estconservée au réfrigérateur entre 2 et 8°C.

Remarques particulières pour la préparation

a. La poudre compacte blanche à blanchâtre se dissout complètement.Mé­langer doucement jusqu’à l’obtention d’une solution limpide, incoloreà légèrement jaune.

b. Examiner visuellement la solution reconstituée afin de rechercher laprésence de particules ou une coloration anormale durant la reconstitution etavant la perfusion. Cette solution ne doit pas être utilisée si elle esttrouble ou a précipité.

c. La formulation de CASPOFUNGINE LORIEN 70 mg, poudre pour solution àdiluer pour perfusion est prévue pour apporter la dose complète indiquée(70 mg) lorsque 10 ml sont prélevés dans le flacon.

2Mosteller RD : Calcul simplifié de la surface corporelle. N Engl J Med1987 Oct 22 ; 317 (17) : 1098 (Lettre)

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Laboratorios Lorien S.L.

AV. JOSEP TARRADELLAS, 8. ÁTICO 1ª

08029 BARCELONA

Espagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 135 9 2 : Boîte de 1 flacon (verre de type I) de 15 mL.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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