CASPOFUNGINE OHRE PHARMA 70 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CASPOFUNGINE OHRE PHARMA 70 mg, poudre pour solution à diluer pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 70 mg de caspofungine (sous forme d’acétate).

Après reconstitution dans 10,5 mL d’eau pour préparations injectables,1 mL de solution contient 7,2 mg de caspofungine.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon contient 0,018–0,053 mmol (0,425–1,219 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre lyophilisée, de couleur blanche à blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de la candidose invasive chez les patients adultes oupédiatriques.

· Traitement de l’aspergillose invasive chez les patients adultes oupédiatriques réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B, à desformulations lipidiques d’amphotéricine B et/ou à l’itraconazole. L'étatréfractaire est défini par la progression de l'infection ou par l'absenced'amé­lioration après un minimum de 7 jours d'un traitement antifongiqueef­ficace aux doses thérapeutiques.

· Traitement empirique des infections fongiques présumées (notamment àCandida ou Aspergillus) chez les patients adultes ou pédiatriquesne­utropéniques fébriles.

4.2. Posologie et mode d'administration

La caspofungine doit être initiée par un médecin expérimenté dans laprise en charge des infections fongiques invasives.

Adultes

Une dose de charge unique de 70 mg doit être administrée le premier jourde traitement ; le traitement sera poursuivi à la dose de 50 mg par jour àpartir du deuxième jour. Pour les patients pesant plus de 80 kg, après ladose de charge initiale de 70 mg, il est recommandé d’administrer lacaspofungine à la dose de 70 mg par jour (voir rubrique 5.2). Aucun ajustementde dose n'est nécessaire en fonction du sexe ou de la race (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique (12 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), la posologie doitêtre établie en fonction de la surface corporelle du patient (voir «Instructions pour utilisation en pédiatrie, formule de Mosteller[1] »). Danstoutes les indications, une dose de charge unique de 70 mg/m2 (sans dépasser70 mg par jour) devra être administrée le premier jour, suivie d'une dosequotidienne de 50 mg/m2 (sans dépasser 70 mg par jour). Si la dosequotidienne de 50 mg/m2 est bien tolérée mais n'apporte pas de réponseclinique suffisante, la dose quotidienne pourra être augmentée à 70 mg/m2(sans dépasser 70 mg par jour).

La sécurité et l'efficacité de la caspofungine n'ont pas étésuffisamment étudiées dans les essais cliniques réalisés chez lesnouveau-nés et les nourrissons de moins de 12 mois. La prudence est requiselors du traitement des patients de cette tranche d'âge. Des données limitéessuggèrent que l'on peut envisager des doses de caspofungine de 25 mg/m2 parjour chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 mois et des doses de50 mg/m2 par jour chez le nourrisson de 3 à 11 mois (voirrubrique 5.2).

Populations particulières

Sujets âgés

Chez les sujets âgés (65 ans ou plus), l’aire sous la courbe (ASC)augmente d’environ 30 %.

Cependant, aucun ajustement posologique systématique n’est nécessaire.L’ex­périence de traitement est limitée dans cette tranche d’âge (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique légère (score deChild-Pugh de 5 à 6), aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Chezl'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pughde 7 à 9), il est recommandé, sur la base des données pharmacocinéti­ques,d’adminis­trer 35 mg par jour de caspofungine. Une dose de charge de 70 mgdoit être administrée le premier jour. On ne dispose d’aucune expérienceclinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique grave (score deChild-Pugh supérieur à 9) ainsi que chez l'enfant quel que soit le degréd'insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Durée de traitement

La durée du traitement empirique sera fonction de la réponse clinique dupatient. Le traitement sera poursuivi jusqu’à 72 heures après larésolution de la neutropénie (nombre absolu de neutrophiles ≥ 500/mm3). Encas d’infection fongique, les patients doivent être traités pendant au moins14 jours ; le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours aprèsla résolution à la fois de la neutropénie et des symptômes cliniques.

La durée du traitement de la candidose invasive sera fonction de la réponseclinique et microbiologique du patient. Lorsque les signes et les symptômes dela candidose invasive se sont améliorés et que les cultures sont devenuesnégatives, un passage à un traitement antifongique oral peut être envisagé.En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant au moins14 jours après la dernière culture positive.

La durée du traitement de l’aspergillose invasive est déterminée pourchaque cas en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente du patient,de l'état de récupération de la dépression immunitaire et de la réponseclinique. En général, le traitement doit être poursuivi pendant au moins7 jours après la résolution des symptômes.

Les données de sécurité sur des durées de traitement supérieures à4 semaines sont limitées. Cependant, les données disponibles suggèrent quela caspofungine reste bien tolérée au cours d’un traitement plus long(jusqu'à 162 jours chez l'adulte et jusqu'à 87 jours chez les patientspédia­triques).

Co-administration avec des inducteurs d'enzymes métaboliques

Des données limitées suggèrent qu’une augmentation de la dosequotidienne de caspofungine à 70 mg après la dose de charge de 70 mg doitêtre envisagée chez l'adulte lorsque la caspofungine est co-administrée aveccertains inducteurs d’enzymes métaboliques (voir rubrique 4.5). Chez lespatients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), lorsque la caspofungine estco-administrée avec ces mêmes inducteurs d'enzymes métaboliques (voirrubrique 4.5), une dose quotidienne de 70 mg/m2 de caspofungine (sans dépasser70 mg par jour) devra être envisagée.

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée parperfusion intraveineuse lente d'environ 1 heure. Pour les instructions dereconstitution et de dilution du médicament avant administration, voirrubrique 6.6.

Des flacons de 70 mg et 50 mg sont disponibles.

La caspofungine doit être administrée en une perfusion uniquequotidienne.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées lors del’administration de la caspofungine. Dans ce cas, la caspofungine doit êtreinterrompue et un traitement approprié administré. Des effets indésirablespo­tentiellement induits par l’histamine, incluant rash, œdème du visage,angio-œdème, prurit, sensation de chaleur ou bronchospasme ont été signaléset peuvent nécessiter l’interruption du traitement et/ou l’administrati­ond’un traitement approprié.

Des données limitées suggèrent que les levures non-Candida et lesmoisissures non-Aspergillus plus rares ne sont pas sensibles à la caspofungine.L’ef­ficacité de la caspofungine sur ces microorganismes fongiques n’a pasété établie.

L’utilisation concomitante de la caspofungine et de ciclosporine a étéévaluée chez des sujets adultes volontaires sains et chez des patientsadultes. Certains volontaires sains adultes ayant reçu deux doses de 3 mg/kgde ciclosporine avec la caspofungine ont présenté des élévationstran­sitoires de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartateami­notransférase (ASAT) inférieures ou égales à 3 fois la limitesupérieure de la normale (LSN). Ces anomalies se sont normalisées àl’arrêt du traitement. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patientstraités par la caspofungine (après sa commercialisation) et par laciclosporine de 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effetindésirable hépatique grave n’a été constaté. Ces données suggèrent quela caspofungine peut être utilisée chez des patients recevant de laciclosporine lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel.Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en casde co-administration de caspofungine et de ciclosporine.

Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère etmodérée, l’ASC est augmentée d’environ 20 % et 75 %, respectivement.Une réduction de la dose quotidienne à 35 mg est recommandée chez l'adulteprésentant une insuffisance hépatique modérée. On ne dispose d'aucuneexpérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique graveou chez l'enfant quel que soit le degré d'insuffisance hépatique. Dans ce casune exposition plus élevée qu’en cas d’insuffisance hépatique modéréeest attendue : la caspofungine doit être utilisée avec prudence chez cespatients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des anomalies des tests de la fonction hépatique ont été observées chezdes volontaires sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriquestraités par la caspofungine. Des cas de dysfonctionnement hépatique,d’hé­patite et d’insuffisance hépatique, cliniquement significatifs, ontété rapportés chez des patients adultes et pédiatriques ayant des affectionsgraves sous-jacentes et ayant reçu plusieurs médicaments de façonconcomitante avec la caspofungine ; il n’a pas été établi de relation decausalité avec la caspofungine. Les patients présentant des tests de lafonction hépatique anormaux au cours du traitement par la caspofungine doiventêtre surveillés pour détecter tout signe d’aggravation de la fonctionhépatique et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par lacaspofungine doit être réévalué.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermiquetoxique (NET) ont été rapportés depuis la commercialisation de lacaspofungine. La prudence doit être de rigueur chez les patients ayant desantécédents de réactions cutanées allergiques (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études in vitro ont montré que la caspofungine n’inhibe aucune enzymedu système du cytochrome P450 (CYP). Dans les études cliniques, lacaspofungine n’a pas induit le métabolisme d’autres substances via leCYP3A4. La caspofungine n’est pas un substrat de la glycoprotéine P et neconstitue qu’un substrat médiocre des enzymes du cytochrome P450. Cependant,dans les études pharmacologiques et cliniques (voir ci-dessous), il a pu êtredémontré que la caspofungine interfère avec d’autres médicaments.

Dans deux études cliniques réalisées chez des sujets adultes sains, laciclosporine A (à la dose unique de 4 mg/kg ou administrée en deux doses de3 mg/kg séparées par un intervalle de 12 heures) a entraîné uneaugmentation de l’ASC de la caspofungine d’environ 35 %. Ces augmentationsde l’ASC sont probablement dues à une réduction de l’absorption hépatiquede la caspofungine. La caspofungine n’a pas augmenté les concentration­splasmatiques de ciclosporine. Des élévations transitoires des transaminaseshé­patiques (ALAT et ASAT) restant inférieures ou égales à 3 fois la limitesupérieure de la normale (LSN) ont été observées lors de l’administrati­onconcomitante de caspofungine et de ciclosporine. Ces élévations se sontnormalisées à l’arrêt des médicaments. Dans une étude rétrospective­évaluant 40 patients traités par la caspofungine (après sacommerciali­sation) et par la ciclosporine de 1 à 290 jours (médiane17,5 jou­rs), aucun effet indésirable hépatique grave n’a été constaté(voir rubrique 4.4). Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doitêtre envisagée en cas de co-administration des deux médicaments.

La caspofungine a réduit la concentration minimale du tacrolimus de 26 %chez les volontaires sains adultes. Pour les patients recevant les deuxtraitements, une surveillance standard des concentrations sanguines dutacrolimus et des ajustements de dose adaptés du tacrolimus sont requis.

Des essais cliniques réalisés chez des volontaires sains adultes montrentque l'itraconazole, l'amphotéricine B, le mycophénolate, le nelfinavir ou letacrolimus ne modifient pas de façon cliniquement significative lapharmacocinétique de la caspofungine. La caspofungine n'a pas eu d'effet sur lapharmacocinétique de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, de la rifampicineou du mycophénolate mofétil. Bien que les données de sécurité soientlimitées, il semble qu'aucune précaution particulière ne soit nécessaire encas de co-administration de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, du nelfinavirou du mycophénolate mofétil avec la caspofungine.

La rifampicine a provoqué une augmentation de 60 % de l’ASC de lacaspofungine ainsi qu’une augmentation de 170 % de la concentration minimalede la caspofungine lors du premier jour d’une co-administration simultanéedes deux médicaments chez des volontaires sains adultes. Les concentration­sminimales de caspofungine ont diminué graduellement lors de l’administrati­onrépétée. Après deux semaines d’administration, la rifampicine a eu uneffet limité sur l’ASC de la caspofungine, mais les concentrations minimalesétaient de 30 % inférieures à celles des patients adultes ayant reçu lacaspofungine seule. Le mécanisme probable de l’interaction pourrait êtreimputé à une inhibition initiale suivie d’une induction ultérieure dutransport de protéines. Il faut s’attendre à des effets similaires avecd’autres médicaments inducteurs des enzymes métaboliques. Des donnéeslimitées provenant d’études de pharmacocinétique de population indiquentque l’utilisation concomitante de la caspofungine avec les substancesinduc­trices telles qu'éfavirenz, névirapine, rifampicine, dexaméthasone,phé­nytoïne, ou carbamazépine, peut entraîner une diminution de l’ASC de lacaspofungine. En cas de co-administration avec des inducteurs d’enzymesméta­boliques chez l'adulte, une augmentation de la dose quotidienne à 70 mgde caspofungine doit être envisagée, après la dose de charge de 70 mg (voirrubrique 4.2).

Toutes les études d'interactions avec d’autres médicaments chez l'adultedécrites ci-dessus ont été réalisées avec une posologie quotidienne de50 ou 70 mg de caspofungine. L'interaction de la caspofungine à des dosesplus élevées avec d'autres médicaments n'a pas été formellementé­tudiée.

Chez les patients pédiatriques, les résultats des analyses de régressiondes données pharmacocinétiques suggèrent que la co-administration dedexaméthasone et de caspofungine peut réduire de façon cliniquementsig­nificative les concentrations minimales de caspofungine. Cette constatationpeut laisser penser qu'avec les inducteurs des enzymes métaboliques, desréductions similaires à celles observées chez l'adulte seront obtenues chezles patients pédiatriques. Chez des patients pédiatriques (de 12 mois à17 ans), lorsque la caspofungine est co-administrée avec des inducteurs dumétabolisme de la substance active, tels que la rifampicine, l'éfavirenz, lanévirapine, la phénytoïne, la dexaméthasone ou la carbamazépine, une dosequotidienne de 70 mg/m2 de caspofungine (sans dépasser 70 mg par jour) doitêtre envisagée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl'utilisation de la caspofungine chez la femme enceinte. La caspofungine ne doitdonc pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessitémanifeste. Les études chez l'animal ont montré une toxicité du développement(voir rubrique 5.3). Dans les études chez l’animal, il a été montré que lacaspofungine franchit la barrière placentaire.

On ne sait pas si la caspofungine est excrétée dans le lait maternel. Lesdonnées pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chez l’animal ontmontré l’excrétion de la caspofungine dans le lait. En conséquence, lesfemmes traitées par la caspofungine ne doivent pas allaiter.

Aucun effet de la caspofungine sur la fertilité n'a été mis en évidenceau cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir rubrique5.3). Il n'existe pas de donnée clinique évaluant son impact sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie et effets indésirablespo­tentiellement induits par l’histamine) ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

Des cas d'œdème pulmonaire, de syndrome de détresse respiratoire del'adulte (SDRA) et des images radiographiques d’infiltrats ont étéégalement signalés chez des patients atteints d’aspergillose invasive.

Adultes

Dans les études cliniques, 1 865 sujets adultes ont reçu des dosesuniques ou multiples de caspofungine : 564 patients neutropéniques fébriles(étude sur le traitement empirique), 382 patients ayant une candidoseinvasive, 228 patients ayant une aspergillose invasive, 297 patients ayant desinfections à Candida localisées et 394 sujets inclus dans des études dephase I. Dans l’étude sur le traitement empirique, les patients avaient reçuune chimiothérapie pour une affection maligne ou avaient subi unetransplantation de cellules souches hématopoïétiques (39 transplan­tationsallogé­niques). Dans les études incluant des patients ayant des infectionsdocu­mentées à Candida, la majorité des patients ayant des infections àCandida invasives présentait des pathologies sous-jacentes graves (par exemple: hémopathie ou autre affection maligne, intervention chirurgicale lourderécente, infection par le VIH) nécessitant de nombreux médicamentscon­comitants. Les patients inclus dans l’étude sur Aspergillus noncomparative présentaient souvent des pathologies prédisposantes graves (parexemple : greffes de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques,hé­mopathie maligne, tumeurs solides ou transplantations d'organe) nécessitantde nombreux médicaments concomitants.

La phlébite au site d’injection a été un effet indésirable localfréquemment signalé dans toutes les populations de patients. Les autresréactions locales ont été : érythème, douleur/sensi­bilité,démange­aisons, suppuration et sensation de brûlure.

Chez l’ensemble des adultes traités par la caspofungine (1 780 autotal), les anomalies cliniques et biologiques signalées ont étéhabituellement légères et ont rarement conduit à l’arrêt dutraitement.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques et/ou depuis la commercialisation :

La caspofungine a également été évaluée à la dose de 150 mg par jour(pendant une période allant jusqu'à 51 jours) chez 100 patients adultes(voir rubrique 5.1). L'étude a comparé la caspofungine à la dose de50 mg/jour (après une dose de charge de 70 mg le jour 1) versus 150 mg parjour dans le traitement de la candidose invasive. Dans ce groupe de patients, lasécurité de la caspofungine à cette dose plus élevée a été généralementsi­milaire à celle des patients recevant la caspofungine à la dose de 50 mgpar jour. La proportion de patients ayant présenté un effet indésirable gravelié au médicament ou un effet indésirable lié au médicament entraînantl'arrêt de la caspofungine a été comparable dans les 2 groupes detraitement.

Population pédiatrique

Les données provenant de 5 études cliniques réalisées chez 171 patientspé­diatriques suggèrent que l'incidence globale des effets indésirables(26,3 % ; IC à 95 % –19,9 ; 33,6) n'est pas plus mauvaise que celle desadultes traités par la caspofungine (43,1 % ; IC à 95 % –40,0 ; 46,2).Cependant, les patients pédiatriques ont probablement un profil d'effetsindési­rables différent de celui des patients adultes. Les effets indésirablescli­niques liés au médicament les plus fréquemment rapportés chez lespatients pédiatriques traités par la caspofungine ont été la fièvre(11,7 %), le rash (4,7 %) et les céphalées (2,9 %).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il a été rapporté que des doses allant jusqu’à 400 mg de caspofungineen un jour ont été administrées accidentellement. Ces situations n’ont pasentraîné d’effets indésirables importants cliniquement. La caspofunginen’est pas éliminée par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIMYCOSIQUES POUR USAGE SYSTEMIQUE, codeATC : J02AX04.

L’acétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique(échi­nocandine) synthétisé à partir d’un produit de fermentation de Glarealozoyensis. L’acétate de caspofungine inhibe la synthèse du bêta(1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire de nombreuxchampignons filamenteux et levures. Le bêta (1,3)-D-glucane n’est pasprésent dans les cellules de mammifères.

L’activité fongicide de la caspofungine a été démontrée sur leslevures Candida. Des études in vitro et in vivo démontrent que l’expositiond’As­pergillus à la caspofungine entraîne une lyse et la mort desextrémités des filaments mycéliens et des sites où se produisent lacroissance et la division des cellules.

La caspofungine a une activité in vitro sur les espèces d’Aspergillus(As­pergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger[N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] etAspergillus candidus [N = 3]). La caspofungine possède également une activitéin vitro sur les espèces de Candida (Candida albicans [N = 1 032], Candidadubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N =67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N =20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa[N = 1] et Candida tropicalis [N = 258]), y compris sur les isolats ayant acquisdes mutations de transport de résistance multiples et ceux ayant unerésistance acquise ou intrinsèque au fluconazole, à l’amphotéricine B etau 5-flucytosine. Un test de sensibilité a été réalisé selon unemodification de la méthode M38-A2 (pour Aspergillus spp) et de la méthodeM27-A3 (pour Candida spp) mises au point par le « Clinical and LaboratoryStandards Institute » (CLSI, connu précédemment sous le nom de « NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards » [NCCLS]).

Les techniques standardisées pour le test de sensibilité ont étéétablies par l'EUCAST pour des levures. Les valeurs critiques de sensibilitéde l’EUCAST n’ont pas encore été établies pour la caspofungine en raisonde la variation significative entre laboratoires des intervalles de CMI pour lacaspofungine. En guise de valeurs critiques de sensibilité, des isolats deCandida sensibles à l’anidulafungine ainsi qu’à la micafungine doiventêtre considérés comme sensibles à la caspofungine. De même, des isolatsintermé­diaires de C. parapsilosis pour l’anidulafungine et la micafunginepeuvent être considérés comme intermédiaires pour la caspofungine.

Des isolats de Candida avec une sensibilité réduite à la caspofungine ontété identifiés chez un petit nombre de patients au cours du traitement [desCMI pour la caspofungine > 2 mg/L (augmentations des CMI de 4 à 30 fois)ont été rapportées en utilisant les techniques standardisées dedétermination des CMI approuvées par le CLSI]. Le mécanisme de résistanceidentifié correspond à des mutations des gènes FKS1 et/ou FKS2 (pour C.glabrata). Ces cas ont été associés à des résultats cliniquesmédiocres.

Le développement de résistance in vitro à la caspofungine par les espècesd’Asper­gillus a été identifié. Au cours de l’expérience cliniquelimitée, une résistance à la caspofungine chez des patients avec uneaspergillose invasive a été observée. Le mécanisme de résistance n'a pasété établi. L’incidence de la résistance à la caspofungine par diversisolats cliniques d’Aspergillus est rare.

La résistance à la caspofungine de Candida a été observée maisl’incidence peut varier selon l’espèce ou la région.

Candidose invasive chez l'adulte : Deux cent trente-neuf patients ont étéinclus dans une première étude afin de comparer la caspofungine etl'amphotéricine B dans le traitement de la candidose invasive. Vingt-quatrepatients avaient une neutropénie. Les diagnostics les plus fréquents ont étédes infections systémiques (candidémie) (77 %, n = 186) ainsi qu'unepéritonite à Candida (8 %, n = 19) ; les patients atteints d’endocardite,d’os­téomyélite ou de méningite à Candida ont été exclus de l’étude.La caspofungine a été administrée à raison de 50 mg une fois par jouraprès une dose de charge de 70 mg, tandis que la posologie d'amphotéricine Bétait de 0,6 à 0,7 mg/kg/jour pour les patients non neutropéniques ou de0,7 à 1,0 mg/kg/jour pour les patients neutropéniques. La durée moyenne detraitement intraveineux était de 11,9 jours avec une fourchette de 1 à28 jours. Une réponse favorable nécessitait à la fois la résolution dessymptômes et la clairance microbiologique de l'infection à Candida. L'analyseprimaire (analyse ITTM) d'efficacité de la réponse à la fin du traitement IVde l'étude a porté sur deux cent vingt-quatre patients ; les taux de réponsefavorable en ce qui concerne le traitement de la candidose invasive ont étécomparables pour la caspofungine (73 % [80/109]) et l'amphotéricine B (62 %[71/115]) [différence 12,7 % (IC à 95,6 % –0,7 ; 26,0)]. Chez lespatients ayant une candidémie, les taux de réponse favorable à la fin dutraitement IV de l'étude ont été comparables dans le groupe caspofungine(72 % [66/92]) et dans le groupe amphotéricine B (63 % [59/94]) dansl'analyse primaire d'efficacité (analyse ITTM) [différence 10,0 % (IC à95,0 % –4,5 ; 24,5)]. Les données chez les patients avec des localisationsin­fectieuses autres que sanguines ont été plus limitées. Les taux de réponsefavorable chez les patients neutropéniques ont été de 7/14 (50 %) dans legroupe caspofungine et de 4/10 (40 %) dans le groupe amphotéricine B. Cesdonnées limitées sont étayées par les résultats de l’étude sur letraitement empirique.

Dans une seconde étude, des patients ayant une candidose invasive ont reçudes doses quotidiennes de 50 mg/jour de caspofungine (après une dose de chargede 70 mg le jour 1) ou de 150 mg/jour de caspofungine (voir rubrique 4.8).Dans cette étude, la dose de caspofungine était administrée en 2 heures (aulieu de l'administration habituelle en 1 heure). Les patients pour lesquels uneendocardite à Candida, une méningite ou une ostéomyélite était suspectéeont été exclus de l'étude. Comme il s'agissait d'une étude de traitement depremière intention, les patients réfractaires à de précédents traitementsan­tifongiques ont été également exclus. Le nombre de patients neutropénique­sinclus dans cette étude était aussi limité (8,0 %). L'efficacité était uncritère secondaire de cette étude. Les patients satisfaisant les critèresd'inclusion et recevant une ou plusieurs doses de caspofungine ont été inclusdans l'analyse d'efficacité. Les taux de réponse globale favorable à la findu traitement par la caspofungine ont été similaires dans les 2 groupes detraitement : 72 % (73/102) et 78 % (74/95), respectivement pour les groupes depatients traités par 50 mg de caspofungine et 150 mg de caspofungine(dif­férence 6,3 % [IC à 95 % : –5,9 ; 18,4]).

Aspergillose invasive chez l'adulte : Soixante-neuf patients adultes (âgésde 18 à 80 ans) ayant une aspergillose invasive ont été inclus dans uneétude ouverte, non comparative, afin d’évaluer la sécurité, la toléranceet l’efficacité de la caspofungine. Les patients inclus devaient être soitréfractaires (progression de la maladie ou absence d’amélioration avecd’autres traitements antifongiques administrés pendant au moins 7 jours)(84 % des patients inclus) soit intolérants (16 % des patients inclus) àd’autres traitements antifongiques standards. La plupart des patients avaitune maladie sous-jacente (hémopathie maligne [N = 24], allogreffe de moelleosseuse ou greffe de cellules souches [N = 18], transplantation d’organe [N =8], tumeur solide [N = 3] ou autres conditions cliniques [N = 10]). Desdéfinitions rigoureuses, élaborées d’après les critères du « MycosesStudy Group » ont été utilisées pour le diagnostic d’aspergillose invasiveet pour la réponse au traitement (une réponse favorable nécessitait uneamélioration cliniquement significative des radiographies, ainsi que des signeset des symptômes). La durée moyenne de traitement était de 33,7 jours, avecune fourchette de 1 à 162 jours. Un comité d’experts indépendant adéterminé que 41 % (26/63) des patients ayant reçu au moins une dose decaspofungine ont eu une réponse favorable. Parmi les patients traités plus de7 jours par la caspofungine, 50 % (26/52) ont eu une réponse favorable. Lestaux de réponse favorable pour les patients qui étaient soit réfractairessoit intolérants à des traitements antérieurs ont été de 36 % (19/53) et70 % (7/10), respectivement. Bien que les doses de traitements antifongiquesan­térieurs de 5 patients inclus comme étant réfractaires fussent plus bassesque celles qui sont généralement administrées pour le traitement del'aspergillose invasive, les taux de réponse favorable pour ces patients durantle traitement avec la caspofungine furent similaires à ceux observés chez lesautres patients réfractaires (2/5 versus 17/48 respectivement). Les taux deréponse parmi les patients ayant une maladie pulmonaire et extrapulmonaire ontété de 47 % (21/45) et 28 % (5/18), respectivement. Parmi les patients ayantune atteinte extrapulmonaire, 2 des 8 patients qui avaient également uneaffection certaine, probable ou possible du SNC ont présenté une réponsefavorable.

Traitement empirique des patients adultes neutropéniques fébriles : autotal, 1 111 patients avec fièvre persistante et neutropénie ont étéinclus dans une étude clinique et traités soit par 50 mg de caspofungine unefois par jour après une dose de charge de 70 mg, soit par del’amphotéricine B liposomale à 3,0 mg/kg/jour. Les patients éligiblesavaient reçu une chimiothérapie pour affection maligne ou avaient eu unetransplantation de cellules souches hématopoïétiques et avaient uneneutropénie (< 500 cellules/mm³ depuis 96 heures) et une fièvre (>38,0 °C) ne répondant pas à une antibiothérapie par voie parentéraledepuis au moins 96 heures. Les patients devaient être traités jusqu’à72 heures après la résolution de la neutropénie, pendant une durée maximalede 28 jours. Toutefois, les patients avec une infection fongique documentéepouvaient être traités plus longtemps. Si le médicament était bien tolérémais que la fièvre du patient persistait et que l’état clinique sedétériorait après 5 jours de traitement, la dose du médicament del’étude pouvait être augmentée à 70 mg/jour de caspofungine (13,3 % despatients traités) ou à 5,0 mg/kg/jour d’amphotéricine B liposomale(14,3 % des patients traités). Il y a eu 1 095 patients inclus dansl’analyse principale d’efficacité mesurée en réponse globale favorable etréalisée en Intention de Traiter Modifiée (analyse ITTM) ; la caspofungine(33,9 %) a été aussi efficace que l’amphotéricine B liposomale (33,7 %)[différence 0,2 % (IC à 95,2 % – 5,6 ; 6,0)]. Une réponse globalefavorable devait satisfaire chacun des 5 critères : (1) succès thérapeutiquequelle que soit l’infection fongique initiale (caspofungine 51,9 % [14/27],ampho­téricine B liposomale 25,9 % [7/27]), (2) absence de survenued’infection fongique au cours de l’administration du médicament del’étude ou dans les 7 jours après la fin du traitement (caspofungine94,8 % [527/556], amphotéricine B liposomale 95,5 % [515/539]), (3) survie à7 jours après la fin du traitement de l’étude (caspofungine 92,6 %[515/556], amphotéricine B liposomale 89,2 % [481/539]), (4) absence de sortied’étude due à une toxicité liée au médicament de l’étude ou à unmanque d’efficacité (caspofungine 89,7 % [499/556]), amphotéricine Bliposomale 85,5 % (461/539] et (5) disparition de la fièvre au cours de lapériode de neutropénie (caspofungine 41,2 % [229/556], amphotéricine Bliposomale 41,4 % [223/539]). Les taux de réponse à la caspofungine et àl’amphotéricine B liposomale pour des infections initiales causées par lesAspergillus spp ont été respectivement de 41,7 % (5/12) et 8,3 % (1/12) etpar les Candida spp de 66,7 % (8/12) et 41,7 % (5/12). Des infections par deschampignons et des levures plus rares, Trichosporon sp.(1), Fusarium sp.(1),Mucor sp. (1) et Rhizopus sp (1) sont survenues chez des patients du groupecaspofungine.

Dans une étude en double aveugle randomisée (2 :1) contrôlée –comparateur, la sécurité, la tolérance et l’efficacité de la caspofungine(2mg/kg/jour par perfusion intraveineuse pendant 2 heures) versusl’ampho­téricine B désoxycholate (1 mg/kg/jour) ont été évaluées chezdes nouveau-nés et des nourrissons âgés de moins de 3 mois atteints decandidose invasive (confirmée par culture). En raison d’un faiblerecrutement, l’étude s’est terminée précocement et seulement 51 patientsont été randomisés. Deux semaines après le traitement, la proportion depatients avec une survie sans infection fongique dans le groupe de traitementpar caspofungine (71.0%) était similaire à celle observée dans le groupe detraitement par amphotéricine B désoxycholate (68.8%). Sur la base de cetteétude, aucune recommandation posologique ne peut être faite chez lesnouveau-nés et les nourrissons.

La sécurité et l'efficacité de la caspofungine ont été évaluées chezdes patients pédiatriques de 3 mois à 17 ans dans deux essais cliniquespros­pectifs, multicentriques. Le schéma de l'étude, les critères dediagnostic et les critères d'évaluation de l'efficacité ont été identiquesà ceux des études correspondantes réalisées chez l'adulte (voirrubrique 5.1).

La première étude, réalisée chez 82 patients âgés de 2 à 17 ans,était une étude randomisée, en double-aveugle comparant la caspofungine(50 mg/m2 par voie intraveineuse, une fois par jour, après une dose de chargede 70 mg/m2 le jour 1 [sans dépasser 70 mg par jour]) à l'amphotéricine Bliposomale (3 mg/kg par jour par voie intraveineuse) dans le traitementempirique des enfants présentant une fièvre persistante et une neutropénie,selon un rapport 2:1 (56 patients dans le groupe caspofungine, 26 patientsdans le groupe amphotéricine B liposomale). Les taux de réponse favorableglobale dans les résultats de l'analyse ITTM, ajustée par tranche de risque,étaient les suivants : 46,6 % (26/56) pour la caspofungine et 32,2 % (8/25)pour l'amphotéricine B liposomale.

La seconde étude était une étude prospective, ouverte, non comparative,é­valuant la sécurité et l'efficacité de la caspofungine chez des patientspédia­triques (de 6 mois à 17 ans) atteints de candidose invasive, decandidose œsophagienne et d'aspergillose invasive (en traitement de sauvetage).Quarante-neuf patients ont été inclus et ont reçu de la caspofungine à ladose de 50 mg/m2 par voie intraveineuse, une fois par jour, après une dose decharge de 70 mg/m2 le jour 1 (sans dépasser 70 mg par jour) ; 48 d'entre euxont été inclus dans l'analyse ITTM. Parmi eux, 37 avaient une candidoseinvasive, 10 avaient une aspergillose invasive et 1 patient avait unecandidose œsophagienne. Dans l'analyse ITTM, le taux de réponse favorable, parindication, à la fin du traitement par la caspofungine, était le suivant :81 % (30/37) dans la candidose invasive, 50 % (5/10) dans l'aspergillose­invasive et 100 % (1/1) dans la candidose œsophagienne.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La caspofungine est fortement liée à l’albumine. La fraction non liée decaspofungine dans le plasma varie de 3,5 % chez des volontaires sains à 7,6 %chez des patients ayant une candidose invasive. La distribution dansl’organisme joue un rôle prédominant dans la pharmacocinétique plasmatiquede la caspofungine et est l’étape contrôlant à la fois les phases alpha- etbêta de distribution. La distribution dans les tissus a atteint un pic à1,5–2 jours après l’administration lorsque 92 % de la dose a étédistribuée dans les tissus. Il est probable qu’une petite fraction de lacaspofungine fixée dans les tissus retourne ultérieurement dans le plasma sousforme de composant apparenté. Par conséquent, l’élimination se produit enl’absence d’équilibre de distribution et une estimation correcte du volumede distribution de la caspofungine est impossible à obtenir.

La caspofungine subit une dégradation spontanée en un composé cycliqueouvert. Elle est métabolisée ensuite par hydrolyse peptidique etN-acétylation. Deux composés intermédiaires, formés pendant la dégradationde la caspofungine en ce composé cyclique ouvert, forment des liaisonscovalentes qui se fixent faiblement de façon irréversible aux protéinesplas­matiques.

Les études in vitro montrent que la caspofungine n’est pas un inhibiteurdes enzymes 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 du cytochrome P450. Dans les étudescliniques, la caspofungine n’a pas induit ou inhibé le métabolisme du CYP3A4vis-à-vis d’autres médicaments. La caspofungine n’est pas un substrat pourla glycoprotéine P et ne constitue qu’un substrat médiocre pour les enzymesdu cytochrome P450.

L’élimination de la caspofungine du plasma est lente, la clairanceoscillant de 10–12 mL/min. Après perfusion intraveineuse unique d’unedurée d’une heure, la concentration plasmatique de caspofungine diminue enplusieurs phases. Une brève phase alpha intervient immédiatement après laperfusion, suivie par une phase bêta dont la demi-vie varie de 9 à11 heures. Une phase gamma supplémentaire survient également et sa demi-vieest de 45 heures. C’est le phénomène de distribution, plus que lephénomène d’excrétion ou de biotransformation, qui est le mécanismeessentiel influençant la clairance plasmatique.

Approximativement 75 % d’une dose marquée par un isotope radioactif aété retrouvée pendant 27 jours après l’administration : 41 % dans lesurines et 34 % dans les fèces. L’excrétion et la biotransformation de lacaspofungine sont faibles durant les 30 premières heures qui suiventl’admi­nistration. L’excrétion est lente et la demi-vie terminale de laradioactivité a été de 12 à 15 jours. Une faible quantité de caspofungineest excrétée sous forme inchangée dans les urines (environ 1,4 % dela dose).

La caspofungine présente une pharmacocinétique modérément non-linéairemais une accumulation accrue lorsque la dose croît et une dose-dépendancetem­porelle pour atteindre un état d’équilibre lors de l’administration dedoses multiples.

Populations particulières

Une augmentation de l’exposition à la caspofungine a été observée chezles patients adultes atteints d’insuffisance rénale et d’insuffisance­hépatique légère, chez les sujets de sexe féminin et chez les sujets âgés.Généralement, l’augmentation a été modeste et insuffisante pournécessiter un ajustement de la dose. Chez les adultes souffrantd’in­suffisance hépatique modérée ou ayant un poids plus important, unajustement de la dose peut être nécessaire (voir ci-dessous).

Poids

Chez des patients adultes atteints de candidose, on a observé que le poids aune influence sur les données pharmacocinétiques de la caspofungine. Lesconcentrations plasmatiques diminuent lorsque le poids augmente. Il estprévisible que l’exposition moyenne chez un patient adulte pesant 80 kg soitenviron 23 % inférieure à celle d’un patient adulte pesant 60 kg (voirrubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Chez des patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère etmodérée, les ASC ont été augmentées de 20 et 75 %, respectivement. On nedispose d’aucune expérience clinique chez l'adulte présentant uneinsuffisance hépatique sévère ainsi que chez l'enfant quel que soit le degréd'insuffisance hépatique. Dans une étude à doses multiples, une réduction dela dose quotidienne à 35 mg chez l'adulte présentant une insuffisancehé­patique modérée a permis d’obtenir une ASC similaire à celle observéechez des adultes dont la fonction hépatique est normale et qui reçoivent letraitement standard (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Dans une étude clinique menée chez des volontaires adultes atteintsd’insuf­fisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 à80 mL/min), la pharmacocinétique de la caspofungine à doses uniques de 70 mga été similaire à celle des témoins. En insuffisance rénale modérée(clairance de la créatinine 31 à 49 mL/min), sévère (clairance de lacréatinine 5 à 30 mL/min), ou terminale (clairance de la créatinine <10 mL/min et sous dialyse), les concentrations plasmatiques de caspofungineaprès dose unique se sont trouvées augmentées de façon modérée (fourchette: 30 à 49 % pour l’ASC). Cependant, pour les patients adultes atteints decandidose invasive, de candidose œsophagienne ou d’aspergillose invasiverecevant des doses quotidiennes multiples de 50 mg de caspofungine, uneinsuffisance rénale légère à sévère n’a pas entraîné d’effetsignificatif sur les concentrations de caspofungine. Aucun ajustement de dosen’est donc nécessaire pour les patients ayant une insuffisance rénale. Lacaspofungine n’est pas éliminée par dialyse, et par conséquent une dosesupplémentaire n’est pas nécessaire à la suite d’une hémodialyse.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de caspofungine ont été en moyenne de17 à 38 % plus élevées chez la femme que chez l’homme.

Sujets âgés

Une augmentation modeste de l’ASC (28 %) et de la C24h (32 %) a étéobservée chez les sujets masculins âgés comparés à des sujets masculinsjeunes. Chez les patients traités de façon empirique ou présentant unecandidose invasive, un même effet modeste de l'âge a été constaté chez lespatients plus âgés par rapport aux plus jeunes.

Race

Les données pharmacocinétiques des patients indiquent que l’on n’aobservé aucune différence cliniquement significative sur la pharmacocinétiquede la caspofungine chez les patients de types caucasien, subsaharien, hispaniqueet métis.

Chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) traités par 50 mg/m2 parjour de caspofungine (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC0–24h desconcentrations plasmatiques de caspofungine a été généralement comparable àcelle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine. Tous lesadolescents ont reçu des doses supérieures à 50 mg par jour et 6 des8 adolescents ont, en fait, reçu la dose maximale de 70 mg/jour. Lesconcentrations plasmatiques de caspofungine chez ces adolescents étaient plusfaibles que celles des adultes traités par 70 mg par jour, dose la plussouvent administrée aux adolescents.

Chez les enfants (âgés de 2 à 11 ans) traités par 50 mg/m2 par jour decaspofungine (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC0–24h desconcentrations plasmatiques de caspofungine après des doses multiples a étécomparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour decaspofungine.

Chez les jeunes enfants (âgés de 12 à 23 mois) traités par 50 mg/m2par jour de caspofungine (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC0–24h desconcentrations plasmatiques de caspofungine après des doses multiples a étécomparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine età celle des enfants plus âgés (2 à 11 ans) recevant la dose de 50 mg/m2par jour.

Les données pharmacocinétiques, d'efficacité et de sécurité disponiblesrestent globalement limitées chez les patients de 3 à 10 mois. Chez unenfant de 10 mois recevant la dose de 50 mg/m2 par jour, les donnéespharma­cocinétiques indiquaient une ASC0–24h située dans les mêmes limitesque celle des enfants plus âgés et des adultes recevant respectivement la dosede 50 mg/m2 et la dose de 50 mg alors que chez un enfant de 6 mois recevantla dose de 50 mg/m2, l'ASC était légèrement plus élevée.

Chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 3 mois) traités par25 mg/m2 par jour de caspofungine (correspondant à une dose quotidiennemoyenne de 2,1 mg/kg), les concentrations plasmatiques de caspofungine au pic(C1h) et au creux de l'effet (C24h) après administration de doses multiples ontété comparables à celles des adultes traités par 50 mg/jour decaspofungine. Chez le nouveau-né et le nourrisson, le jour 1, la C1h a étécomparable et la C24h a été légèrement supérieure (36 %) à celles desadultes. Cependant, une variabilité a été observée à la fois pour la C1h(moyenne géométrique le jour 4 : 11,73 μg/mL, intervalle : 2,63 à22,05 μg/mL) et la C24h (moyenne géométrique le jour 4 : 3,55 μg/mL,in­tervalle : 0,13 à 7,17 μg/mL). Les mesures de l'ASC0–24h n'ont pas étéeffectuées dans cette étude en raison du faible échantillonnage plasmatique.Il est à noter que l'efficacité et la sécurité de la caspofungine n'ont pasété étudiées de façon suffisante dans les essais cliniques prospectifsréalisés chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à doses répétées menées chez les rats et lessinges et utilisant des doses intraveineuses s’élevant jusqu’à 7–8 mg/kgont montré des réactions au site d’injection chez les deux espèces, dessignes de libération d’histamine chez les rats, et des preuves d’effetsindési­rables concernant le foie chez les singes. Des études de toxicité surle développement chez le rat ont montré que la caspofungine provoque unediminution de poids du fœtus et une incidence accrue d’ossificatio­nincomplète des vertèbres, du sternum et des os du crâne à la dose de5 mg/kg. Celle-ci était aussi associée à des effets indésirables chez lesrates gestantes, notamment une libération d’histamine. Une formation descôtes cervicales a été également notée à une fréquence accrue. Dans unesérie de tests in vitro, le potentiel génotoxique de la caspofungine s’estavéré négatif. Il en a été de même pour le test chromosomique in vivo surmoelle osseuse de souris. Aucune étude à long terme n’a été réaliséechez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène. Aucun effet de lacaspofungine sur la fécondité n'a été mis en évidence au cours des étudesmenées chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à5 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, mannitol, acide acétique glacial, hydroxyde de sodium (pourajustement du pH)

6.2. Incompati­bilités

Ne pas mélanger avec des solutions contenant du glucose, car CASPOFUNGINEOHRE PHARMA n’est pas stable dans les solutions contenant du glucose. Enl'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

La stabilité physico-chimique de la solution à diluer pour perfusionrecon­stituée a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C ou moins et à5±3 °C quand elle est reconstituée avec de l’eau pour préparationin­jectable.

CASPOFUNGINE OHRE PHARMA ne contient pas de conservateur. D’un point de vuemicrobiologique, sauf si la méthode d’ouverture/de reconstitution/de dilutionexclue le risque de contamination microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. S’il ne l’est pas immédiatement, les temps destockage et les conditions de conservation avant utilisation sont de laresponsabilité de l’utilisateur.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée avec une solution dechlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/mL (0,9 %), 4,5 mg/mL (0,45 %), ou2,25 mg/mL (0,225 %), ou avec une solution de Ringer-lactate, a étédémontrée pendant 48 heures entre 2 et 8 °C et à 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. S’il ne l’est pas immédiatement, les temps de stockage etles conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité del’utilisateur et ne devront pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, àmoins que la reconstitution et la dilution n’aient eu lieu dans des conditionsasep­tiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacons non ouverts : conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre transparent de Type I de 10 mL avec un bouchon gris encaoutchouc bromobutyle avec une bande aluminium et un capuchon amovible en PPorange.

Boîte de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

NE PAS UTILISER COMME SOLVANT DES SOLUTIONS CONTENANT DU GLUCOSE carCASPOFUNGINE OHRE PHARMA n’est pas stable dans les solutions contenant duglucose. NE PAS MÉLANGER CASPOFUNGINE OHRE PHARMA À D’AUTRES MÉDICAMENTS NIPERFUSER AVEC AUCUN AUTRE MÉDICAMENT, car aucune donnée n’est disponible surla compatibilité de CASPOFUNGINE OHRE PHARMA avec d’autres substances,additifs ou médicaments administrés par voie intraveineuse. Examinervisue­llement la solution pour perfusion à la recherche de particules ou d’unecoloration anormale.

Toute solution résiduelle antimycosique ainsi que tout matériel ayant étéutilisé dans le cadre de l’administration du traitement doivent êtreéliminés conformément à la réglementation en vigueur.

INSTRUCTIONS POUR UTILISATION CHEZ L'ADULTE

Étape 1 Reconstitution des flacons standards

Pour reconstituer la poudre, laisser le flacon revenir à températureambiante et ajouter de façon aseptique 10,5 mL d’eau pour préparationin­jectable. Les concentrations dans les flacons reconstitués seront de :7,2 mg/mL.

La poudre lyophilisée blanche à blanchâtre va se dissoudre complètement.Mé­langer doucement jusqu’à l’obtention d’une solution limpide. Lessolutions reconstituées seront examinées visuellement afin de rechercher laprésence de particules ou une coloration anormale. Cette solution reconstituéepeut être conservée pendant 24 heures à 25 °C ou moins ou à5±3 °C.

Étape 2 Ajout de CASPOFUNGINE OHRE PHARMA reconstitué à la solution pourperfusion

Les solvants pour obtenir la solution finale pour perfusion sont : unesolution de chlorure de sodium pour injection ou une solution de Ringer-lactate.La solution pour perfusion est préparée en ajoutant de façon aseptique laquantité appropriée de solution reconstituée (comme indiqué dans le tableauci-dessous) dans une poche ou un flacon de 250 mL pour perfusion. Le volume dela perfusion peut être réduit à 100 mL, en cas de nécessité médicale,pour les doses quotidiennes de 50 mg ou de 35 mg. Cette solution pourperfusion doit être utilisée dans les 48 heures si elle est conservée entre2 et 8 °C ou à 25 °C.

Ne pas utiliser la solution si elle est trouble ou a précipité.

PREPARATION DE LA SOLUTION POUR PERFUSION CHEZ L'ADULTE

*Un volume de 10,5 mL sera utilisé pour la reconstitution de tous lesflacons.

Si on ne dispose pas d’un flacon à 70 mg, la dose de 70 mg peut êtrepréparée à partir de deux flacons à 50 mg.

INSTRUCTIONS POUR UTILISATION EN PÉDIATRIE

Calcul de la surface corporelle (SC) pour les posologies pédiatriques

Avant préparation de la perfusion, calculer la surface corporelle (SC) dupatient en utilisant la formule suivante (Formule de Mosteller) :

Préparation de la perfusion de 70 mg/m2 chez les patients pédiatriques deplus de 3 mois (en utilisant un flacon de 70 mg)

1. Déterminer la dose de charge à utiliser chez les patients pédiatriquesen utilisant la surface corporelle (SC) du patient (d'après le calculci-dessus) et l'équation suivante :

Dose de charge = SC (m2) x 70 mg/m2

La dose de charge maximale le jour 1 ne devra pas dépasser 70 mg quelleque soit la dose calculée pour le patient.

2. Laisser le flacon de CASPOFUNGINE OHRE PHARMA réfrigéré revenir àtempérature ambiante.

3. Ajouter de façon aseptique 10,5 mL d'eau pour préparation injectablea.Cette solution reconstituée peut être conservée pendant 24 heures à 25 °Cou moins ou à 5±3 °Cb. La concentration finale de caspofungine obtenue dansle flacon sera de 7,2 mg/mL.

4. Retirer du flacon un volume de médicament équivalent à la dose decharge calculée (étape 1). Transférer de façon aseptique ce volume (mL)c desolution reconstituée de CASPOFUNGINE OHRE PHARMA dans une poche (ou un flacon)pour perfusion contenant 250 mL de solution de chlorure de sodium pourinjection à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % ou de solution de Ringer-lactate. Levolume (mL)c de solution reconstituée de CASPOFUNGINE OHRE PHARMA peut, defaçon alternative, être ajouté à un volume réduit de solution de chlorurede sodium pour injection à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % ou de solution deRinger-lactate, sans dépasser la concentration finale de 0,5 mg/mL. Cettesolution pour perfusion doit être utilisée dans les 48 heures si elle estconservée entre 2 et 8 °C ou à 25 °C.

Préparation de la perfusion de 50 mg/m2 chez les patients pédiatriques deplus de 3 mois (en utilisant un flacon de 70 mg)

1. Déterminer la dose quotidienne d'entretien à utiliser chez les patientspédia­triques en utilisant la surface corporelle (SC) du patient (d'après lecalcul ci-dessus) et l'équation suivante :

Dose quotidienne d'entretien = SC (m2) x 50 mg/m2

La dose quotidienne d'entretien ne devra pas dépasser 70 mg quelle que soitla dose calculée pour le patient.

2. Laisser le flacon de CASPOFUNGINE OHRE PHARMA réfrigéré revenir àtempérature ambiante.

3. Ajouter de façon aseptique 10,5 mL d'eau pour préparation injectablea.Cette solution reconstituée peut être conservée pendant 24 heures à 25 °Cou moins ou à 5±3 °Cb. La concentration finale de caspofungine obtenue dansle flacon sera de 7,2 mg/mL.

4. Retirer du flacon un volume de médicament équivalent à la dosequotidienne d'entretien calculée (étape 1). Transférer de façon aseptique cevolume (mL)c de solution reconstituée de CASPOFUNGINE OHRE PHARMA dans unepoche (ou un flacon) pour perfusion contenant 250 mL de solution de chlorure desodium pour injection à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % ou de solution deRinger-lactate. Le volume (mL)c de solution reconstituée de CASPOFUNGINE OHREPHARMA peut, de façon alternative, être ajouté à un volume réduit desolution de chlorure de sodium pour injection à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % oude solution de Ringer-lactate, sans dépasser la concentration finale de0,5 mg/mL. Cette solution pour perfusion doit être utilisée dans les48 heures si elle est conservée entre 2 et 8 °C ou à 25 °C.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OHRE PHARMA

1 RUE DES URSULINES

37000 TOURS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 844 3 4 : Flacon (verre) de 70 mg. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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