CAVERJECT 20 microgrammes/1 ml, lyophilisat et solution pour usage parentéral - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CAVERJECT 20 microgrammes/1 ml, lyophilisat et solution pour usageparentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Alprostadil..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............20,00 mcg

Pour une ampoule ou une seringue pré-remplie.

Excipients à effet notoire : alcool benzylique, sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml desolution reconstituée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Lyophilisat et solution pour usage parentéral.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Induction pharmacologique de l'érection.

CAVERJECT n’est pas indiqué chez l’enfant (voir rubrique 4.4 Mises engarde spéciales et précautions d'emploi, alcool benzylique).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est strictement individuelle et doit être déterminée aupréalable par un test.

La dose d'essai initiale est comprise entre 5 microgrammes et20 microgrammes, la dose doit être ajustée pour permettre au patient d'êtreen érection complète 5 à 10 minutes après l'injection.

L'érection ne doit pas durer plus d'une heure.

Si le malade ne présente pas d'érection suffisante à la dose initiale,celle-ci peut être majorée par paliers de 5 microgrammes jusqu'à20 microgrammes d'alprostadil.

Ne pas administrer plus d'une injection par jour, le rythme maximal desinjections étant de deux par semaine avec un intervalle d'au moins 24 heuresentre les injections.

La dose maximale individuelle par injection est de 20 microgrammes.

La première injection doit obligatoirement être effectuée en milieumédical, les auto-injections dans le corps caverneux ne seront effectuées parle patient qu'au terme d'un apprentissage de la technique d'injection.

Une fois que le médecin aura expliqué le mode d'injection à son patient etaura déterminé la dose efficace, des auto-administrations pourront êtrefaites par le patient à son domicile.

Le malade ne doit injecter que la dose optimale individuelle déterminéepour lui.

Il convient d'interdire au patient d'augmenter sa dose individuelle de sonpropre chef.

Après mélange, la solution est administrée par voie intra-caverneusestricte.

Utiliser une seringue et une aiguille stérile pour toute nouvelleinjection.

La solution reconstituée est destinée à un usage unique, et ne doit pasêtre réutilisée pour une nouvelle injection.

Voie intra-caverneuse stricte, chez l'homme adulte.

4.3. Contre-indications

L'administration de cette forme d'alprostadil est contre-indiquée par lavoie veineuse.

L'alprostadil par voie intra-caverneuse ne doit pas être administré :

· Chez les sujets ayant une hypersensibilité à la substance active, auxprostaglandines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Chez les sujets prédisposés au priapisme du fait de certaines affectionscomme une drépanocytose, ou un trait drépanocytaire, un myélome multiple ouune leucémie ;

· Chez les sujets présentant une déformation anatomique du pénis, tellequ'une incurvation pénienne, une fibrose des corps caverneux ou la maladie deLa Peyronie ;

· Chez les sujets ayant un implant pénien ;

· Chez les sujets chez qui une activité sexuelle est déconseillée oucontre-indiquée ;

· Chez la femme et l'enfant en raison de l'indication thérapeutique.

En raison du passage de l'alprostadil dans le sperme et le liquide séminal,le traitement devra être évité chez un patient dont la partenaire estenceinte ou susceptible de l'être.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les raisons médicales sous-jacentes de la dysfonction érectile doiventêtre diagnostiquées et traitées avant de débuter un traitement avecl'alprostadil.

CAVERJECT doit être utilisé avec précaution chez les patients présentantdes facteurs de risque cardiovasculaire et cérébro-vasculaire.

L'alprostadil peut provoquer une érection prolongée voire un priapisme, unefibrose des corps caverneux, des douleurs.

Afin de minimiser le risque, la dose efficace la plus faible devra êtredéterminée.

Un priapisme (érection de plus de six heures) peut survenir à la suite del’administration intra-caverneuse d'alprostadil. Le traitement d’unpriapisme devra être initié dans les 6 heures au plus tard (voirrubrique 4.9).

Le patient sera prévenu qu'en cas d'érection rigide prolongée de plus de4 heures, il est indispensable de contacter immédiatement un médecintraitant, ou avoir recours à une assistance médicale afin qu'un traitementadapté puisse être mis en place. La prise en charge du priapisme devra sefaire en accord avec les pratiques médicales établies.

Il sera vivement recommandé au patient :

· de conserver sur lui le numéro de téléphone du praticien en charge dece traitement ;

· de faire un apprentissage dans un centre spécialisé en cas d'utilisationen auto-injection.

Une érection douloureuse est davantage susceptible de se produire chez lespatients présentant des déformations anatomiques du pénis, telles qu'uneangulation pénienne, un phimosis, une fibrose des corps caverneux, une maladiede La Peyronie ou des plaques.

Une fibrose pénienne, y compris une angulation, une fibrose des corpscaverneux, des nodules fibreux et une maladie de La Peyronie, peuvent survenirà la suite de l'administration intra-caverneuse d'alprostadil. L'incidence dela fibrose peut augmenter avec la durée d'utilisation.

Un suivi régulier des patients, comprenant un examen minutieux du pénis, àla recherche de signes de fibrose pénienne ou de maladie de La Peyronie estfortement recommandé.

L'alprostadil n'est pas destiné à être associé à un autre traitement del’insuffisance érectile (voir également rubrique 4.5).

Le traitement par alprostadil devra être interrompu en cas d’apparitionchez les patients d’angulation pénienne, d’une fibrose des corps caverneuxou de maladie de La Peyronie.

Chez certains patients, l'injection d'alprostadil peut provoquer un légersaignement au site d'injection. Celui-ci pourrait favoriser la transmission àleur partenaire d’une maladie à diffusion hématogène.

Il est conseillé d'éviter l'utilisation de l'alprostadil chez les patientsayant présenté un accident cardiovasculaire dans les trois mois précédentset dont l'état cardiovasculaire n'est pas stabilisé.

Une attention particulière sera apportée au traitement des patientsprésentant avant le traitement : des lésions cicatricielles du corps caverneux(fibro­se/nodule), une angulation pénienne ou une maladie de La Peyronie, unedouleur pouvant être ressentie au moment de l'érection.

Les patients ayant des troubles de la coagulation sont à surveiller plusparticulière­ment sur le plan biologique et au niveau local. On conseillera aupatient d'exercer une pression suffisante sur le point d'injection.

L’alprostadil devra être utilisé avec prudence en cas d’antécédentsd’ac­cidents ischémiques transitoires ou en cas de troubles cardio-vasculairesin­stables.

Le risque d'un usage abusif d'alprostadil devra être pris en considérationen cas d’antécédents de troubles psychiatriques ou de toxicomanie.

Chez les patients souffrant de coronaropathie, d'insuffisance cardiaquecongestive ou de maladie pulmonaire, la stimulation et les relations sexuellespeuvent conduire à des accidents cardiaques ou pulmonaires. L'alprostadil devraêtre utilisé avec précaution chez ces patients, qui devront envisager uneactivité sexuelle avec prudence.

Après les dix premières injections et par la suite à intervallesré­guliers, le médecin évaluera à nouveau le traitement pour rechercher enparticulier des effets indésirables locaux et procéder à un éventuelajustement de la posologie.

Le malade ne doit injecter que la dose optimale individuelle déterminéepour lui.

Il convient d'interdire au patient d'augmenter sa dose individuelle de sonpropre chef.

Les solutions reconstituées d'alprostadil sont à usage unique. Le systèmed'injec­tion/la seringue et la solution restante éventuelle doivent êtreéliminés correctement.

CAVERJECT contient de l'alcool benzylique pouvant entraîner des réactionsd'hy­persensibilité.

Toutes les sources d’alcool benzylique doivent être prises en compte dansl’apport journalier, en particulier chez les personnes atteintesd’in­suffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation etde toxicité (acidose métabolique).

Ce médicament n’est indiqué que pour une injection intra-caverneuse.L’ad­ministration intraveineuse d’alcool benzylique, un conservateur, a étéassociée à des événements indésirables graves et à la mort chez lesnouveau-nés (« syndrome de suffocation »).

La quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner unetoxicité n’est pas connue.

Le risque de toxicité par l’alcool benzylique dépend de la quantitéadministrée et de la capacité de détoxification hépatique du produit.

Les prématurés et les nouveau-nés de faibles poids ont davantage de risquede développer une telle toxicité. CAVERJECT n’est pas indiqué chezl’enfant.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml desolution reconstituée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

L’aiguille utilisée pour l’administration de CAVERJECT est très fine.Comme avec toutes les aiguilles très fines, l’aiguille peut se casser.

Des cas d’aiguilles se cassant, avec une partie de l’aiguille restantdans le pénis ont été rapportés, et dans certains cas, ont nécessité unehospitalisation et une opération chirurgicale pour la retirer.

Des instructions précises données au patient sur les techniques demanipulation appropriée et d’injection peuvent permettre de diminuer lerisque de casser l’aiguille.

Les patients doivent être informés que si l’aiguille est tordue, elle nedoit pas être utilisée. Ils ne doivent pas non plus essayer de redresser uneaiguille tordue. Ils doivent enlever l’aiguille de la seringue, la jeter, etfixer une nouvelle aiguille inutilisée et stérile à la seringue.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les patients traités par un anticoagulant de type warfarine ou héparinepeuvent présenter une tendance accrue au saignement après l’injectionintra-caverneuse en raison de l'activité antiagrégante plaquettaire del'alprostadil.

Les effets de l’association de l’alprostadil à d’autres traitements del’insuffisance érectile (par exemple : sildénafil) ou à d’autresmédicaments inducteurs de l’érection (par exemple : papavérine) n’ont pasfait l’objet d’études formelles. De telles substances ne devront pas êtreutilisées en association avec l’alprostadil en raison du risque d’inductiond’é­rections prolongées.

Les produits sympathomimétiques peuvent diminuer l’effet del’alprostadil.

L’alprostadil peut augmenter les effets des agents anti-hypertenseurs, desvasodilatateurs, des anticoagulants et des antiagrégants plaquettaires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du passage de l'alprostadil dans le sperme et le liquide séminal,le traitement devra être évité chez un patient dont la partenaire estenceinte ou susceptible de l'être.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'alprostadil ne devrait avoir aucune influence sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté après injectionintra-caverneuse a été une douleur pénienne. 30 % des patients ont signaléune douleur au moins une fois. Une douleur a été associée à 11 % desinjections. Dans la plupart des cas, la douleur était d'intensité légère àmodérée. Chez 3 % des patients, la douleur a entraîné l'arrêt dutraitement.

Une fibrose pénienne, dont une angulation, des nodules fibreux et unemaladie de La Peyronie, a été rapportée chez 3 % des patients ayantparticipé aux essais cliniques. Dans une étude au cours de laquelle lapériode des auto-injections allait jusqu'à 18 mois, l'incidence de la fibrosepénienne a été plus élevée, de l'ordre de 8 %.

Des hématomes et des ecchymoses au point d'injection, davantage liés à latechnique d'injection qu'aux effets de l'alprostadil, sont respectivemen­tsurvenus chez 3 % et 2 % des patients.

Une érection prolongée (définie comme durant de 4 à 6 heures) a étésignalée chez 4 % des patients. La fréquence du priapisme (défini comme uneérection douloureuse durant plus de 6 heures) a été de 0,4 %. Dans laplupart des cas, la détumescence est survenue spontanément.

Les réactions indésirables rapportées pendant les essais cliniques etaprès la commercialisation sont présentées dans le tableau ci-dessous, selonles fréquences : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; fréquence indéterminée(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

D'autres effets indésirables ont été signalés :

· Dépôts d'hémosidérine dans le pénis,

· Injection dans l'urètre résultant d'une mauvaise techniqued'in­jection,

· Hypotension orthostatique, arythmies cardiaques, étourdissemen­ts,céphalées,

· Collapsus pouvant être plus en rapport avec l'injection qu'avec leseffets pharmacologiques de l'alprostadil.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été observé au cours des essais cliniques avecl'alprostadil. En cas de surdosage intra-caverneux, le patient devra êtreplacé sous contrôle médical jusqu'à disparition de tout effet systémiqueet/ou l'obtention d'une détumescence. Toute manifestation systémique feral'objet d'un traitement symptomatique, si nécessaire.

Les signes de toxicité sont un état dépressif, des selles molles ou unediarrhée et une respiration rapide.

Le traitement d’un priapisme (érection prolongée) devra avoir débuté auplus tard dans les 6 heures. Le traitement initial devra faire appel à uneaspiration pénienne. En respectant les conditions d’asepsie, insérer uneaiguille à ailettes de calibre 19 à 21 G dans le corps caverneux et aspirer20 à 50 ml de sang. Il peut en résulter une détumescence du pénis. Sinécessaire, la manœuvre pourra être répétée de l'autre côté du pénisjusqu'à aspirer une quantité totale de 100 ml de sang. Si cette manœuvrereste inefficace, il est recommandé de pratiquer une injection intra-caverneused'un médicament alpha-adrénergique. Bien que la contre-indication habituellede l'administration intra-caverneuse d'un vasoconstricteur ne s'applique pas autraitement du priapisme, la prudence est conseillée quand on opte pour cettesolution. La pression artérielle et le pouls devront faire l’objet d’unesurveillance continue tout au long de la procédure.

Une prudence extrême est nécessaire chez les patients atteints decoronaropathie, d'une hypertension non contrôlée, d'une ischémie cérébraleet chez les patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase. Dans cedernier cas, les moyens nécessaires à la prise en charge d'une pousséehypertensive devront être disponibles. Une solution de phényléphrine à200 microgrammes/ml sera préparée ; 0,5 à 1,0 ml de cette solution serontinjectés toutes les 5 à 10 minutes. De façon alternative, il est possibled'utiliser une solution d'adrénaline à 20 microgrammes/ml, l'injection pourraêtre suivie d'une nouvelle aspiration de sang à l'aide de la même aiguille àailettes. Les doses maximales sont de 1 mg pour la phényléphrine et de100 microgrammes pour l’adrénaline (5 ml de la solution). Il est égalementpossible d’administrer du métaraminol ; il convient cependant de noter quedes poussées hypertensives mortelles ont été signalées.

Si le priapisme persiste, un acte chirurgical d’urgence, pouvant comprendrel’é­tablissement d’une dérivation, doit être envisagé.

La possibilité de survenue de tels incidents impose au patient d'avoirtoujours avec lui le numéro de téléphone de l'équipe médicale qui a encharge son traitement et qui doit pouvoir le traiter en urgence.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments utilisés dans les troubles del’érection, code ATC : G04BE01.

L'alprostadil (ou Prostaglandine E1) appartient à une famille d'acides grasnaturels ayant des effets pharmacologiques variés. La vasodilatation,l'in­hibition de l'agrégation plaquettaire et la stimulation des muscles lissesde l'intestin et de l'utérus sont parmi les effets les plus notables.

Des études in vitro et chez de nombreuses espèces animales ont permis deconclure aux propriétés relaxantes de l'alprostadil au niveau des corpscaverneux.

Chez le singe, l'administration d'alprostadil augmente le flux de sang del'artère caverneuse, le degré et la durée de relaxation du muscle lissecaverneux chez ce type d'animal étant dose-dépendant.

Chez l'homme, une injection intra-caverneuse d'alprostadil produit uneérection.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administré par voie intraveineuse, l'alprostadil disparaît rapidement de lacirculation générale avec une demi-vie de l'ordre de 5 minutes.

L'alprostadil est fixé à plus de 95 % aux protéines plasmatiques maiscette fixation protéique à relativement faible affinité ne semble pas limiterle captage tissulaire puisqu'au premier passage les poumons captent 70 % del'alprostadil.

L'alprostadil est éliminé en totalité par biotransformation au niveau dedifférents organes dont les poumons. Les métabolites sont pharmacologiqu­ementinactifs et excrétés en majorité par voie rénale.

Après injection intra-caverneuse, les concentrations dans les sinusd'alprostadil et de son métabolite primaire (15-oxo-13, 14,–dihydro-PGE1)sont élevées.

Le principe actif n'est pas retrouvé dans la circulation périphérique, etle taux de 15-oxo-13,14,–dihydro-PGE1 n'est pas significativement élevéaprès administration intra-caverneuse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseigné.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lyophilisat : lactose monohydraté, citrate de sodium, α-cyclodextrine.

Solution : alcool benzylique, eau pour préparation injectable.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution : à conserver à une température inférieure à25 °C.

Après reconstitution : la solution reconstituée doit être utiliséeimmédi­atement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· lyophilisat en flacon (verre) et 1 ml de solution en ampoule (verre) avecseringue et deux aiguilles;

· lyophilisat en flacon (verre) et 1 ml de solution en ampoule (verre);

· lyophilisat en flacon (verre) et 1 ml de solution en seringuepré-remplie (verre);

· lyophilisat en flacon (verre).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 338 066 4 4 : lyophilisat en flacon (verre) et 1 ml de solutionen ampoule (verre) avec seringue et deux aiguilles ; (boîte de 1).

· 34009 338 067 0 5 : lyophilisat en flacon (verre) et 1 ml de solutionen ampoule (verre) ; (boîte de 5).

· 34009 558 972 4 8 : lyophilisat en flacon (verre); (boîte de 10).

· 34009 339 635 2 1 : lyophilisat en flacon (verre) et 1 ml de solutionen seringue pré-remplie (verre) avec 2 aiguilles (boîte de 1).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 30 septembre 1994

Date de dernier renouvellement : 30 mars 2009 (illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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