CEFEPIME ACCORD 2 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion (IV) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFEPIME ACCORD 2 g, poudre pour solution injectable/pou­rperfusion (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Céfépime.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........2 g

sous forme de dichlorhydrate de céfépime monohydraté (2,38 g)

Pour 1 flacon de 2 g.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre blanche à jaune pâle.

pH de solution reconstituée : 4,0 à 6,0.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CEFEPIME ACCORD est indiqué dans le traitement des infections sévèresénumérées ci-dessous causées par des agents pathogènes sensibles aucéfépime (voir rubrique 4.4 et 5.1) :

· Pneumonie

· Infections compliquées des voies urinaires (y comprispyélonép­hrite)

· Infections intra-abdominales compliquées

· Péritonite associée à une dialyse chez les patients sous dialysepéritonéale continue ambulatoire (DPCA)

· Infections aiguës des voies biliaires

· Pneumonie

· Infections compliquées des voies urinaires (y comprispyélonép­hrite)

· Méningite bactérienne (voir rubrique 4.4)

Traitement des patients atteints de bactériémie survenant ou dont onsoupçonne qu’elle survient en association avec l’une des infectionspré­citées.

Le céfépime peut être utilisé dans le traitement empirique des adultes,des adolescents et des enfants de 2 mois à 12 ans atteints de neutropéniefébrile dont on soupçonne qu’elle est causée par une infectionbacté­rienne. Chez les patients présentant un risque élevé d’infectionssévères (par ex., les patients ayant récemment subi une greffe de moelleosseuse, atteints d’hypotension, d’une affection hématologique sous-jacenteou de neutropénie sévère ou prolongée), une monothérapie antimicrobiennepeut s’avérer inappropriée. Les données démontrant l’efficacité ducéfépime en monothérapie chez ce type de patients sont insuffisantes. Il peutêtre recommandé d’associer le céfépime à un antibiotiquea­minoglycosidi­que ou glycopeptidique, en tenant compte du profil de risquesindividuel du patient.

Le céfépime doit être administré en concomitance avec d’autres agentsantibac­tériens lorsque la gamme de bactéries potentiellement responsables del’infection se situe hors de son spectre d’activité.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Après reconstitution, le céfépime peut être administré par voieintraveineuse en injection lente sur une période de 3 à 5 minutes ou enperfusion rapide sur une période de 30 minutes.

La posologie et le mode d’administration dépendent de la nature et de lasévérité de l’infection, de la sensibilité des agents pathogènes, de lafonction rénale et de la constitution générale du patient.

Posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale :

Adultes et adolescents pesant plus de 40 kg (généralement de plus de12 ans) :

Nourrissons et enfants (âgés de 1 mois à 12 ans et/ou pesant ≤40 kg, avec une fonction rénale normale)

L’expérience acquise auprès des nourrissons de moins de 2 mois estlimitée. Les doses recommandées de 30 mg/kg toutes les 12 ou 8 heuresproviennent des données pharmacocinétiques recueillies chez des enfants deplus de 2 mois et sont considérées comme appropriées chez le nourrissonâgé de 1 à 2 mois.

Chez les enfants pesant plus de 40 kg, les doses recommandées sont lesmêmes que chez l’adulte.

Les doses recommandées pour les jeunes enfants pesant < 40 kgs’appliquent aux enfants de plus de 12 ans pesant < 40 kg.

Comme chez l’adulte, la dose quotidienne maximale recommandée de 2 gtoutes les 8 heures ne doit pas être dépassée.

Posologie chez les patients présentant une altération de la fonctionrénale :

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, la dose decéfépime doit être adaptée afin de compenser une élimination rénaleralentie.

Adultes et adolescents (> 12 ans et pesant plus de 40 kg) :

Une dose initiale de 2 g de céfépime est recommandée chez les patientsdont l'altération de la fonction rénale est légère à modérée.

Le tableau suivant indique la dose d’entretien ultérieure :

Patients sous dialyse :

Chez les patients sous hémodialyse, environ 68 % de la quantité totale decéfépime présente dans le corps au début de la dialyse sera éliminée aucours d’une dialyse de 3 heures. La modélisation pharmacocinétique indiquequ’une réduction de la dose est nécessaire chez ces patients. La dosesuivante est recommandée :

Une dose initiale de 1 g de céfépime au premier jour de traitement, puis500 mg par jour, sauf en cas de neutropénie fébrile, auquel cas la doserecommandée est de 1 g par jour.

Les jours de dialyse, le céfépime doit être administré après la fin dela dialyse. Si possible, le céfépime doit être administré chaque jour à lamême heure.

Chez les patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), ladose recommandée est la suivante :

· 1 g de céfépime toutes les 48 heures en cas d’infections sévères(bacté­riémie, pneumonie, infections compliquées des voies urinaires [ycompris pyélonéphrite], infections aiguës des voies biliaires)

· 2 g de céfépime toutes les 48 heures en cas d’infections trèssévères (infections abdominales, péritonite, traitement empirique despatients atteints de neutropénie fébrile)

Nourrissons à partir de 1 mois et enfants jusqu’à 12 ans pesant ≤40 kg

Une dose de 50 mg/kg chez les patients âgés de 2 mois à 12 ans (voirrubrique 5.2) et une dose de 30 mg/kg chez les nourrissons de 1 à 2 moissont comparables à une dose de 2 g chez l’adulte, avec la même prolongationdes intervalles posologiques, comme le montre le tableau ci-dessous.

Enfants à partir de 2 mois pesant jusqu’à 40 kg (généralement12 an­s)

Nourrissons âgés de 1 à 2 mois

Insuffisant hépatique :

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patientsprésentant une altération de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés :

Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles de présenterune fonction rénale réduite, la dose doit être déterminée avec prudence, etla fonction rénale du patient doit être surveillée. Une adaptation de la doseest recommandée si la fonction rénale est réduite (voir rubrique 4.4).

Durée du traitement :

Le CEFEPIME ACCORD 2 g peut être administré par injection intraveineuse­directe sur une période de 3 à 5 minutes ou injecté dans la canule d’unsystème de perfusion lorsque que le patient reçoit un fluide i.v. compatibleou par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes.

Pour obtenir des informations concernant les instructions relatives à lareconstitution du produit avant son administration, voir rubriques 6.6

4.3. Contre-indications

CEFEPIME ACCORD est contre-indiqué chez les patients qui ont déjàprésenté des réactions d’hypersensibi­lité :

· au céfépime,

· à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· aux autres antibiotiques du groupe des céphalosporines,

· aux autres bêtalactamines (pénicillines, monobactames etcarbapénèmes).

De plus, parce qu’il contient de la L-arginine, ce produit estcontre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à laL-arginine et une acidose. L’utilisation de céfépime doit donc s’effectueravec prudence en cas d’hyperkaliémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme avec tous les agents antibactériens de la famille des bêta-lactames,des réactions d’hypersensibilité sévères et parfois mortelles ont étérapportées.

Avant d’instaurer un traitement par céfépime, il convient de s’informerde toute réaction d’hypersensibilité antérieure au céfépime, auxbêta-lactames ou à d’autres médicaments.

Le céfépime doit être administré avec prudence aux patients ayant desantécédents d’asthme ou de diathèse allergique. Le patient doit êtreattentivement surveillé pendant la première administration. Si une réactionallergique se produit, le traitement doit être immédiatement interrompu.

Les réactions d’hypersensibilité graves peuvent nécessiterl’ad­ministration d’adrénaline et d’autres traitements de soutien.

Au regard du spectre limité d’activité antibactérienne, le céfépimen’est pas indiqué dans le traitement de certains types d’infection, àmoins que le germe soit déjà identifié et connu pour être sensible aucéfépime ou qu’il y ait une forte présomption pour que le germe probablesoit sensible (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de lacréatinine ≤ 50 ml/min) ou d’autres pathologies susceptibles decompromettre la fonction rénale, la posologie de céfépime doit être ajustéeafin de compenser le débit plus lent d’élimination rénale. Comme desconcentrations sériques élevées et prolongées d’antibiotique peuvent seproduire avec les posologies habituelles chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale ou d’autres affections susceptibles de compromettrela fonction rénale, la dose d’entretien du céfépime doit être réduitechez ces patients. La posologie ultérieure doit être déterminée par ledegré d'insuffisance rénale, la sévérité de l’infection et lasensibilité des pathogènes responsables (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les effets indésirables sévères suivants ont été rapportés après lacommercialisation : encéphalopathie réversible (conscience altérée, avecconfusion, hallucinations, stupeur et coma), myoclonies, crises convulsives (ycompris un état de mal épileptique non convulsif) et/ou insuffisance rénale(voir rubrique 4.8). La plupart des cas ont concerné des patients insuffisantsrénaux qui avaient reçu du céfépime à des posologies supérieures à cellesrecommandées.

En général, les symptômes de neurotoxicité ont disparu aprèsl’interruption de l’administration de céfépime et/ou aprèsl’hémodialyse. Certains cas se sont cependant avérés mortels.

La fonction rénale doit être étroitement surveillée lorsque desmédicaments potentiellement néphrotoxiques, tels que les aminoglycosides et depuissants diurétiques, sont administrés avec le céfépime.

Des diarrhées liées à Clostridioides difficile ont été rapportées avecl’utilisation de nombreux antibiotiques, dont le céfépime, et leursévérité peut varier de diarrhées légères jusqu’à des colites mettanten jeu le pronostic vital. Des diarrhées liées à C. difficile doivent êtreenvisagées chez tous les patients présentant une diarrhée après avoirutilisé un antibiotique ; des cas de diarrhées à Clostridium difficile ayantété rapportés deux mois après l’administration d'un antibiotique, il seranécessaire de recueillir une anamnèse médicale précise. Si une diarrhée àC. difficile est suspectée ou confirmée, il peut être nécessaired’arrêter l’utilisation des antibiotiques qui ne sont pas indiqués pour C.difficile.

Les antibiotiques doivent être administrés avec prudence aux patients quiont présenté une forme d’allergie, en particulier aux médicaments. Si uneréaction allergique au céfépime se produit, il convient d’arrêter lemédicament et d’administrer le traitement approprié.

Comme avec les autres antibiotiques, l’utilisation du céfépime peutdonner lieu à l’apparition de microorganismes résistants. Des mesuresappropriées doivent être prises s’il se produit une surinfection pendant letraitement.

Sur plus de 6 400 adultes traités par le céfépime dans le cadre desétudes cliniques, 35 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et 16 % étaientâgés de 75 ans et plus. Pour les patients gériatriques dans les étudescliniques, ayant reçu la dose habituelle recommandée pour les adultes,l'effi­cacité clinique et l'innocuité étaient comparables à l'efficacitécli­nique et à l'innocuité chez les patients adultes non gériatriques, àmoins que les patients ne présentent une insuffisance rénale. La demi-vied’élimination était légèrement prolongée, et les valeurs de la clairancerénale étaient plus faibles que celles de personnes plus jeunes. Uneadaptation des doses est recommandée si la fonction rénale est altérée (voirrubriques 4.2 et 5.2).On sait que le céfépime est excrété en grande partiepar le rein et que le risque d’effets toxiques liés à ce médicament peutêtre plus élevé chez les patients insuffisants rénaux. Les patients âgésétant plus susceptibles de présenter une dysfonction rénale, la prudences’impose lorsqu’on choisit la dose pour ces patients, et leur fonctionrénale doit être surveillée (voir rubrique 5.2). Des effets indésirablessévères (voir rubrique 4.8), dont une encéphalopathie réversible (consciencealtérée, avec confusion, hallucinations, stupeur et coma), myoclonies, crisesconvulsives (y compris des état non convulsifs) et/ou une insuffisance rénale,se sont produits chez des patients âgés présentant un dysfonctionne­mentrénal qui recevaient la dose habituelle de céfépime.

Un test de Coombs positif, sans signes d’hémolyse, a été décrit chezdes patients recevant du céfépime deux fois par jour.

Les antibiotiques de la famille des céphalosporines peuvent produire unrésultat faux positif aux tests urinaires de glycémie avec réduction decuivre (solution de Benedict ou de Fehling ou avec les comprimés Clinitest),mais pas aux tests enzymatiques (glucose oxydase) visant à déterminer laglycosurie. Il donc recommandé d’utiliser les tests de glycémie basés surles réactions enzymatiques à la glucose oxydase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Les céphalosporines­peuvent potentialiser l’action des anticoagulants coumariniques.

Le traitement concomitant avec des antibiotiques bactériostatiques peutinterférer avec l’action des antibiotiques de la famille desbêta-lactames.

Interaction avec les tests de diagnostic

Un test de Coombs positif sans signe d’hémolyse a été rapporté chez despatients traités par du céfépime.

Un résultat faux positif peut se produire dans le test de dépistage de laglycosurie avec les méthodes de réduction du cuivre (la méthode enzymatiquedoit être utilisée de préférence).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques concernant l'utilisation de céfépime chez la femmeenceinte sont insuffisantes. Les données animales n’ont mis en évidenceaucun effet nocif direct ou indirect de céfépime sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Céfépime traverse la barrière placentaire.

En raison de l'absence de données cliniques, Céfépime Accord ne doit êtreutilisé qu'après une évaluation bénéfice-risque, en particulier dans les3 premiers mois de grossesse.

En raison du passage de céfépime dans le lait maternel, Céfépime Accordne doit être utilisé pendant l'allaitement qu'après une évaluationrigou­reuse du rapport bénéfice-risque, durant laquelle les effetspotenti­ellement négatifs sur le nourrisson doivent être considérés (effetssur la flore intestinale avec une éventuelle population de levures etsensibilisation à l'antibiotique céphalosporine).

Il n'existe aucune donnée clinique sur les effets de céfépime sur lafertilité chez l'Homme. Les études de reproduction chez l'animal n'ont montréaucun effet de céfépime sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets du médicament sur l'aptitude à conduire un véhicule et àutiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant des effetsindésirables potentiels tels que : état de conscience altéré,étourdis­sements, état de confusion ou hallucinations, peuvent altérerl'aptitude à conduire et à utiliser des machines (voir rubriques 4.4,4.8 et 4.9).

Les patients doivent être avertis des risques potentiels concernant laconduite et l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Lors des études cliniques (N = 5 598), les effets indésirables les plusfréquents ont été des symptômes gastro-intestinaux et des réactionsd’hy­persensibilité. La fréquence des effets indésirables présentésci-dessous, rapportés pendant l’expérience clinique ou l’expériencepost-commercialisation, est définie à l’aide de la convention suivante :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estiméeà partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquences,les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

* Ces effets indésirables ont été généralement attribués à d’autresproduits de la même classe.

Le profil de sécurité d’emploi de céfépime chez les nourrissons et lesenfants est similaire à celui observé chez les adultes. L’effet indésirablele plus fréquemment rapporté et considéré comme lié au céfépime lors desessais cliniques était les éruptions cutanées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans les cas de surdosage sévère, en particulier chez les patientsprésentant une insuffisance rénale, l’hémodialyse peut contribuer àéliminer le céfépime de l’organisme (la dialyse péritonéale n’est pasefficace).

Un surdosage accidentel s’est produit lors d’administration de dosesélevées à des patients présentant une dysfonction rénale (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Les symptômes du surdosage comprennent l’encéphalopathie (perturbation dela conscience incluant la confusion, hallucinations, stupeur et coma), lesmyoclonies, les convulsions et l’irritabilité neuromusculaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique,autres beta-lactames antibactériens, céphalosporines de 4ème génération,code ATC : J01DE01.

Le mécanisme d'action de céfépime est basé sur une inhibition de lasynthèse de la paroi cellulaire bactérienne (en phase de prolifération) vial'inhibition de protéines liant la pénicilline (PLP), comme par exemple lestranspeptidases. Cela se traduit par une action bactéricide.

L'efficacité de céfépime dépend principalement de la période pendantlaquelle le niveau de la substance active est supérieur à la concentration­minimale inhibitrice (CMI) de l'agent.

Le céfépime possède une faible affinité pour les bêta-lactamases codéespar les chromosomes et résiste fortement à l’hydrolysation par la plupartdes bêta-lactamases.

La résistance des bactéries au céfépime est due à l’un ou plusieursdes mécanismes suivants :

· affinité réduite des protéines de liaison à la pénicilline,

· production de bêta-lactamases capables d’hydrolyser efficacement lecéfépime (par ex., plusieurs bêta-lactamases à large spectre etbêta-lactamases chromosomiques),

· imperméabilité de la membrane extérieure, ce qui restreint l’accèsdu céfépime aux protéines de liaison à la pénicilline des organismes àGram négatif,

· pompes d’efflux agissant sur les substances actives.

Il existe une résistance croisée partielle ou totale entre le céfépime etd’autres céphalosporines et pénicillines.

La sensibilité au céfépime est mesurée par une série de tests dedilution standardisée. Les concentrations minimales inhibitrices des germessensibles et résistants suivants ont été déterminées :

Seuils de rupture de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial­Susceptibility Testing — Comité européen des antibiogrammes)(2018–01–01)

1 La sensibilité des staphylocoques aux céphalosporines pour lesinfections à staphyloccoques est déduite de la sensibilité à lacéfoxitine,

2 La sensibilité des streptocoques des groupes A, B, C et G auxcéphalosporines est déduite de leur sensibilité à la benzylpénicilline.

La prévalence de la résistance acquise de certaines espèces peut variergéograp­hiquement et dans le temps, et il est souhaitable d’obtenir del’information locale sur la résistance, surtout lors du traitementd’in­fections graves. Il convient de demander au besoin l’avis d’un expertlorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité del’agent peut être, du moins dans certaines infections, mise en doute.

° Aucune donnée récente n’était disponible au moment de la publicationde ce tableau. Dans la littérature spécialisée, les travaux standards et lesrecommandations thérapeutiques, on part du principe qu’il existe unesensibilité.

+ Le taux de résistance est de plus de 50 % dans au moins une région.

% Les souches de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) sont toujoursrésis­tantes.

3 En consultation externe, le taux de résistance est < 10 %.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse de 2 g sur 30 minutes à desvolontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) se situaiententre 126 et 193 μg/mL

Le céfépime est bien distribué dans les liquides et tissus corporels. Àdes doses allant de 250 mg à 2 g, la distribution tissulaire relative decéfépime ne varie pas selon la dose administrée. Le volume de distributionmoyen à l'état d'équilibre est de 18 L. Aucune donnée n’indique uneaccumulation chez des volontaires sains ayant reçu jusqu’à 2 g decéfépime par voie intraveineuse durant 9 jours, toutes les 8 heures. Laliaison moyenne du céfépime aux protéines sériques est < 19 %. Elle nedépend pas de sa concentration sérique. La demi-vie d’élimination moyenneest d’environ 2 heures.

Le céfépime est peu métabolisé. Son principal métabolite urinaire est leN-méthylpyrroli­dinoxyde, une amine tertiaire qui ne correspond qu’à 7 %de la dose.

La clairance totale moyenne est de 120 mL/min. La clairance rénale moyennedu céfépime est de 110 mL/min. Cela indique que le céfépime est presqueexclusi­vement éliminé par des mécanismes rénaux, principalement parfiltration glomérulaire. Environ 85 % de la dose administrée de céfépime seretrouve dans l’urine sous forme inchangée, ce qui entraîne desconcentrations urinaires élevées. Le céfépime n’était plus détectabledans le plasma 12 heures après l’administration de 500 mg par voieintraveineuse, et elle n’était plus détectable dans l’urine après16 heures.

Insuffisant rénal :

Les études menées auprès de patients atteints d’insuffisance rénale àdifférents degrés ont révélé un prolongement significatif de la demi-vied’élimination. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, lerapport entre la clairance individuelle et la clairance de la créatinine estlinéaire (voir rubrique 4.2).

La demi-vie d’élimination moyenne chez les patients sous dialyse est de13 heures lors d’une hémodialyse et de 19 heures lors d’une dialysepéritonéale ambulatoire continue.

La distribution du céfépime a été analysée chez des patients des deuxsexes âgés (de plus de 65 ans). La sécurité et l’efficacité dumédicament sont comparables chez les adultes et chez les patients âgés.Toutefois, une légère prolongation de la demi-vie d’élimination et desvaleurs de clairance rénale plus faibles ont été observées chez les patientsâgés. Une adaptation des doses est nécessaire lorsque ces patientsprésentent, de façon concomitante, une altération de la fonction rénale(voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration « Adultes présentantune altération de la fonction rénale » et 4.4 Mises en garde spéciales etprécautions d’emploi « Patients âgés »).

La pharmacocinétique du céfépime a été examinée chez des patientsâgés de 2 mois à 16 ans. On a administré une dose unique de 50 mg/kg depoids corporel par perfusion intraveineuse ou plusieurs doses de 50 mg/kg depoids corporel toutes les 8 ou 12 heures pendant au moins 48 heures.

Les concentrations plasmatiques moyennes après la première dose étaientéquivalentes à celles de l’état d’équilibre. Une légère accumulation aété observée lors de l’administration de doses additionnelles.

Les valeurs des autres paramètres pharmacocinétiques chez le nourrisson etchez l’enfant, déterminées après la première dose et à l’étatd’équilibre, étaient équivalentes, indépendamment de l’intervalle entreles doses (toutes les 12 heures ou toutes les 8 heures). Les valeurspharma­cocinétiques ne divergeaient pas entre les patients d’âges ou de sexesdifférents.

Après l’administration d’une dose unique par voie intraveineuse, laclairance totale moyenne était de 3,3 mL/min/kg et le volume de distributionmoyen, de 0,3 L/kg. La demi-vie totale moyenne d’élimination était de1,7 heure. On a retrouvé 60,4 % de la dose administrée sous forme inchangéedans l’urine. L’élimination du céfépime se fait principalement par voierénale, la clairance rénale moyenne étant de 2,0 mL/min/kg.

Insuffisant hépatique :

Les propriétés pharmacocinétiques du céfépime restent les mêmeslorsqu’une dose unique de 1 g est administrée à des patients atteints demucoviscidose et de troubles hépatiques. Aucune adaptation de la dose n’estdonc nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude à long terme chez l'animal n'a été réalisée pour évaluerle potentiel cancérigène du médicament.

Des tests in vitro et in vivo de génotoxicité ont montré que le céfépimen'est pas génotoxique.

Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-Arginine (pour l'ajustement du pH)

6.2. Incompati­bilités

En raison de la possibilité d’incompatibilités physicochimiques, lessolutions de CEFEPIME ACCORD ne doivent pas être ajoutées aux produitssuivants : métronidazole, vancomycine, gentamycine, tobramycine etnétilmicine. Cependant, si un traitement concomitant est indiqué avec lecéfépime, celui-ci doit être administré séparément.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur.

Après dilution :

Les solutions diluées pour perfusion doivent être utiliséesimmé­diatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Produit fini : À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière.

Produit reconstitué : Pour les conditions de conservation, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

CEFEPIME ACCORD 2 g se présente dans des flacons en verre transparent detype III, avec bouchon en caoutchouc de chlorobutyl et capsule de typeflip-off.

Présentations : 1, 5, 10 ou 50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Après reconstitution, la solution est claire, incolore à ambrée et sansparticules visibles.

CEFEPIME ACCORD 2 g ne doit pas être administré en intramusculaire.

CEFEPIME ACCORD 2 g doit être reconstitué avec 10 mL d’eau pourpréparations injectables, ou une solution de dextrose à 5 % ou du chlorure desodium à 0,9 %. La solution résultante doit être directement injectée dansla veine (sur 3 à 5 minutes) ou dans la canule d’un système de perfusionpendant que le patient reçoit une solution IV compatible.

Les instructions de reconstitution sont présentées dans le tableausuivant :

Après reconstitution, CEFEPIME ACCORD 2 g peut être administrée via latubulure du système de perfusion ou directement dans le liquide de perfusion.La solution doit être administrée sur une période d’environ30 minutes.

CEFEPIME ACCORD est compatible avec les solutions suivantes : chlorure desodium à 0,9 % (avec ou sans dextrose à 5 %), dextrose à 5 %, solution deRinger lactate (avec ou sans dextrose à 5 %), lactate de sodium M/6, pour desconcentrations de 1 à 40 mg/ml.

CEFEPIME ACCORD peut être administré simultanément avec d’autresantibi­otiques ou d’autres médicaments à condition de ne pas utiliser lamême seringue, le même flacon de perfusion ou le même point d'injection. Lessolutions de céfépime sont compatibles avec l’amikacine, l’ampicilline, laclindamycine, l’héparine, le chlorure de potassium, la théophylline.

Comme les autres céphalosporines, après reconstitution, la solution peutprendre une couleur jaune, mais cela ne correspond pas à une perted’activité. Seule une solution dépourvue de particules doit êtreutilisée.Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 055 6 3 : 2 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 302 055 7 0 : 2 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 302 055 8 7 : 2 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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