CEFEPIME NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFEPIME NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Céfépime.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........1 g

Sous forme de 1,189 g de dichlorhydrate de céfépime monohydraté.

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable/pour perfusion

Poudre blanche à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CEFEPIME NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion estindiqué dans le traitement des infections sévères énumérées ci-dessouscausées par des agents pathogènes sensibles au céfépime (voir rubriques4.4 et 5­.1).

· Chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans et pesant >40 kg :

o Pneumonie

o Infections compliquées des voies urinaires (y comprispyélonép­hrite)

o Infections intra-abdominales compliquées

o Péritonite associée à une dialyse chez les patients sous dialysepéritonéale continue ambulatoire (DPCA)

· Chez l’adulte :

o Infections aiguës des voies biliaires

· Chez les enfants âgés de 2 mois à 12 ans pesant ≤ 40 kg :

o Pneumonie

o Infections compliquées des voies urinaires (y comprispyélonép­hrite)

o Méningite bactérienne (voir rubrique 4.4)

Traitement des patients atteints de bactériémie survenant ou dont onsoupçonne qu’elle survient en association avec l’une des infectionspré­citées.

Le céfépime peut être utilisé dans le traitement empirique des adultes,des adolescents et des enfants de 2 mois à 12 ans atteints de neutropéniefébrile dont on soupçonne qu’elle est causée par une infectionbacté­rienne. Chez les patients présentant un risque élevé d’infectionssévères (par ex., les patients ayant récemment subi une greffe de moelleosseuse, atteints d’hypotension, d’une affection hématologique sous-jacenteou de neutropénie sévère ou prolongée), une monothérapie antimicrobiennepeut s’avérer inappropriée. Les données démontrant l’efficacité ducéfépime en monothérapie chez ce type de patients sont insuffisantes. Il peutêtre recommandé d’associer le céfépime à un antibiotiquea­minoglycosidi­que ou glycopeptidique, en tenant compte du profil de risquesindividuel du patient.

Le céfépime doit être administré en concomitance avec d’autres agentsantibac­tériens lorsque la gamme de bactéries potentiellement responsables del’infection se situe hors de son spectre d’activité.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Après reconstitution, le céfépime peut être administré par voieintraveineuse en injection lente sur une période de 3 à 5 minutes ou enperfusion rapide sur une période de 30 minutes.

La posologie et le mode d’administration dépendent de la nature et de lasévérité de l’infection, de la sensibilité des agents pathogènes, de lafonction rénale et de la constitution générale du patient.

Posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale :

Adultes et adolescents pesant plus de 40 kg (généralement de plus de12 ans) :

Nourrissons et enfants (âgés de 1 mois à 12 ans et/ou pesant ≤ 40 kg,avec une fonction rénale normale)

L’expérience acquise auprès des nourrissons de moins de 2 mois estlimitée. Les doses recommandées de 30 mg/kg toutes les 12 ou 8 heuresproviennent des données pharmacocinétiques recueillies chez des enfants deplus de 2 mois et sont considérées comme appropriées chez le nourrissonâgé de 1 à 2 mois.

Chez les enfants pesant plus de 40 kg, les doses recommandées sont lesmêmes que chez l’adulte.

Les doses recommandées pour les jeunes enfants pesant < 40 kgs’appliquent aux enfants de plus de 12 ans pesant < 40 kg.

Comme chez l’adulte, la dose quotidienne maximale recommandée de 2 gtoutes les 8 heures ne doit pas être dépassée.

Posologie chez les patients présentant une altération de la fonctionrénale :

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, la dose decéfépime doit être adaptée afin de compenser une élimination rénaleralentie.

Adultes et adolescents (> 12 ans et pesant plus de 40 kg) :

Une dose initiale de 2 g de céfépime est recommandée chez les patientsdont l'altération de la fonction rénale est légère à modérée.

Le tableau suivant indique la dose d’entretien ultérieure :

Patients sous dialyse :

Chez les patients sous hémodialyse, environ 68 % de la quantité totale decéfépime présente dans le corps au début de la dialyse sera éliminée aucours d’une dialyse de 3 heures. La modélisation pharmacocinétique indiquequ’une réduction de la dose est nécessaire chez ces patients. La dosesuivante est recommandée :

Une dose initiale de 1 g de céfépime au premier jour de traitement, puis500 mg par jour, sauf en cas de neutropénie fébrile, auquel cas la doserecommandée est de 1 g par jour.

Les jours de dialyse, le céfépime doit être administré après la fin dela dialyse. Si possible, le céfépime doit être administré chaque jour à lamême heure.

Chez les patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), ladose recommandée est la suivante :

· 1 g de céfépime toutes les 48 heures en cas d’infections sévères(bacté­riémie, pneumonie, infections compliquées des voies urinaires [ycompris pyélonéphrite], infections aiguës des voies biliaires)

· 2 g de céfépime toutes les 48 heures en cas d’infections trèssévères (infections abdominales, péritonite, traitement empirique despatients atteints de neutropénie fébrile)

Nourrissons à partir de 1 mois et enfants jusqu’à 12 ans pesant ≤40 kg

Une dose de 50 mg/kg chez les patients âgés de 2 mois à 12 ans (voirrubrique 5.2) et une dose 30 mg/kg chez les nourrissons de 1 à 2 mois sontcomparables à une dose de 2 g chez l’adulte, avec la même prolongation desintervalles posologiques, comme le montre le tableau ci-dessous.

Enfants à partir de 2 mois pesant jusqu’à 40 kg (généralement12 an­s)

Nourrissons âgés de 1 à 2 mois

Insuffisant hépatique :

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patientsprésentant une altération de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés :

Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles de présenterune fonction rénale réduite, la dose doit être déterminée avec prudence, etla fonction rénale du patient doit être surveillée. Une adaptation de la doseest recommandée si la fonction rénale est réduite (voir rubrique 4.4).

Durée du traitement :

La durée de traitement habituelle est de 7 à 10 jours. De manièregénérale, le céfépime doit être administré pendant un minimum de 7 jours,et un maximum de 14 jours par traitement. La durée habituelle du traitementempirique de la neutropénie fébrile est de 7 jours, ou jusqu’à ce quecelle-ci disparaisse.

Après une reconstitution appropriée, le céfépime peut être administrépar injection intraveineuse directe sur une période de 3 à 5 minutes,injectée dans la canule d’un système de perfusion lorsque que le patientreçoit un fluide i.v. compatible ou par perfusion intraveineuse sur unepériode de 30 minutes. Pour obtenir des informations concernant lesincompatibilités et les instructions relatives à la reconstitution du produitavant son administration, voir rubriques 6.2 et 6.6.

4.3. Contre-indications

L’administration de céfépime est contre-indiquée chez les patients ayantdéjà eu des réactions d’hypersensibilité à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, à la classe d’antibiotiques descéphalosporines, à la pénicilline et aux autres bêta-lactamines(mo­nobactames et carbapénèmes).

De plus, parce qu’il contient de la L-arginine, ce produit estcontre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à laL-arginine et une acidose. L’utilisation de céfépime doit donc s’effectueravec prudence en cas d’hyperkaliémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions d’hypersensibilité

À l’instar de tous les antibactériens de la classe des bêta-lactamines,des réactions d’hypersensibilité graves et occasionnellement mortelles ontété signalées.

Avant d’amorcer le traitement, il convient de déterminer préciséments’il y a déjà eu des réactions d’hypersensibilité au céfépime, auxbêta-lactamines ou à d’autres médicaments chez le patient. Dans 10 % descas, il se produit une réaction d’hypersensibilité croisée à lapénicilline et aux céphalosporines.

L’administration de céfépime doit s’effectuer avec prudence chez lespatients ayant des antécédents d’asthme ou de diathèse allergique. Unesurveillance étroite est de mise lors de la première administration.

En cas de réactions d’hypersensibilité, il faut interrompreim­médiatement le traitement par le céfépime et instaurer les mesuresd’urgence habituelles qui s’imposent. Les réactions d'hypersensibi­litégraves peuvent nécessiter l'administration d'adrénaline et d'autrestraitements de soutien.

Altération de la fonction rénale

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale(clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) ou d’autres troubles susceptiblesde nuire à la fonction rénale, la dose de céfépime doit être adaptée pourcompenser le ralentissement de l’élimination rénale. Une insuffisancerénale ou un autre trouble de la fonction rénale pouvant augmenter etprolonger les concentrations sériques d’une dose normale de l’antibiotique,la dose d’entretien doit être diminuée chez ces patients. Le schémaposologique doit être déterminé en fonction du degré de l’altération dela fonction rénale, de la sévérité de l’infection et de la sensibilitédes agents pathogènes (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Au cours de la surveillance post-commercialisation, les effets indésirablesgraves suivants ont été signalés : encéphalopathie réversible (trouble dela conscience comprenant confusion, hallucinations, stupeur et coma), myoclonie,con­vulsions (y compris état de mal épileptique non convulsif) et/ouinsuffisance rénale (voir rubrique 4.8). La plupart des cas sont apparus chezdes patients présentant une altération de la fonction rénale et ayant reçudes doses de céfépime supérieures aux doses recommandées.

En général, les symptômes de neurotoxicité ont disparu aprèsl’interruption de l’administration de céfépime et/ou aprèsl’hémodialyse. Certains cas se sont cependant avérés mortels.

La fonction rénale doit être étroitement surveillée lorsque desmédicaments potentiellement néphrotoxiques, tels que les aminoglycosides et depuissants diurétiques, sont administrés avec le céfépime.

Utilisation gériatrique

Sur plus de 6 400 adultes traités par le céfépime dans le cadre desétudes cliniques, 35 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et 16 % étaientâgés de 75 ans et plus. Pour les patients gériatriques dans les étudescliniques, ayant reçu la dose habituelle recommandée pour les adultes,l'effi­cacité clinique et l'innocuité étaient comparables à l'efficacitécli­nique et à l'innocuité chez les patients adultes non gériatriques, àmoins que les patients ne présentent une insuffisance rénale. La demi-vied’élimination était légèrement prolongée, et les valeurs de la clairancerénale étaient plus faibles que celles de personnes plus jeunes. Uneadaptation des doses est recommandée si la fonction rénale est altérée (voirrubriques 4.2 et 5.2).

On sait que le céfépime est principalement éliminé par les reins. C’estpourquoi le risque de réactions toxiques est accru chez les patients dont lafonction rénale est altérée. La fonction rénale des patients âgés étantplus susceptible d’être diminuée, il faut établir avec prudence laposologie et surveiller la fonction rénale (voir rubriques 4.8 et 5.2). Desévénements indésirables graves sont apparus chez les patients âgésprésentant une insuffisance rénale et recevant la dose habituelle decéfépime : encéphalopathie réversible (trouble de la conscience comprenantcon­fusion, hallucinations, stupeur et coma), myoclonie, convulsions (y comprisétat de mal épileptique non convulsif) et/ou insuffisance rénale (voirrubrique 4.8).

Diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD)

Une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été signaléelors de l’utilisation de pratiquement tous les agents antibactériens, ycompris le céfépime. Son degré de sévérité va de la diarrhée légère àla colite mortelle. Une DACD doit être envisagée chez tous les patientsprésentant une diarrhée après l’utilisation d’un antibiotique. Un examenminutieux des antécédents médicaux est nécessaire, car la DACD a étéobservée plus de deux mois après l’administration des agentsantibac­tériens. Si une DACD est soupçonnée ou confirmée, une interruptiondes antibiotiques qui ne ciblent pas C. difficile peut s’avérernécessaire.

Activité antibactérienne du céfépime

Ayant un spectre d’activité antibactérienne relativement restreint, lecéfépime n’est pas adapté pour le traitement de certains typesd’infections, sauf s’il est déjà connu et établi que l’agent pathogèneest sensible au céfépime, ou s’il y a une forte suspicion que l’agentpathogène, le plus probable, soit sensible au céfépime (voirrubrique 5.1).

À l’instar d’autres antibiotiques, l’utilisation du céfépime peutentraîner la prolifération d’organismes non sensibles. Si une surinfectionsur­vient durant le traitement, il convient de prendre les mesuresappropriées.

Interférences avec les examens biologiques

Une positivation du test de Coombs, sans mise en évidence d'hémolyse, aété décrite chez les patients traités par céfépime deux foispar jour.

Les céphalosporines peuvent produire une réaction faussement positive lorsde la recherche d'une glycosurie avec les méthodes de réduction du cuivre(avec les réactifs de Benedict ou de Fehling ou avec les comprimés Clinitest),mais pas avec les méthodes enzymatiques (glucose-oxydase). Il est doncrecommandé d’utiliser les méthodes enzymatiques utilisant laglucose-oxydase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Le test de Coombs s’est révélé positif sans hémolyse chez des patientsrecevant du céfépime deux fois par jour (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les résultats des mesures de la glycosurie peuvent donner des faux positifs,la méthode de la glucose-oxydase et donc recommandée (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Un traitement concomitant avec des antibiotiques bactériostatiques peutinterférer avec l'action des antibiotiques de la famille desbêta-lactamines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Des études de reproduction menées chez la souris, le rat et le lapinn’ont montré aucun effet néfaste sur le fœtus. Aucune étude correctementcon­trôlée et adéquate n’a toutefois été menée chez la femme enceinte.Les études de reproduction menées sur l’animal ne permettant pas toujours deprédire la réponse de l’être humain au traitement, ce médicament ne doitêtre administré pendant la grossesse qu’en cas d’absolue nécessité.

Le céfépime est excrété dans le lait maternel à de très faiblesconcen­trations. Chez les femmes qui allaitent, l’utilisation du céfépimedoit s’effectuer avec prudence. De plus, le nourrisson doit être étroitementsur­veillé.

Aucune altération de la fertilité n’a été observée chez les rats, lessouris ou les lapins. Il n'y a pas de données sur l'utilisation du céfépimeet la fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets du médicament l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, des effetsindésirables possibles, tels que troubles de la conscience, sensationsver­tigineuses, état confusionnel ou hallucinations peuvent entraverl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voirrubriques 4.4 et 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés selon les catégories suivantes,con­formément aux classes de systèmes d’organes, de même qu’à laterminologie et aux fréquences MedDRA : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Les effets indésirables sont présentés dans chaque groupe de fréquencepar ordre décroissant de gravité.

Tableau : Événements indésirables signalés lors des essais cliniques ouaprès la commercialisation

a Effets indésirables généralement acceptés comme étant attribuables àd’autres composés de la classe.

Le profil d’innocuité du céfépime chez le nourrisson et l’enfant estsimilaire à celui des adultes. L’événement indésirable le plus souventsignalé dans des études cliniques et considéré comme associé au traitementpar le céfépime était le rash.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de grave surdosage, surtout chez les patients dont la fonction rénaleest altérée, une hémodialyse peut contribuer à éliminer le céfépime. Ladialyse péritonéale n’est pas efficace. Un surdosage accidentel est survenuchez des patients dont la fonction rénale était altérée et ayant reçu desdoses élevées de céfépime (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les symptômesd’un surdosage incluent, notamment, une encéphalopathie (trouble de laconscience comprenant confusion, hallucinations, stupeur et coma), myoclonie etconvulsions (voir rubrique 4.8).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Céphalosporines de quatrièmegéné­ration, code ATC : J01DE01.

Le mécanisme d’action du céfépime repose sur le blocage de la synthèsede la paroi cellulaire des bactéries (durant la phase de croissance) parl’inhibition des protéines de liaison à la pénicilline (PLP), par exempledes transpeptidases. Il s’agit d’une action bactéricide.

Le temps au-dessus de la CMI (fT > CMI) constitue la mesurepharmaco­cinétique-pharmacodynamique (PK/PD) qui correspond le mieux àl'activité in vivo du céfépime. La cible doit être sélectionnée de sortequ'elle soit associée à une inactivation d'au moins 1 log. Une cible PK/PD defT > CMI d'au moins 60–70 % (stase bactérienne) semble être requise pourla probabilité d'atteindre la cible PK/PD fixée (PTA) dans la plupart desanalyses. En cas d'infections très sévères (chez des hôtesimmunodé­primés), une cible PK/PD plus élevée, même de 100 %, pourraitêtre nécessaire.

Le céfépime possède une faible affinité pour les bêta-lactamases codéespar les chromosomes et résiste fortement à l’hydrolysation par la plupartdes bêta-lactamases.

La résistance des bactéries au céfépime est due à l’un ou plusieursdes mécanismes suivants :

· affinité réduite des protéines de liaison à la pénicilline,

· production de bêta-lactamases capables d’hydrolyser efficacement lecéfépime (par ex., plusieurs bêta-lactamases à large spectre etbêta-lactamases chromosomiques),

· imperméabilité de la membrane extérieure, ce qui restreint l’accèsdu céfépime aux protéines de liaison à la pénicilline des organismes àGram négatif,

· pompes d’efflux agissant sur les substances actives.

Il existe une résistance croisée partielle ou totale entre le céfépime etd’autres céphalosporines et pénicillines.

La sensibilité au céfépime est mesurée par une série de tests dedilution standardisée. Les concentrations minimales inhibitrices des germessensibles et résistants suivants ont été déterminées :

Seuils de rupture de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial­Susceptibility Testing — Comité européen des antibiogrammes)(2018–01–01)

1 Les seuils de rupture correspondent à un traitement avec des dosesélevées, voir tableau des doses).

2 La sensibilité des staphylocoques aux céphalosporines est déduite de lasensibilité à la céfoxitine, sauf pour la céfixime, la céftazidime, lacéftazidime-avibactam, le ceftibutène et le ceftolozane-tazobactam, quin’ont pas de seuil de rupture et ne devraient pas être utilisés dans letraitement des infections à staphylocoques.

Certains S. aureus résistant à la méthicilline sont sensibles à laceftaroline et au ceftobiprole.

Les isolats sensibles à la méthicilline peuvent être déclarés sensiblesà la ceftaroline sans qu'aucun autre test ne soit effectué.

Les isolats sensibles à la méthicilline peuvent être déclarés sensiblesau ceftobiprole sans qu'aucun autre test ne soit effectué.

3 La sensibilité des streptocoques des groupes A, B, C et G auxcéphalosporines est déduite de leur sensibilité à la benzylpénicilline.

La prévalence de la résistance acquise de certaines espèces peut variergéograp­hiquement et dans le temps, et il est souhaitable d’obtenir del’information locale sur la résistance, surtout lors du traitementd’in­fections graves. Il convient de demander au besoin l’avis d’un expertlorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité del’agent peut être, du moins dans certaines infections, mise en doute.

Le céfépime agit généralement contre les micro-organismes in vitrosuivants (mise à jour : décembre 2012).

° Aucune donnée récente n’était disponible au moment de la publicationde ce tableau. Dans la littérature spécialisée, les travaux standards et lesrecommandations thérapeutiques, on part du principe qu’il existe unesensibilité.

+ Le taux de résistance est de plus de 50 % dans au moins une région.

% Les souches de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) sont toujoursrésis­tantes.

3 En consultation externe, le taux de résistance est < 10 %.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du céfépime suivent une courbelinéaire pour les doses de 250 mg à 2 g administrées par voieintraveineuse. Elles ne diffèrent pas selon la durée du traitement.

Après administration intraveineuse de 2 g sur 30 minutes à desvolontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) se situaiententre 126 et 193 μg/ml.

Le céfépime est bien distribué dans les liquides et tissus corporels. Àdes doses allant de 250 mg à 2 g, la distribution tissulaire relative decéfépime ne varie pas selon la dose administrée. Le volume de distributionmoyen à l'état d'équilibre est de 18 l. Aucune donnée n’indique uneaccumulation chez des volontaires sains ayant reçu jusqu’à 2 g decéfépime par voie intraveineuse durant 9 jours, toutes les 8 heures. Laliaison moyenne du céfépime aux protéines sériques est < 19 %. Elle nedépend pas de sa concentration sérique. La demi-vie d’élimination moyenneest d’environ 2 heures.

Le céfépime est peu métabolisé. Son principal métabolite urinaire est leN-méthylpyrroli­dinoxyde, une amine tertiaire qui ne correspond qu’à 7 %de la dose.

La clairance totale moyenne est de 120 ml/min. La clairance rénale moyennedu céfépime est de 110 ml/min. Cela indique que le céfépime est presqueexclusi­vement éliminé par des mécanismes rénaux, principalement parfiltration glomérulaire. Environ 85 % de la dose administrée de céfépime seretrouve dans l’urine sous forme inchangée, ce qui entraîne desconcentrations urinaires élevées. Le céfépime n’était plus détectabledans le plasma 12 heures après l’administration de 500 mg par voieintraveineuse, et elle n’était plus détectable dans l’urine après16 heures.

La distribution du céfépime a été analysée chez des patients des deuxsexes âgés (de plus de 65 ans). La sécurité et l’efficacité dumédicament sont comparables chez les adultes et chez les patients âgés.Toutefois, une légère prolongation de la demi-vie d’élimination et desvaleurs de clairance rénale plus faibles ont été observées chez les patientsâgés. Une adaptation des doses est nécessaire lorsque ces patientsprésentent, de façon concomitante, une altération de la fonction rénale(voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration « Adultes présentantune altération de la fonction rénale » et 4.4 Mises en garde spéciales etprécautions d’emploi « Patients âgés »).

La pharmacocinétique du céfépime a été examinée chez des patientsâgés de 2 mois à 16 ans. On a administré une dose unique de 50 mg/kg depoids corporel par perfusion intraveineuse ou plusieurs doses de 50 mg/kg depoids corporel toutes les 8 ou 12 heures pendant au moins 48 heures.

Les concentrations plasmatiques moyennes après la première dose étaientéquivalentes à celles de l’état d’équilibre. Une légère accumulation aété observée lors de l’administration de doses additionnelles.

Les valeurs des autres paramètres pharmacocinétiques chez le nourrisson etchez l’enfant, déterminées après la première dose et à l’étatd’équilibre, étaient équivalentes, indépendamment de l’intervalle entreles doses (toutes les 12 heures ou toutes les 8 heures). Les valeurspharma­cocinétiques ne divergeaient pas entre les patients d’âges ou de sexesdifférents.

Après l’administration d’une dose unique par voie intraveineuse, laclairance totale moyenne était de 3,3 ml/min/kg et le volume de distributionmoyen, de 0,3 l/kg. La demi-vie totale moyenne d’élimination était de1,7 heure. On a retrouvé 60,4 % de la dose administrée sous forme inchangéedans l’urine. L’élimination du céfépime se fait principalement par voierénale, la clairance rénale moyenne étant de 2,0 ml/min/kg.

Les études menées auprès de patients atteints d’insuffisance rénale àdifférents degrés ont révélé un prolongement significatif de la demi-vied’élimination. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, lerapport entre la clairance individuelle et la clairance de la créatinine estlinéaire.

La demi-vie d’élimination moyenne chez les patients sous dialyse est de13 heures lors d’une hémodialyse et de 19 heures lors d’une dialysepéritonéale ambulatoire continue.

Les propriétés pharmacocinétiques du céfépime restent les mêmeslorsqu’une dose unique de 1 g est administrée à des patients atteints demucoviscidose et de troubles hépatiques. Aucune adaptation de la dose n’estdonc nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude à long terme sur les animaux n’a évalué le potentielcarci­nogène du céfépime. Des tests in vivo et in vitro n’ont révéléaucun effet génotoxique.

Des études menées sur des animaux avec des doses de céfépime jusqu’à10 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain n’ont révéléaucun effet négatif direct ou indirect sur la reproduction, le développementde l’embryon/du fœtus, la durée de la gestation ou le développement péri-et post-natal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-arginine

CEFEPIME NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion, estun mélange stérile de dichlorhydrate de céfépime monohydraté et d'arginine.L'ar­ginine à une concentration d'environ 725 mg/g de céfépime est ajoutéepour maintenir le pH de la solution constituée entre 4,0 et 6,0.

6.2. Incompati­bilités

La solution de CEFEPIME NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable / pourperfusion, comme la plupart des bêta-lactamines, ne doit pas être ajoutée àune solution de métronidazole, vancomycine, gentamicine, sulfate de tobramycineou sulfate de nétilmicine, car des incompatibilités physiques ou chimiquespeuvent apparaître. Si un traitement concomitant avec CEFEPIME NORIDEM 1 g,poudre pour solution injectable / pour perfusion est indiqué, chacun de cesantibiotiques doit être administré séparément.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

Les solutions reconstituées doivent être utilisées immédiatement.

La stabilité physico-chimique de la préparation après dilution a étédémontrée pour une période de 7 jours à une température comprise entre2 °C et 8 °C ou pour une période de 24 heures à une température compriseentre 23 °C et 27 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions deconservation effectives avant son utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur et ne devrait normalement pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

À Conserver dans l'emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament aprèsreconsti­tution/diluti­on, voir la rubrique 6.3

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre blanche à jaune pâle dans un flacon en verre.

Flacons en verre (de type 3) munis de dispositifs de fermeture en caoutchouc(de type 1) et munis de bouchons en aluminium comprenant un couvercle enplastique rabattable.

Le médicament est disponible en boîtes de 1, 10 ou 50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Préparation de la solution pour injection i.v.

Le contenu du flacon est dissout dans 10 ml de solvant, tel qu’indiquédans le tableau ci-dessous. Une fois préparée, la solution est injectéelentement, durant 3 à 5 minutes, directement dans une veine ou dans la canuled’un système de perfusion lorsque le patient reçoit une perfusion desolution i.v. compatible.

Préparation de la solution pour perfusion i.v.

Afin d’administrer directement une perfusion intraveineuse, reconstituer lasolution de céfépime à 1 g ou à 2 g en suivant les instructions ci-dessusrelatives à l'administration intraveineuse directe, puis ajouter la quantitérequise de la solution obtenue à l’un des fluides i.v. compatibles. Lasolution préparée doit être administrée sur une période d’environ30 minutes.

Tableau 1 : Préparation de la solution CEFEPIME NORIDEM 1 g, poudre poursolution injectable / pour perfusion

Compatibilité avec des solutions intraveineuses

CEFEPIME NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion estcompatible à des concentrations comprises entre 1 et 40 mg/ml avec l'une dessolutions pour perfusion intraveineuse suivantes :

· solution de chlorure de sodium à 0,9 %,

· solution de glucose à 5 %,

· eau pour préparations injectables

La reconstitution/di­lution doit être effectuée dans des conditionsd'a­sepsie. Ajouter le volume recommandé de solution de reconstitution etsecouer doucement jusqu’à ce que le contenu du flacon soit complètementdis­sout.

Destiné à un usage unique. Toute solution restante doit être jetée.

Remarque : les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'uneinspection visuelle afin de détecter la présence de particules avantl'adminis­tration. En cas de présence de particules dans la solution, ne pasutiliser la solution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NORIDEM ENTREPRISES LTD

MAKARIOU AND EVAGOROU, 1

MITSI BUILDING 3, 1ST FLOOR, FLAT/OFFICE 115

1065 NICOSIA

CHYPRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 541 5 1 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1

· 34009 301 541 7 5 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 10

· 34009 550 577 8 9 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 50

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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