CEFEPIME SUBSTIPHARM 1 g, poudre pour solution injectable (IM/IV) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFEPIME SUBSTIPHARM 1 g, poudre pour solution injectable (IM/IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Céfépime.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....1,00 g

Sous forme de dichlorhydrate de céfépime monohydraté.

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques du céfépime. Elles tiennent compte à la fois des étudescliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dansl'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles comprennent les infections dues aux germes sensibles aucéfépime :

· Chez l'adulte et l’enfant > 40 kg :

Traitement de patients souffrant de bactériémies en association oupotentiellement associées à l’une des infections listées ci-dessous :

o infections respiratoires basses communautaires et pneumoniessévères,

o infections urinaires compliquées et non compliquées,

o épisodes fébriles chez les patients neutropéniques.

o En traitement empirique des patients présentant une neutropéniefébrile: Céfépime en monothérapie est indiqué en traitement empirique despatients présentant une neutropénie fébrile. Chez les patients présentant unrisque élevé d’infections sévères (par exemple : patients avec desantécédents de greffe récente de moelle osseuse, présentant une hypotension,avec une hémopathie maligne sous-jacente, ou avec une neutropénie sévère ouprolongée), une monothérapie antimicrobienne peut ne pas être appropriée.Les données démontrant une efficacité du céfépime en monothérapie sontinsuffisantes chez ces patients. (Cf. 5.1. Propriétés­pharmacodynami­ques).

o infections biliaires.

· Chez le nourrisson de plus de deux mois et l'enfant < 40 kg :

o épisodes fébriles au cours des neutropénies lorsque la duréeprévisible de neutropénie est courte. Les données cliniques disponibles chezle nourrisson et l'enfant ne permettent pas de recommander l'utilisation ducéfépime en monothérapie.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Sujets aux fonctions rénales normales

Chez l'adulte et l’enfant > 40 kg

Les posologies usuelles recommandées en monothérapie ou en association sontles suivantes :

<em>La posologie de 2 g, 3 fois par jour a été administréeuni­quement en monothérapie.</em>

Population pédiatrique

Chez le nourrisson de plus de 2 mois et l'enfant < 40 kg : 50 mg/kg IV,3 fois par jour. Les données cliniques disponibles chez le nourrisson etl'enfant ne permettent pas de recommander l'utilisation du céfépime enmonothérapie.

La durée du traitement est habituellement de 7 à 10 jours ; lesinfections plus sévères peuvent nécessiter un traitement plus long. Pour letraitement de l’épisode fébrile chez le patient neutropénique, la duréehabituelle du traitement ne devrait pas être inférieure à 7 jours oujusqu’à la disparition de la neutropénie.

· Sujets insuffisants rénaux

Le céfépime est éliminé par voie rénale, exclusivement par filtrationglo­mérulaire. En conséquence, chez le sujet insuffisant rénal (filtrationglo­mérulaire < 50 ml/mn), la posologie devra être adaptée pour compenserun plus faible taux d'élimination rénale. La filtration glomérulaire devraêtre estimée de façon à déterminer la posologie d'entretien.

Les protocoles d'adaptation posologique chez l'insuffisant rénal, sontdécrits dans le tableau ci-après :

*Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la séance dedialyse.

Lorsque seule la créatininémie (CRS) est disponible, l'équation deCockcroft peut être utilisée pour estimer la clairance à la créatinine. LaCRS doit représenter l'état d'équilibre de la fonction rénale :

Cette équation s'applique aux sujets de sexe masculin. Pour les patients desexe féminin, la clairance à la créatinine est équivalente à 0,85 fois laCl.Cr calculée ci-dessus.

Chez les patients hémodialysés, les caractéristiques pharmacocinéti­quesdu céfépime montrent qu'il est nécessaire de réduire les doses. Ces patientsdoivent recevoir une dose de charge de 1 g le premier jour, puis 500 mg lesjours suivants. Environ 68 % de la quantité totale de céfépime présentedans l'organisme est éliminée après 3 heures de dialyse. Le jour de ladialyse, le céfépime doit être administré après la dialyse. Dans la mesuredu possible, l'administration du céfépime se fera chaque jour à lamême heure.

Chez les patients en dialyse péritonéale ambulatoire permanente, lecéfépime peut être administré aux doses recommandées chez les sujets auxfonctions rénales normales mais toutes les 48 heures.

Le céfépime peut être administré par voie intraveineuse (IV) (0,5 g;1 g; 2 g) en IV lente de 3 à 5 minutes ou en perfusion de 30 minutes, oupar voie intramusculaire profonde (IM) (0,5 g et 1 g) (voirrubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou aux autres antibiotiques du groupe descéphalosporines (voir rubrique 4.4) ou aux bêta-lactamines (pénicillines,mo­nobactames et carbapénèmes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les bêtalactamines exposent au risque d’encéphalopathie (confusion,troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et,particulière­ment, en cas de surdosage et/ou d’insuffisance rénale, notammentchez le sujet âgé.

La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt dutraitement.

Comme avec les autres bêtalactamines, des cas de réactions sévèresd’hyper­sensibilité, occasionnellement fatals, ont été reportés.

La prescription des céphalosporines nécessite un interrogatoire préalable.L'a­llergie aux pénicillines étant croisée avec celle aux céphalosporinesdans 5 à 10 % des cas :

L'utilisation des céphalosporines doit être extrêmement prudente chez lespatients pénicillino-sensibles; une surveillance médicale stricte estnécessaire dès la première administration;

L'emploi des céphalosporines est à proscrire formellement chez les sujetsayant des antécédents d'allergie de type immédiat aux céphalosporines. Encas de doute, la présence du médecin auprès du patient est indispensable àla première administration, afin de traiter une éventuelle réactionanaphy­lactique.

CEFEPIME SUBSTIPHARM doit être administré avec précaution chez lespatients ayant des antécédents d’asthme ou un terrain allergique.

Ces réactions peuvent nécessiter l’administration d’épinéphrine oud’autre traitement de soutien.

Diarrhées à Clostridium difficile

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile sont rapportés avecl’utilisation de nombreux antibiotiques, dont CEFEPIME SUBSTIPHARM. Lasévérité de ces diarrhées peut aller jusqu’à une colite pseudomembrane­usemettant en jeu le pronostic vital. Il est important que ce diagnostic soitévoqué chez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après laprise d’un antibiotique, puisque des cas ont été observés jusqu’à2 mois après l’arrêt du traitement.

Cet accident, rare avec les céphalosporines, impose l’arrêt immédiat dutraitement et la mise en route d’une antibiothérapie spécifique appropriée.Dans ce cas, l’administration de produits favorisant la stase fécale doitabsolument être évitée.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, pour des clairances de créatinineinfé­rieures ou égales à 50 ml/min, ou dans toute situation pouvant altérerla fonction rénale la posologie sera adaptée la posologie (voir rubrique 4.2)pour compenser la diminution du taux d’élimination du céfépime et pouréviter les répercussions cliniques dues à une élévation de la concentration­plasmatique en antibiotique.

La posologie sera adaptée au stade d’insuffisance rénale, à lasévérité de l’infection et à la sensibilité du germe en cause (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Surinfection

Comme pour les autres antibiotiques, l'emploi de céfépime peut entraînerune croissance excessive des micro-organismes non sensibles. Il faudra prendreles mesures qui s'imposent en cas de surinfection au cours du traitement.

Sujets âgés

Sur les 6400 adultes inclus dans les essais cliniques, 35 % avaient plus de65 ans et 16 % plus de 75 ans. La distribution du céfépime chez lespersonnes âgées (> 65 ans) a été étudiée. Chez les sujets auxfonctions rénales normales, aucune adaptation posologique n'est à envisager.Mais, la fonction rénale se dégradant avec l'âge, la posologie doit êtreadaptée à l'état de la fonction rénale du patient (voir rubrique 5.2).

Il est prudent de surveiller la fonction rénale en cas d'association decéfépime avec des antibiotiques potentiellement néphrotoxiques (aminosides enparticulier) ou avec des diurétiques puissants.

Interférences avec les examens biologiques

Une positivation du test de Coombs, sans mise en évidence d'hémolyse, aété décrite chez 18.7% des patients traités par céfépime deux foispar jour.

Une réaction faussement positive pouvant se produire lors de la recherched'une glycosurie, les méthodes de dosage utilisant la glucose-oxydase doiventêtre de préférence utilisées.

Activité antibactérienne

Au regard du spectre limité d’activité antibactérienne, CEFEPIMESUBSTIPHARM n’est pas indiqué dans le traitement de certains typesd’infection, à moins que le germe soit déjà identifié et connu pour êtresensible au céfépime ou qu’il y ait une forte présomption pour que le germeprobable soit sensible (voir section 5.1).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données animales n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif oufoetotoxique du céfépime.

Cependant, en l’absence d’études cliniques adéquates et biencontrôlées chez la femme enceinte, l’utilisation de céfépime ne peut êtreenvisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Le passage dans le lait maternel est faible et les quantités ingéréestrès inférieures aux doses thérapeutiques.

Cependant des précautions doivent être prises lorsque le céfépime estutilisé chez la femme allaitante. Interrompre l'allaitement (ou le médicament)en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'éruption cutanée chez lenourrisson.

Aucune modification de la fertilité n’a été observée chez les rats. Iln'y a aucune donnée sur l'impact du céfépime sur la fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament peut avoir une influence importante sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines notamment du fait de lasurvenue possible d’encéphalopathie (voir rubriques 4.4, 4.8, 4.9).

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables par systèmeorgane (termes MedDRA) et selon les catégories suivantes : très fréquent(≥1/10), fréquent (≥1/100 ; <1/10), peu fréquent (≥1/1000 ;≤1/100), rare (≥1/10000 ; ≤1/1000), très rare (≤1/10000), et inconnu(la fréquence ne pouvant être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Ces effets indésirables ont été généralement attribués à d’autresproduits de la même classe

** Les bêtalactamines exposent au risque d’encéphalopathie (confusion,troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et,particulière­ment, en cas de surdosage et/ou d’insuffisance rénale, notammentchez le sujet âgé (voir rubrique 4.9). Généralement, les symptômes deneurotoxicité ont été d’évolution favorable à l’arrêt du traitementet/ou après hémodialyse. Cependant, il y a eu quelques cas d’évolutionfatale.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les bêtalactamines exposent au risque d’encéphalopathie (confusion,troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et,particulière­ment, en cas de surdosage et/ou d’insuffisance rénale.

En cas de surdosage sévère, particulièrement chez des patients ayant unefonction rénale altérée, les taux sériques du céfépime peuvent êtreréduits par l’hémodialyse. La dialyse péritonéale n’est d’aucuneefficacité.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique, codeATC : J01DE01.

Le céfépime est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, dugroupe des céphalosporines de quatrième génération.

Expérience clinique :

Patients présentant une neutropénie fébrile : La tolérance etl’efficacité du traitement empirique des neutropénies fébriles parcéfépime en monothérapie ont été évaluées dans deux études cliniquesmulti-centriques, randomisées, comparant le céfépime en monothérapie (à ladose de 2 g IV toutes les 8 heures) au ceftazidime en monothérapie (à ladose de 2g IV toutes les 8 heures). Ces études concernaient 317 patientsé­valuables.

Le tableau 1 décrit les caractéristiques de la population de patientsévaluables.

PAS= Pression Artérielle Systolique

Le tableau 2 décrit les taux de réponse clinique observés. Pour tous lescritères de mesure, céfépime a été thérapeutiquement équivalent auceftazidime.

Les données démontrant l’efficacité de céfépime en monothérapie chezdes patients présentant un risque élevé d’infections sévères (notammentdes patients avec des antécédents de greffe récente de moelle osseuse,présentant une hypotension à l’inclusion, ou une hémopathie malignesous-jacente ou une neutropénie sévère ou prolongée) sont insuffisantes. Iln’y a pas de données disponibles chez des patients présentant un chocseptique.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 4 mg/l et R > 32 mg/l

CMI pneumocoque : S ≤ 0,5 mg/l et R > 2 mg/l (voie parentérale)

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration IM, la résorption est rapide et complète.

Les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime observées chezl'adulte de sexe masculin après perfusion IV unique de 30 minutes d'une dosede 250 mg, 500 mg, 1 g et 2 g ou après injection IM unique d'une dose de500 mg, 1 g et 2 g sont résumées dans le tableau suivant :

Concentrations plasmatiques moyennes de céfépime (µg/ml)

Les concentrations de céfépime dans les tissus et les liquides biologiquessont décrites dans le tableau suivant :

Concentration moyenne du céfépime dans les tissus et liquidesbiologiques

*Urines prélevées dans l'intervalle 0 – 4 hr après administration.

Plasma prélevé 4 hr après l'injection.

La distribution tissulaire du céfépime ne varie pas dans l'intervalle dedoses 250 mg – 2 g. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibreest de 18 litres. La demi-vie d'élimination du céfépime est de 2 heures enmoyenne. Il n'a pas été observé de phénomène d'accumulation chez les sujetsrecevant des doses de 2 g IV toutes les 8 heures durant une période de9 jours. La fixation aux protéines plasmatiques est inférieure à 19 % etest indépendante de la concentration sérique en céfépime. La demi-vied'élimination est prolongée chez l'insuffisant ré­nal.

Le céfépime est peu métabolisé. Il est transformé enN-méthylpyrrolidine N-oxyde qui est excrété dans les urines, correspondant à7 % de la dose administrée.

La clairance totale moyenne est de 120 ml/mn. La clairance rénale moyennedu céfépime est de 110 ml/mn, son élimination s'effectue pratiquementex­clusivement par voie rénale, essentiellement par filtration glomérulaire.85 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans lesurines. Après administration d'une dose de 500 mg par voie IV, lesconcentrations de céfépime ne sont pas détectables au-delà de 12 heuresdans le plasma et 16 heures dans les urines.

La concentration moyenne urinaire, dans l'intervalle 12 – 16 heuresaprès l'injection est de 17,8 µg/ml. Après administration de 1 ou 2 g parvoie IV, les concentrations urinaires moyennes sont respectivement de 26,5 et28,8 µg/ml dans l'intervalle 12 – 24 heures.

Les taux plasmatiques ne sont plus détectables après 24 heures.

La distribution du céfépime chez les personnes âgées (> 65 ans) aété étudiée. Chez les sujets aux fonctions rénales normales, aucuneadaptation posologique n'est à envisager. Chez les sujets insuffisants rénaux(filtration glomérulaire < 50 ml/min), la posologie devra être adaptéepour compenser un plus faible taux d'élimination rénale (voir rubriques4.2 et 4.4). Des cas d'encéphalopathies réversibles ont été rapportés, laplupart des cas étant apparus chez l'insuffisant rénal recevant des posologiessupé­rieures aux doses recommandées, en particulier chez le sujet âgé (voirrubriques 4.8 et 4.9).

La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le nourrisson de plus de2 mois ou l'enfant.

La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le sujet insuffisanthé­patique recevant une dose unique de 1 g. Par conséquent, une adaptation deposologie n'est pas nécessaire.

Les études menées chez des sujets présentant des degrés variésd'insuf­fisance rénale ont démontré un allongement significatif de la duréede demi-vie d'élimination. Il existe une relation linéaire entre la clairanceindi­viduelle et la clairance à la créatinine chez des sujets présentant unealtération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2). La demi-vie moyenned'élimi­nation chez les patients dialysés (hémodialyse ou dialysepéritonéale ambulatoire continue) est de 13 – 17 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-arginine.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a étédémontrée pendant 18 heures à 25°C et 7 jours à une température compriseentre 2 et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine et à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon en verre (de type II) fermé par un bouchon (chlorobutyl)serti par une capsule (aluminium) de type flipp-off.

Boîte de 1, 5, 10, 20, 25, 50 ou 100 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le céfépime peut être mis en solution avec de l'eau pour préparationin­jectable ou tout autre solvant compatible (cf. paragraphe compatibilité).

Volume de reconstitution avant administration

Les solutions reconstituées destinées à la voie intraveineuse peuventêtre administrées directement en IV lente (3 à 5 minutes) ou parl'intermédiaire de la tubulure de perfusion ou bien directement dans le liquidede perfusion compatible, à administrer en 30 minutes.

Compatibilité

Le céfépime est compatible avec les solvants et solutions suivants :Chlorure de sodium 0,9 % (avec ou sans glucose 5 %), glucose 5 ou 10 %,liquide de Ringer (avec ou sans glucose 5 %).

Le céfépime peut être administré simultanément avec d'autresantibi­otiques à condition de ne pas utiliser la même seringue, la mêmeperfusion ni le même site d'injection.

Comme avec d'autres céphalosporines, la solution reconstituée peut évoluervers une coloration jaune-ambrée ne correspondant pas à une perted'activité.

Inspection visuelle

Les médicaments à usage parentéral doivent faire l’objet d’uneinspection visuelle avant administration pour s’assurer de l’absence departicules. Si des particules sont décelées, le médicament ne doit pas êtreutilisé.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUBSTIPHARM

24 RUE ERLANGER

75016 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 273 234 5 4 : 1 flacon(s) en verre.

· 34009 273 235 1 5 : 5 flacon(s) en verre.

· 34009 273 236 8 3 : 10 flacon(s) en verre.

· 34009 273 237 4 4 : 20 flacon(s) en verre.

· 34009 273 238 0 5 : 25 flacon(s) en verre.

· 34009 584 788 2 6 : 50 flacon(s) en verre.

· 34009 584 789 9 4 : 100 flacon(s) en verre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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